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一種用于口服的達(dá)非那新或其藥用鹽的藥物制劑的制作方法

發(fā)布時間:2025-05-02

專利名稱:一種用于口服的達(dá)非那新或其藥用鹽的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種用于口服的藥物制劑,即達(dá)非那新或其藥用鹽和藥用輔料制備的用于口服的藥物制劑。
背景技術(shù)
膀胱過動癥(overactive bladder,簡稱OAB)是以尿頻(Frequency)、尿急(Urgency)和急迫性尿失禁(Urge Incontinence)為主要癥狀的綜合征,全世界大約5千萬-1億人口患有膀胱過動癥,膀胱過動癥一般沒有神經(jīng)源性損傷或疾病,可由膀胱的快速充盈、體位改變、甚至行走、咳嗽誘發(fā),男女均可發(fā)生,多好發(fā)于女性,男性的發(fā)生率隨著年齡的增長而升高,是一種常見和令人痛苦的疾病。根據(jù)病因的不同,急迫性尿失禁又可分為運(yùn)動急迫性尿失禁和感覺急迫性尿失禁。造成運(yùn)動急迫性尿失禁的原因有1.膀胱以下尿路梗阻;2.神經(jīng)系統(tǒng)疾??;3.原因不明的原發(fā)性運(yùn)動急迫性尿失禁。引起感覺急迫性尿失禁的原因有非特異性細(xì)菌性膀胱炎、結(jié)核性膀胱炎、間質(zhì)性膀胱炎、放射性膀胱炎、浸潤性膀胱腫瘤、膀胱結(jié)石、膀胱異物、女性尿道綜合征和萎縮性陰道炎等。這類尿失禁除了有上述典型癥狀外,還有下腹部及會陰部或腰背部疼痛不適以及由原發(fā)疾病引起的血尿和膿尿等表現(xiàn)。尤其是隨著我國老齡化社會的到來,老年人口不斷增多,使老年性尿失禁的發(fā)病人數(shù)相對上升。雖然尿失禁并不引起器質(zhì)性病變,但嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量,并造成巨大的心理壓力,影響患者在社會中的正常交往,被稱為“社交癌”。
目前OAB確診后以藥物治療為主。目前使用的藥物以抗膽堿(anticholinergicsagent)藥物為主,因其可以有效抑制膀胱迫尿肌之不自主收縮,改善頻尿、尿急及尿失禁等癥狀。如阿托品、奧昔布寧等,藥物效果明顯但口干、咽痛、支氣管痙攣和心率快等副作用大,難以長期服用;托特羅定(舍尼亭),副作用較小但部分病人效果不理想;另外西米替丁、膀胱靈等,效果較前兩類略差。
毒蕈堿受體(M受體)拮抗劑是治療OAB最常使用的藥物。因為在膀胱充盈期,無論是通常的排尿過程,還是患者逼尿肌不隨意收縮,都主要通過M受體間接完成。毒蕈堿受體發(fā)現(xiàn)至今共有五種不同亞型(M1-M5)存在于人體各組織器官中。M1存在于胃壁細(xì)胞,M2存在于腦組織、平滑肌細(xì)胞,M3存在于心臟、及外分泌腺(如唾腺)中,M4及M5則于神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)。膀胱中主要存在M2及M3兩種接受體,數(shù)量M2多于M3。含量較少的M3受體由于主導(dǎo)膀胱逼尿肌的收縮,被公認(rèn)為與膀胱過動癥密切相關(guān)。達(dá)非那新或其藥用鹽系一種有效的毒蕈堿受體拮抗劑,通過阻斷M3受體來發(fā)揮作用,有助于減少尿失禁發(fā)作、增加膀胱儲尿量、減少尿頻次數(shù)、降低尿急相關(guān)的排尿壓力和急迫性,并且副作用較小,特別適合病人的用藥的依從性,因此,以達(dá)非那新或其藥用鹽為原料開發(fā)新藥,是醫(yī)藥科研工作者的工作重點(diǎn)。
中國專利申請?zhí)枮?6196977.6公開了以達(dá)非那新或其藥用鹽為原料制備的緩釋制劑,該專利公開了分別采用基質(zhì)包埋技術(shù)、主藥存在于多微粒的芯中的技術(shù)、水溶性包衣釋放技術(shù)、半透性包衣釋放技術(shù)、非滲透性包衣提供的小孔釋放技術(shù)等相關(guān)緩釋制劑技術(shù),使得至少10%重量的達(dá)非那新或其藥用鹽輸送到回盲腸接點(diǎn)和直腸之間的胃腸道部分,該專利說明書中公開了達(dá)非那新通過肝臟代謝產(chǎn)物對M1受體的作用要強(qiáng)于M3受體,因此需要較慢的釋放速率,但該專利只是在藥物延緩釋放方面下足了功夫,雖然可以避免副作用,但通過該專利制備的緩釋制劑,需要很長時間才能起效,因此,對病人在等待藥效發(fā)揮的較長時間內(nèi),對藥物的有效性產(chǎn)生了巨大懷疑,甚至喪失了患者對使用該藥治療病癥的信心,另外,患者在服藥后起效前的長時間內(nèi),不能使用另外藥物(會產(chǎn)生聯(lián)合用藥的不良反應(yīng))或治療方法進(jìn)行治療,會給病人帶來一定程度的痛苦。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因,我們科研人員通過長期的研究發(fā)現(xiàn),達(dá)非那新或其藥用鹽制備的制劑的不同時間的釋放度大小,對起效時間、副作用大小有著密切的關(guān)系,釋放度符合一定的要求,即制劑在1小時釋放度為8%-25%;8小時釋放40%-70%,24小時釋放大于等于70%且小于100%,而制備符合上述釋放度要求的制劑,需要對藥用輔料,特別是對主藥釋放具有影響作用的藥用輔料,比如基質(zhì)、離子交換樹脂等輔料;通過大量的實驗研究,我們意外的發(fā)現(xiàn),在制備制劑時加入一定量的具有速釋作用的藥用輔料,同時保持一定量的緩釋輔料,即先將主藥進(jìn)行速釋達(dá)到起效快的目的,再通過緩釋作用,繼續(xù)維持藥效的同時,避免藥物的不良反應(yīng),以期發(fā)揮達(dá)非那新或其藥用鹽的藥理作用。
本申請通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。
一種口服給藥的藥物制劑,包括片劑、膠囊劑、微丸劑,它包含達(dá)非那新或其藥用鹽和藥用輔料,其特征在于達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶0.4-1.2,達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶5.5-17。
其中藥用輔料還包括填充劑和潤滑劑。
其中優(yōu)選達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶0.5 1。
其中優(yōu)選達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶1.02。
其中優(yōu)選達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶7.17。
其中優(yōu)選達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶14.37。
其中片劑、膠囊劑、微丸劑1小時釋放度為8%-25%;8小時釋放度40%-70%,24小時釋放度大于等于70%且小于100%。
一、含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;甲醇-磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鈉(NaH2P04·2H20)1.56g,加水適量溶解,加三乙胺2.5ml,加水至1000ml,搖勻,用磷酸調(diào)pH值至3.6,即得)(55∶45)為流動相;檢測波長為230nm。理論板數(shù)按達(dá)非那新計峰不低于2000;達(dá)非那新或其藥用鹽峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。
測定法 取本申請制劑,精密稱定,研細(xì),精密稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于達(dá)非那新7.5mg),置100ml量瓶中,加乙醇10ml超聲使溶解,加流動相稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取續(xù)濾液20μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取達(dá)非那新或其藥用鹽對照品適量,同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算,并將計算結(jié)果乘以0.8406,即得。
二、釋放度的測定取申請制劑,照釋放度測定法(中國藥典2005版二部附錄X D第一法),采用溶出度測定法(附錄中國藥典2005年版二部附錄X C)第一法的裝置,釋放介質(zhì)為水900ml,轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn),依法操作,在1小時、8小時、24小時分別取溶液5ml,濾過,續(xù)濾液作為供試品溶液。精密稱取達(dá)非那新或其藥用鹽對照品約10mg,置100ml量瓶中,加乙醇10ml超聲使溶解,加水稀釋至刻度,搖勻,精密量取5ml置50ml量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液。分別量取供試品溶液、對照品溶液各20μl,照含量測定項下的色譜條件測定,按外標(biāo)法以峰面積計算每片在不同時間點(diǎn)的釋放度。
實驗結(jié)果本申請片劑、膠囊劑、微丸劑1小時釋放度為8%-25%;8小時釋放40%-70%,24小時釋放大于等于70%且小于100%。
三、藥用輔料的初步選擇實驗方案方案1達(dá)非那新或其藥用鹽,填充劑、潤滑劑,羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種,制備成制劑。
方案2中國專利申請?zhí)枮?6196977.6實施例2制備的制劑。
方案3中國專利申請?zhí)枮?6196977.6實施例3制備的制劑。
實驗方法取上述制劑,按照本申請釋放度測定方法進(jìn)行檢測分析,得到實驗結(jié)果見表1表1不同實驗方案制劑的釋放度

實驗結(jié)論我們研究確定,制劑1小時的釋放度不應(yīng)低于8%,低于8%起效時間會延長,但也不能大于25%,大于25%時藥物會代謝較快,產(chǎn)生一定的副作用;同理要監(jiān)測8、24小時的釋放度,8小時的釋放度應(yīng)保持在40%-70%范圍內(nèi),24小時小時釋放度應(yīng)保持在大于等于70%且小于100%;上述實驗結(jié)果表明,方案1和方案3雖然具有很好的緩慢釋放的效果,但在1小時時釋放度較小,不符合要求,而方案2又釋放太快,沒有達(dá)到緩釋的作用,因此,上述制劑是不符合提高的質(zhì)量要求的,需要對藥用輔料進(jìn)一步研究。
四、藥用輔料選擇實驗在研究過程中,科研人員在研究中意外的發(fā)現(xiàn)在輔料中加入具有速釋作用的藥用輔料,可以符合要求,但需要通過調(diào)整主藥與速釋作用的輔料、緩釋作用的輔料比例,以達(dá)到符合提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求,下面我們通過驗證實驗加以確定。
方案1達(dá)非那新或其藥用鹽,非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶0.4,達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶5.5。
方案2達(dá)非那新或其藥用鹽,非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶1.2,達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶17。
方案3達(dá)非那新或其藥用鹽,非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶0.51,達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為7.17。
方案4達(dá)非那新或其藥用鹽,非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶1.02,達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶14.37。
方案5達(dá)非那新或其藥用鹽,非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶0.47,達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶6.10方案6達(dá)非那新或其藥用鹽,非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶1.10,達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶16.5。
方案7達(dá)非那新或其藥用鹽,非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶0.51,達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶7.94方案8達(dá)非那新或其藥用鹽,非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶0.49,達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶7.17方案9達(dá)非那新或其藥用鹽,非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶1.02,達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶14.55方案10達(dá)非那新或其藥用鹽,非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶0.99,達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶14.37。
實驗方法取上述制劑,按照本申請釋放度測定方法進(jìn)行檢測分析,得到實驗結(jié)果見表2表2同實驗方案制劑的釋放度

實驗結(jié)論上述實驗表明,達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶0.4-1.2,達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶5.5-17,按照上述要求制備的制劑符合提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);其中優(yōu)選達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶0.51;其中優(yōu)選達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶1.02;其中優(yōu)選達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶7.17;達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶14.37。
五、藥理實施例體外研究毒蕈堿受體親和力的體外研究本實驗研究了達(dá)非那新或其藥用鹽,UK-148(達(dá)非那新的羥化代謝物)和993(達(dá)非那新的羥化代謝物)及阿托品對于離體組織的毒蕈堿受體拮抗作用以及對人類毒蕈堿受體亞型結(jié)合的3H-奎寧環(huán)基苯甲酸酯的拮抗作用,以評價其對特殊的毒蕈堿受體亞型的親和力。達(dá)非那新或其藥用鹽是一種強(qiáng)有力的,毒蕈堿M3受體競爭性拮抗劑,M3受體介質(zhì)由平滑肌中提取。在體外,達(dá)非那新或其藥用鹽對于回腸的的活性要比膀胱和氣管強(qiáng)5倍。達(dá)非那新或其藥用鹽對于卡巴可(M2-受體作用物)誘導(dǎo)的幾內(nèi)亞豬離體右心房心率下降的拮抗作用要比阿托品弱17倍。達(dá)非那新的羥化代謝物,UK-148,933,也是一種強(qiáng)有力的毒蕈堿受體拮抗劑。達(dá)非那新或其藥用鹽取代用中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)出的人類毒蕈堿M3受體亞型中的3H-QNB的PKi值為8.77。而對M1(PKi=7.07),M2(PKi=6.59),M4(PKi=8.13),M5(PKi=8.09)亞型親和力要明顯降低。與之對照,阿托品對于這些克隆的人類毒蕈堿受體亞型(pki范圍由8.57到9.27)的親和力無顯著區(qū)別。
體內(nèi)研究達(dá)非那新或其藥用鹽對烏拉膽堿誘導(dǎo)的麻醉犬平滑肌反應(yīng)的拮抗作用本實驗利用麻醉犬模型檢查了達(dá)非那新或其藥用鹽以3到100μg/kg劑量靜注后,對烏拉膽堿誘導(dǎo)的膀胱收縮、流涎癥及小腸運(yùn)動的拮抗作用。達(dá)非那新或其藥用鹽對烏拉膽堿誘導(dǎo)的膀胱收縮、流涎癥及小腸運(yùn)動的拮抗作用具有劑量依賴性。達(dá)非那新或其藥用鹽對流涎癥拮抗的ED50要高于對膀胱收縮或小腸運(yùn)動拮抗的ED50。當(dāng)給藥劑量≤100μg/kg,基礎(chǔ)心率沒有受到影響。阿托品對于烏拉膽堿誘導(dǎo)的膀胱收縮、流涎癥及小腸運(yùn)動的拮抗作用也有劑量依賴性,然而當(dāng)給藥劑量為30μg/kg時心率即升高143.1%,達(dá)非那新或其藥用鹽對于心率的影響要小于阿托品,而達(dá)非那新或其藥用鹽對M3受體的選擇性要遠(yuǎn)高于M2受體(作用于心臟)。靜脈注射達(dá)非那新或其藥用鹽(0.1到30μg/kg/分鐘)及阿托品(0.1到1μg/kg/分鐘)對烏拉膽堿誘導(dǎo)的膀胱收縮、流涎癥及小腸運(yùn)動的拮抗作用相似。
以下是達(dá)非那新或其藥用鹽及阿托品,通過麻醉犬靜脈途徑,對烏拉膽堿誘導(dǎo)的膀胱收縮、流涎癥及小腸運(yùn)動的拮抗作用及對基礎(chǔ)心率的影響

以下是達(dá)非那新或其藥用鹽及阿托品,通過麻醉犬靜脈注射的途徑,對烏拉膽堿誘導(dǎo)的膀胱收縮、流涎癥及小腸運(yùn)動的拮抗作用及對基礎(chǔ)心率的影響。

達(dá)非那新或其藥用鹽對麻醉犬刺激骨盆神經(jīng)引起的膀胱收縮及刺激下頜下腺管引起的唾液分泌的抑制作用實驗本實驗測量了達(dá)非那新或其藥用鹽對麻醉犬由電刺激骨盆神經(jīng)引起的膀胱收縮及電刺激下頜下腺管引起的唾液分泌的抑制作用。如下表所示,達(dá)非那新或其藥用鹽靜脈注射給藥后對以上反應(yīng)的抑制呈劑量依賴性。當(dāng)給藥劑量≤300μg/kg時,未觀察到基礎(chǔ)心率上升50%。阿托品對以上反應(yīng)的抑制也呈劑量依賴性,然而當(dāng)給藥劑量達(dá)到12.2μg/kg時,即觀察到基礎(chǔ)心率上升50%。達(dá)非那新或其藥用鹽的效力要小于阿托品。而達(dá)非那新或其藥用鹽對M3受體亞型的選擇性要遠(yuǎn)高于M2受體亞型。達(dá)非那新或其藥用鹽的羥化代謝物,UK-148,993,對以上反應(yīng)的抑制與達(dá)非那新或其藥用鹽相似也呈劑量依賴性。UK-148,993以133.7μg/kg給藥時,會使心率上升50%,盡管它對M3受體的選擇性更強(qiáng)一些。
以下是阿托品、達(dá)非那新或其藥用鹽、UK-148,993通過靜脈注射給藥對于麻醉犬由電刺激骨盆神經(jīng)膀胱分支引起的收縮及由電刺激下頜下腺管引起的唾液分泌的抑制作用。

達(dá)非那新或其藥用鹽對非麻醉比格犬烏拉膽堿誘導(dǎo)的膀胱容積減小的影響實驗達(dá)非那新或其藥用鹽以0.3-3mg/kg的劑量口飼給藥會抑制由烏拉膽堿誘導(dǎo)的非麻醉比格犬膀胱容積的減小,其ED50值為0.6mg/kg,阿托品的作用更強(qiáng),其ED50值為0.03mg/kg。
達(dá)非那新或其藥用鹽對麻醉比格犬縮膽囊素刺激的小腸及結(jié)腸(大腸)平滑肌的影響實驗通過對麻醉比格犬給藥衡量達(dá)非那新或其藥用鹽對CCK-誘導(dǎo)的小腸及結(jié)腸運(yùn)動性上升的影響作用。CCK以75-100ng/kg/分鐘的速度靜脈灌注9分鐘,達(dá)非那新或其藥用鹽對CCK-誘導(dǎo)的小腸及結(jié)腸運(yùn)動性的上升抑制作用的ED50值分別為0.34及0.38μg/kg/分鐘。當(dāng)達(dá)非那新或其藥用鹽的灌注量≤10μg/kg/分鐘時對平均動脈壓、心率、左心室心縮壓、心臟收縮力、心臟輸出量、血管總外圍阻力,PR期間及心電圖(ECG)參數(shù)無影響。而以30μg/kg/分鐘灌輸可以使心率上升(ED150=26μg/kg/分鐘)、心輸出量上升(+42%)及總外圍阻力反射性下降(-26%);而對平均動脈血壓、心臟收縮力、PR期間及心電圖(ECG)參數(shù)無影響。靜脈灌注阿托品對CCK-誘導(dǎo)的小腸及結(jié)腸運(yùn)動性的上升抑制作用的ED50值分別為0.63及0.8μg/kg/分鐘;而在此區(qū)間亦觀察到血液動力學(xué)參數(shù)變化(如心率的ED150=0.68μg/kg/分鐘)。達(dá)非那新或其藥用鹽藥效強(qiáng)于阿托品并且對M3受體的選擇性要高于阿托品。
達(dá)非那新或其藥用鹽對于非麻醉比格犬食物刺激的小腸運(yùn)動性的影響實驗本實驗評價了達(dá)非那新或其藥用鹽對非麻醉比格犬由食物刺激引起的小腸運(yùn)動性上升的抑制作用。達(dá)非那新或其藥用鹽以0.03-0.3mg/kg劑量口飼給藥時會對食物誘導(dǎo)的小腸運(yùn)動性增加起到40-75%的抑制作用,最大活性出現(xiàn)在給藥后60-90分鐘??诜﨓D50值為0.1mg/kg。阿托品以0.03-0.3mg/kg劑量口飼給藥也會對小腸運(yùn)動性的增加產(chǎn)生抑制作用,給藥后30分鐘表現(xiàn)出最大活性,口服ED50值為0.04mg/kg。達(dá)非那新或其藥用鹽及阿托品以0.3mg/kg劑量給藥時,其對食物刺激反應(yīng)的抑制作用延遲出現(xiàn)在給藥后3小時。在第二套實驗方案中,達(dá)非那新或其藥用鹽以0.1mg/kg/天的劑量口飼給非麻醉犬10天時間以評價其在第1,4,7及10天對由食物刺激引起的小腸運(yùn)動性增加的作用。每天由食物刺激引起的小腸運(yùn)動性增加被抑制了40-50%,表明達(dá)非那新或其藥用鹽重復(fù)劑量給藥對于平滑肌的影響無耐受性或蓄積性。以放射性元素在糞便中出現(xiàn)為標(biāo)志,表明食物通過整個胃腸道所用的時間沒有受到影響。
達(dá)非那新或其藥用鹽對非麻醉比格犬胃排空時間的影響實驗本實驗測量了達(dá)非那新或其藥用鹽應(yīng)用于非麻醉比格犬對液體食物的排空率的影響。阿托品以0.1及0.3mg/kg給藥時對胃排空的抑制率分別為30及45%,ED50值為0.26mg/kg。達(dá)非那新或其藥用鹽以3mg/kg給藥時對胃排空的抑制率為56%,而在0.3及1mg/kg給藥時無影響??诜﨓D50值為0.1mg/kg,是對食物誘導(dǎo)的小腸運(yùn)動性增加具有抑制性劑量的30倍。
達(dá)非那新或其藥用鹽對大鼠胃腸動力的影響實驗達(dá)非那新或其藥用鹽以口服劑量0.3-3mg/kg大鼠給藥,會輕度減少碳粉在小腸中通過的距離,達(dá)非那新或其藥用鹽組減少至46.1-50.7%,而控制組減少至58.2%。嗎啡以4mg/kg口飼給大鼠會使碳粉在小腸中通過的距離明顯減少至26.7%。
達(dá)非那新或其藥用鹽是一種強(qiáng)有力的競爭性毒蕈堿M3受體拮抗劑。達(dá)非那新或其藥用鹽可以替代利用中國倉鼠卵巢細(xì)胞表現(xiàn)出的人類毒蕈堿M3受體亞型3H-奎寧環(huán)基苯甲酸酯,其PKi值為8.77。而達(dá)非那新或其藥用鹽對M1、M2、M4、M5受體亞型的親和力則至少要低1-2個數(shù)量級。阿托品對于這些人類毒蕈堿亞型的親和力幾乎無區(qū)別。達(dá)非那新或其藥用鹽拮抗由卡巴可誘導(dǎo)的體外回腸平滑肌標(biāo)本的收縮,PA2值為9.44。用比格犬試驗檢查了達(dá)非那新或其藥用鹽對促小腸動力增加的抑制作用。總之,其作用的選擇性要強(qiáng)于阿托品,阿托品在與達(dá)非那新或其藥用鹽同等劑量時會出現(xiàn)流涎癥、瞳孔散大及心臟參數(shù)的變化。達(dá)非那新或其藥用鹽以靜脈注射途徑給藥會對烏拉膽堿誘導(dǎo)的小腸運(yùn)動性增加產(chǎn)生拮抗作用(ED50=19μg/kg)。靜脈注射達(dá)非那新或其藥用鹽會對CCK-誘導(dǎo)的小腸及結(jié)腸運(yùn)動性增加產(chǎn)生拮抗作用。ED50值分別為0.34及0.38μg/kg/分鐘。達(dá)非那新或其藥用鹽以≤10μg/kg/分鐘劑量給藥對心臟參數(shù)不會產(chǎn)生影響。靜脈注射阿托品會對CCK-誘導(dǎo)的小腸及結(jié)腸運(yùn)動性增加產(chǎn)生拮抗作用,ED50值分別為0.63及0.8μg/kg/分鐘,而此劑量范圍還會出現(xiàn)血液學(xué)參數(shù)的變化。達(dá)非那新或其藥用鹽以口服形式給藥會抑制由食物引起的小腸運(yùn)動性的增加。(ED50=0.1mg/kg)。另外,達(dá)非那新或其藥用鹽以0.1mg/kg/天的劑量口飼給藥10天時間,由食物刺激引起的小腸運(yùn)動性增加被抑制了40-50%,表明達(dá)非那新或其藥用鹽重復(fù)劑量給藥對于平滑肌的影響無耐受性或蓄積性。食物通過整個胃腸道所用的時間沒有受到影響。達(dá)非那新或其藥用鹽以3mg/kg口服給藥時對胃排空的抑制率為56%,是對食物誘導(dǎo)的小腸運(yùn)動性增加具有抑制性劑量的30倍。達(dá)非那新或其藥用鹽對流涎癥有抑制作用的ED50值為1mg/kg,是對食物誘導(dǎo)的小腸運(yùn)動性增加具有抑制性劑量的10倍。接受達(dá)非那新或其藥用鹽口服給藥劑量為3mg/kg的非麻醉犬4只中僅有1只出現(xiàn)瞳孔散大現(xiàn)象,與之對照,阿托品口服0.1-0.3mg/kg給藥的所有劑量組出現(xiàn)瞳孔散大現(xiàn)象。達(dá)非那新或其藥用鹽以1-3mg/kg口服給與非麻醉犬可以提高心率(10-30次/分鐘)及心輸出量(0.1-0.5L/分鐘)并使總外圍阻力反射性降低。心動過速為對心臟毒蕈堿M2受體拮抗作用的結(jié)果。達(dá)非那新或其藥用鹽及阿托品靜脈注射對于小鼠由氧化震顫素誘導(dǎo)的骨骼肌震顫有拮抗作用的ED50值分別為0.8及0.1mg/kg,表明達(dá)非那新或其藥用鹽對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用較低。
達(dá)非那新或其藥用鹽對人類離體膀胱的藥理作用達(dá)非那新或其藥用鹽是一種新型的毒蕈堿受體拮抗劑,我們分別評價了達(dá)非那新或其藥用鹽及其他毒蕈堿受體拮抗劑丙哌維林,奧昔布寧及阿托品對人類逼尿平滑肌的影響。膀胱標(biāo)本來源于20名因患惡性膀胱癌而進(jìn)行膀胱完全切除術(shù)的患者。應(yīng)用器官-水浴技術(shù),評價化合物卡巴可、KCl、CaCl2或電刺激(EFS)誘導(dǎo)的組織收縮。對M3受體的拮抗力順序分別為達(dá)非那新或其藥用鹽(9.34)>阿托品(9.26)>奧昔布寧(7.74)>丙哌維林(7.68)。達(dá)非那新或其藥用鹽及阿托品直到10-6mol/l濃度時,不會對KCl、CaCl2誘導(dǎo)的收縮(濃度分別為80及5mmol/l)產(chǎn)生拮抗。而丙哌維林,奧昔布寧(10-5mol/l)會明顯的抑制這種收縮。應(yīng)用達(dá)非那新或其藥用鹽(10-9~10-6mol/l),丙哌維林(10-8~10-5mol/l)、奧昔布寧(10-8~10-5mol/l)及阿托品(10-9~10-6mol/l)會明顯抑制由最大EFS誘導(dǎo)的收縮。達(dá)非那新或其藥用鹽僅通過其抗毒蕈堿作用拮抗人類逼尿平滑肌的收縮,而丙哌維林及奧昔布寧則兼有抗毒蕈堿作用及鈣離子通道拮抗劑作用。以上試驗表明達(dá)非那新或其藥用鹽是一種強(qiáng)有力的M3受體拮抗劑,并且適用于治療膀胱過動癥。
達(dá)非那新或其藥用鹽是一種新型的選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑,每日給藥一次,用于治療膀胱過動癥(OAB),一種通常伴隨尿急、尿頻及夜尿癥,可能有失禁癥狀的普遍的慢性衰弱型疾病。在體外實驗中,達(dá)非那新或其藥用鹽是一種強(qiáng)有力的選擇性毒蕈堿受體拮抗劑,其對M3受體的選擇性要比其他的毒蕈堿受體亞型高出約59倍。這種特性可以降低達(dá)非那新或其藥用鹽在應(yīng)用于臨床治療膀胱過動癥的過程中因拮抗其他毒蕈堿受體亞型而出現(xiàn)副作用及其他安全性問題的頻率。由于達(dá)非那新或其藥用鹽對M1及M2受體親和力低,其對認(rèn)知功能及心率無影響。后來大規(guī)模的臨床試驗表明達(dá)非那新或其藥用鹽用藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟的副作用與安慰劑相似,且對伴隨尿急、尿頻、尿失禁的膀胱過動癥具有迅速積極的治療作用。以上結(jié)果表明,達(dá)非那新或其藥用鹽是現(xiàn)階段一種治療膀胱過動癥的有效、耐受性好、能夠降低副作用風(fēng)險的藥物。
參考文獻(xiàn)FDA氫溴酸達(dá)非那新或其藥用鹽緩釋片主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。
六、制備實施例實施例1達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克,蔗糖3.57克,羥丙基甲基纖維素49.11克,加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?;蛭⑼鑴?0000丸。
實施例2達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克,葡萄糖、甘露醇、山梨醇10.72克,羥丙基纖維素和甲基纖維素151.81克,加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
實施例3達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克,乳糖9.1克,甲基纖維素128.3克,加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
實施例4達(dá)非那新或其藥用鹽17.86克,甘露醇9.1克,羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素128.3克,加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?;蛭⑼鑴?0000丸。
實施例5達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克,乳糖9.1克,甲基纖維素128.3克,加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
實施例6達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克,山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉4.47克,羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素63.40克,加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
實施例7達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克,聚乙二醇10.27克,羥丙基纖維素147.35克,加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
實施例8達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克,聚維酮4.55克,甲基纖維素62.60克,加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
實施例9達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克,果糖和氯化鈉9.10克,羥丙基纖維素141.99克,加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?;蛭⑼鑴?0000丸。
實施例10達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克,葡萄糖、預(yù)膠化淀粉和蔗糖4.02克,羥丙基甲基纖維素64.02克,加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
實施例11達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克,山梨醇8.93克,羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素128.3克,加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
實施例12達(dá)非那新或其藥用鹽17.86克,乳糖9.11克,甲基纖維素128.1克,加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?;蛭⑼鑴?0000丸。
實施例13達(dá)非那新或其藥用鹽17.86克,乳糖、果糖、蔗糖和葡萄糖18.22克,羥丙基纖維素、甲基纖維素256.64克,加入填充劑、潤滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
上述實施例中片劑、膠囊劑、微丸劑1小時釋放度為8%-25%;8小時釋放度40%-70%,24小時釋放度大于等于70%且小于100%。
注本發(fā)明所要求保護(hù)的具體技術(shù)方案,不限于上述實施例所表達(dá)的技術(shù)方案的具體組合。
權(quán)利要求
1.一種口服給藥的藥物制劑,包括片劑、膠囊劑、微丸劑,它包含達(dá)非那新或其藥用鹽和藥用輔料,其特征在于達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶0.4-1.2,達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶5.5-17。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其中藥用輔料包括填充劑和潤滑劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種口服給藥的藥物制劑,其中達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶0.51。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種口服給藥的藥物制劑,其中達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶1.02。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種口服給藥的藥物制劑,達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶7.17。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種口服給藥的藥物制劑,達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶14.37。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種口服給藥的藥物制劑,其中片劑、膠囊劑、微丸劑1小時釋放度為8%-25%;8小時釋放度40%-70%,24小時釋放度大于等于70%且小于100%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種達(dá)非那新或其藥用鹽的口服制劑,其特征在于片劑、膠囊劑、微丸劑,它包含達(dá)非那新或其藥用鹽和藥用輔料,其特征在于達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為=1∶0.4-1.2,達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶5.5-17;制劑1小時釋放度為8%-25%;8小時釋放度40%-70%,24小時釋放度大于等于70%且小于100%;藥理實驗表明,上述制劑具有很好的藥理作用。
文檔編號A61P13/00GK101084891SQ20071011812
公開日2007年12月12日 申請日期2007年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日
發(fā)明者顧群, 孫學(xué)偉, 金治剛, 翟海燕, 米長江 申請人:北京本草天源藥物研究院

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  • 專利名稱:預(yù)防和治療肥胖的凍干藥物組合物的制作方法技術(shù)領(lǐng)域:本發(fā)明涉及藥品,特別涉及一種預(yù)防和治療肥胖的藥品,屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。背景技術(shù):根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù),全球已經(jīng)有超過10億的成年人超重,其中有3億人為肥胖癥患者,而這些肥胖者又成
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