專利名稱：Crth2 拮抗劑的微粒的制作方法
CRTH2拮抗劑的微粒
本申請是申請日為2008年06月18日、申請?zhí)枮?00880103239.4、名稱為“CRTH2拮抗劑的微?！钡陌l(fā)明申請的分案。技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明提供了無定形或晶體形式的{4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)芐基)嘧啶_5-基}乙酸的微粒，及其制備方法和藥物組合物。本發(fā)明還提供了將其用于治療、預防或改善CRTH2-介導的病癥或疾病的一種或多種癥狀的方法。
背景技術(shù)：
CRTH2是在Th2細胞、嗜曙紅細胞和嗜堿細胞上表達的G蛋白-偶聯(lián)的化學吸引劑受體(Nagata 等人，J.1mmunol.1999, 162, 1278-1286; Hirai 等人，J.Exp.Med.2001，193，255-261)。由肥大細胞生成的主要炎癥介質(zhì)前列腺素D2 (PO)2)是CRTH2的天然配體。最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由I^D2誘導的CRTH2激活會誘導Th2細胞和嗜曙紅細胞的遷移和激活，這表明CRTH2可能在過敏性疾病中具有促炎作用(Hirai等人，J.Exp.Med.2001，193，255-261;Gervais 等人，J.Allergy Clin.1mmunol.2001, 108,982-988)。還發(fā)現(xiàn)，在特應(yīng)性皮炎患者中表達CRTH2的循環(huán)T細胞出現(xiàn)增加，CRTH2與該疾病的嚴重性具有關(guān)聯(lián)(Cosmi 等人,Eur.J.1mmunol.2000, 30, 2972-2979; Iwazaki 等人,J.1nvestigativeDermatology2002, 119，609-616)。POT2在引發(fā)和維持過敏性炎癥中的作用在小鼠哮喘模型中得到了進一步的證明，該模型顯示通過PGD2合成酶在體內(nèi)過量生成PGD2可加劇氣道炎癥(Fujitani 等人，J.1mmunol.2002，168，443-449)。因此，CRTH2 拮抗劑在 CRTH2-介導的病癥或疾病(如過敏性鼻炎、過敏性哮喘、支氣管收縮、特應(yīng)性皮炎或全身性炎性疾病)的治療中具有潛在用途。
發(fā)明簡述
本發(fā)明提供了呈無定形形式或者I型或II型結(jié)晶形式的具有式I的{4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟-甲基)苯甲酰氨基)芐基)嘧啶_5-基}乙酸的微粒:
權(quán)利要求
1.1I型晶體的式I的{4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)_芐基)嘧啶-5-基}乙酸微粒:
2.如權(quán)利要求1所述的微粒，其中該微粒具有基本如圖6所示的X-射線粉末衍射圖譜。
3.如權(quán)利要求1或2所述的微粒，其中該微粒具有在約31.7° 2Θ處顯示出峰的X-射線粉末衍射圖譜。
4.如權(quán)利要求1-3任意一項所述的微粒，其中該微粒包含按重量計不少于約90%、不少于約95%、不少于約98%、不少于約99%或不少于99.5%的所述II型的微粒。
5.如權(quán)利要求1-4任意一項所述的微粒，其中該微粒包含按重量計不少于約95%、不少于約97%、不少于約98%、不少于約99%或不少于99.5%的所述式I的酸。
6.如權(quán)利要求1-5任意一項所述的微粒，其中該顆粒具有約0.1至約150 μ m、約0.5至約100 μ m、約I至約50 μ m、約I至約25 μ m、約I至約20 μ m、約I至約10 μ m、約2至約10 μ m或約2至約7.5 μ m的平均顆粒尺寸。
7.如權(quán)利要求1-6任意一項所述的微粒，其中該顆粒具有約I至約100、約I至約50、約I至約20或約5至約20的均勻系數(shù)。
8.如權(quán)利要求1-7任意一項所述的微粒，其中該顆粒具有約I至約20、約I至約10、約2至約5或約3至約4的均勻系數(shù)。
9.如權(quán)利要求1-8任意一項所述的微粒，其中該顆粒具有按重量計不大于約5%、不大于約2%、不大于約1%、不大于約0.9%、不大于約0.8%、不大于約0.7%、不大于約0.6%、不大于約0.5%、不大于約0.4%、不大于約0.3%、不大于約0.2%、不大于約0.1%、不大于約0.05%或不大于約0.01%的殘留有機溶劑含量。
10.包含如權(quán)利要求1-9任意一項所述的微粒及藥學上可接受的載體的藥物組合物。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中該組合物被制成供口服、鼻部、支氣管或局部施用。
12.如權(quán)利要求10或11所述的藥物組合物，其中該組合物被配制為單一劑型。
13.如權(quán)利要求1-9任意一項所述的微?；蛉鐧?quán)利要求10-12任意一項所述的藥物組合物在制備用于治療、預防或改善CRTH2-介導的疾病的一種或多種癥狀的藥物中的用途。
14.如權(quán)利要求1-9任意一項所述的微粒或如權(quán)利要求10-12任意一項所述的藥物組合物在制備用于治療、預防或改善嗜曙紅細胞相關(guān)疾病的一種或多種癥狀的藥物中的用途。
15.如權(quán)利要求1-9任意一項所述的微?；蛉鐧?quán)利要求10-12任意一項所述的藥物組合物在制備用于治療、預防或改善嗜堿細胞相關(guān)疾病的一種或多種癥狀的藥物中的用途。
16.如權(quán)利要求1-9任意一項所述的微粒或如權(quán)利要求10-12任意一項所述的藥物組合物在制備用于治療、預防或改善炎性疾病的一種或多種癥狀的藥物中的用途。
17.如權(quán)利要求13-16任意一項所述的用途，其中該疾病選自哮喘、過敏性哮喘、運動誘發(fā)的哮喘、過敏性鼻炎、長期性過敏性鼻炎、季節(jié)性過敏性鼻炎、特異性皮炎、接觸性超敏、接觸性皮炎、結(jié)膜炎、過敏性結(jié)膜炎、嗜酸細胞性支氣管炎、食物過敏、嗜酸細胞性胃腸炎、炎性腸道疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病、肥大細胞病、高IgE綜合癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬、痤瘡、多發(fā)性硬化、同種異體移植排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、Churg-Strauss綜合癥、竇炎、嗜堿性細胞白血病、慢性蕁麻疹、嗜堿性白細胞增多癥、牛皮癬、濕疹、COPD (慢性阻塞性肺病)、關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
18.如權(quán)利要求13-17任意一項所述的用途，其中該疾病為哮喘、運動誘發(fā)的哮喘、過敏性鼻炎、特異性皮炎、慢性阻塞性肺病或過敏性結(jié)膜炎。
19.如權(quán)利要求13-17任意一項所述的用途,其中該疾病為Churg-Strauss綜合癥或竇炎。
20.制備如權(quán)利要求1-9任意一項所述的微粒的方法，其包括將{4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)芐基)_嘧啶_5-基}乙酸與溶劑接觸。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中該溶劑選自烴、氯化烴、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亞砜、砜、硝基化合物、雜環(huán)、羧酸、六甲基磷酰胺、二硫化碳、水及其混合物。
22.如權(quán)利要求20所述的方法，其中該溶劑選自乙腈、氯仿、二氯甲烷、DMFU,4- 二噁烷、甲醇、2-甲氧乙醇、MIBK、甲苯、己烷、丙酮、1- 丁醇、MTBE、DMS0、乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、庚烷、乙酸異丁酯、1-丙醇、IPA、MEK、THF、水及其混合物。
23.制備如權(quán)利要求1-9任意一項所述的微粒的方法，其包括如下步驟:(a)在第一溫度下制備{4，6-雙(二甲氨基)-2- (4- (4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)芐基)嘧啶-5-基}乙酸在溶劑中的溶液；和(b)在第二溫度下生成該微粒。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中該顆粒通過在所述第二溫度下從所述溶液中蒸發(fā)所述溶劑生成。
25.如權(quán)利要求23所述的方法，其中該顆粒通過將所述溶液冷卻至所述第二溫度生成。
26.如權(quán)利要求23所述的方法，其中該顆粒通過在所述第二溫度下向所述溶液中添加抗溶劑生成。
27.如權(quán)利要求2 3所述的方法，其中該顆粒通過在所述第二溫度下將所述溶液添加至抗溶劑中生成。
28.如權(quán)利要求26或27所述的方法，其中該抗溶劑選自烴、氯化烴、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、腈、硝基化合物、雜環(huán)、二硫化碳、水及其混合物；條件是所述式I的酸在所述溶劑中比在該抗溶劑中具有更高的溶解度。
29.如權(quán)利要求26、27或51所述的方法，其中該溶劑和該抗溶劑至少部分混溶。
30.制備如權(quán)利要求1-9任意一項所述的微粒的方法，其包括如下步驟:(a)在第一溫度下制備{4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)芐基)嘧啶_5-基}乙酸在溶劑中的漿液；和(b)通過將該漿液暴露至第二溫度下生成該微粒。
31.制備如權(quán)利要求1-9任意一項所述的微粒的方法，其包括如下步驟:(a)在第一溫度下制備{4，6-雙(二甲氨基)-2- (4- (4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)芐基)嘧啶-5-基}乙酸在溶劑中的溶液；(b)通過將該溶液冷卻至第二溫度形成漿液；和(c)通過以一個或多個加熱和冷卻循環(huán)處理該漿液生成該微粒。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中該加熱和冷卻循環(huán)在約-50至約120°C、約-50至約100° C、約-20至約80° C、約O至約80° C、約10至約80° C、約20至約80° C、約20至約60° C或約20至約50° C的溫度范圍內(nèi)進行。
33.如權(quán)利要求23-32任意一項所述的方法，其中該第一溫度為約20至約200°C、約20至約150° C或約20至約100° C。
34.如權(quán)利要求23-33任意一項所述的方法，其中該第二溫度為-100至100°C、約-50至約50° C、約-10至約30° C、20至約200° C、約20至約150° C或約20至約100° C。
35.如權(quán)利要求20-34任意一項所述的方法，進一步包括分離所述微粒的步驟。
36.如權(quán)利要求20-35任意一項所述的方法，其中該溶劑選自烴、氯化烴、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亞砜、砜、硝基化合物、雜環(huán)、羧酸、六甲基磷酰胺、二硫化碳、水及其混合物。
37.如權(quán)利要求20-35任意一項所述的方法，其中該溶劑選自乙腈、氯仿、二氯甲烷、DMFU, 4- 二噁烷、甲醇、2-甲氧乙醇、MIBK、甲苯、己烷、丙酮、1- 丁醇、MTBE、DMSO,乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙 酯、庚烷、乙酸異丁酯、1-丙醇、0^、1^1(、1'冊、水或其混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及CRTH2拮抗劑的微粒。本發(fā)明提供了結(jié)晶形式的{4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)芐基)嘧啶-5-基}乙酸的微粒，及其制備方法，包含其的藥物組合物，以及將其用于治療、預防或改善CRTH2-介導的病癥或疾病的一種或多種癥狀的方法。
文檔編號A61P27/02GK103172573SQ20131004346
公開日2013年6月26日 申請日期2008年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月21日
發(fā)明者泰·緯·利, 慧音·李 申請人:艾克提麥斯醫(yī)藥品有限公司