專利名稱：一種依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抗高血壓藥物依那普利和紅花籽油的新劑型，特別涉及一種依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物。
背景技術(shù)：
依那普利(Enalapri I)分子式=C2tlH28N2O5。本品為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)。本品在肝內(nèi)水解為依那普利拉，成為一種競(jìng)爭(zhēng)性血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，使血管緊張素I不能轉(zhuǎn)換為血管緊張素II，結(jié)果血漿腎素活性增高，醛固酮分泌減少，血管阻力減低。依那普利拉還干擾緩激酞的降解，同樣使血管阻力降低。本品雖被認(rèn)為主要通過(guò)抑制腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)而降低血壓，但對(duì)低腎素活性的高血壓也有效。其化學(xué)結(jié)構(gòu)中不含巰基，作用時(shí)間長(zhǎng)，而副作用少。心力衰竭時(shí)本品擴(kuò)張動(dòng)脈與靜脈，降低周圍血管阻力或后負(fù)荷，減低肺毛細(xì)血管嵌壓或前負(fù)荷，也降低肺血管阻力，從而改善心排血量，使運(yùn)動(dòng)耐量時(shí)間延長(zhǎng)。紅花籽油能降低血脂和血清膽固醇的含量，阻止血液的不正常凝固，增進(jìn)血液循環(huán)，預(yù)防高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇癥、高血脂癥心血管疾病及中風(fēng)、心力衰竭、心絞痛的發(fā)生。紅花籽油取自紅花的種子。紅花籽油的主要成分亞油酸含量是所有植物油中含量最高的，為73 85%，紅花籽亞油酸屬于集合了特殊的不飽和脂肪酸，能降低血脂和血清膽固醇的含量，阻止血液的不正常凝固，增進(jìn)血液循環(huán)，預(yù)防高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇癥、高血脂癥心血管疾病及中風(fēng)、心力衰竭、心絞痛的發(fā)生。紅花籽亞油酸屬于集合了 Ω-3、、Ω-6、Ω-9的特殊的不飽和脂肪酸，且富含維生素E和留醇類。紅花籽油的主要成份是人體必需、但又不能在體內(nèi)自行合成的脂肪酸——亞油酸，只能從膳食中攝取，成年人每日需攝入6克才能維持正常的生理功能。亞油酸具有非常高的營(yíng)養(yǎng)保健價(jià)值，它與血液中膽固醇結(jié)合，生成低熔點(diǎn)酯，易于乳化、輸送和代謝，不易在動(dòng)脈血管壁上積集沉淀物，從而起到預(yù)防動(dòng)脈硬化、高膽固醇血癥和高脂血癥的作用。另外，新生組織生長(zhǎng)，受傷組織的修復(fù)過(guò)程都需要亞油酸。現(xiàn)代醫(yī)學(xué) 研究表明，亞油酸具有降低血脂、軟化血管、降低血壓、促進(jìn)微循環(huán)的作用，可預(yù)防或減少心血管病的發(fā)病率，特別是對(duì)高血壓、高血脂、心絞痛、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、老年性肥胖癥等的防治極為有利，能起到防止人體血清膽固醇在血管壁的沉積，有“血管清道夫”的美譽(yù)，具有防治動(dòng)脈粥樣硬化及心血管疾病的保健效果。從紅花籽油中提取的單不飽和脂肪酸、白藜蘆醇、鋅及貝塔谷固醇等成份，具有抑制血小板非正常凝聚，預(yù)防心肌梗塞、腦栓塞、心臟病、腸癌、前列腺癌、乳腺癌等特殊功效。用于治療高血脂，血脂下降81.8%，用于治療慢性氣管炎，有效率達(dá)89. 3%?，F(xiàn)在市場(chǎng)上已有如依那普利片劑的降壓藥物，也有紅花籽油的使用，雖然口服后能從胃腸道吸收，但吸收不完全，另外藥物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上依那普利作用緩慢，使得依那普利和紅花籽油的藥效無(wú)法得到充分利用。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種能將高效降壓的水溶性藥物依那普利和脂溶性紅花籽油結(jié)合起來(lái)，并且藥物分布均勻、穩(wěn)定性好、滲透性高、溶解度好、生物利用度高的依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于該藥的粒徑介于35. 7 74. Inm之間，平均粒徑為52. 6nm，其原料及各原料質(zhì)量百分比為
依那普利1% 20% 表面活性劑15% 35%
助表面活性劑O 20%
紅花籽油1% 25%
其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與spanSO的混合物，這些表面活性劑對(duì)人體低毒、安全、無(wú)刺激。所述的助表面活性劑為無(wú)水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。本發(fā)明在藥物中加入刺激性小的助表面活性劑如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調(diào)整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)，使得油水界面張力進(jìn)一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，促進(jìn)曲率半徑很小膜的形成，擴(kuò)大納米乳的乳區(qū)面積。本發(fā)明的一種依那普利、紅花籽油納米乳通過(guò)口服給藥，極大的提高了紅花籽油的溶解度，減少藥物在體內(nèi)的首過(guò)效應(yīng)，促進(jìn)紅花籽油的的胃腸道吸收，并創(chuàng)新性的將水溶性藥物和脂溶性藥物有機(jī)的結(jié)合起來(lái)，提高了藥物的治療能力。紅花籽油為脂溶性植物油，人體對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)及吸收極其困難，納米乳基質(zhì)為紅花籽油提供良好的溶解環(huán)境，口服時(shí)可經(jīng)淋巴吸收，克服首過(guò)效應(yīng)和分子通過(guò)胃腸道時(shí)的屏障。通過(guò)加入紅花籽油，另一方面還提高了依那普利的降壓能力，使降壓更穩(wěn)定、效果更好。本發(fā)明的依那普利、紅花籽油納米乳與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
I.本發(fā)明的依那普利、紅花籽油抗高血壓納米乳的藥物粒徑在35. 7 74. Inm之間，平均粒徑為52. 6nm，是將紅花籽油中加入表面活性劑和助表面活性劑，用溶解有依那普利的蒸餾水滴定到均勻、透明的納米乳體系。形成的納米乳含依那普利達(dá)7. 6%以上，紅花籽油達(dá)9. 1%以上。2.本發(fā)明的依那普利、紅花籽油抗高血壓納米乳分布均勻，體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，具有良好的流動(dòng)性，服用方便。3.本發(fā)明的依那普利、紅花籽油抗高血壓納米乳給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥效、減少藥物的用量和使用次數(shù)。4.本發(fā)明的依那普利、紅花籽油抗高血壓納米乳藥效穩(wěn)定，耗能低。5.本發(fā)明制成納米乳后可制成口服液直接服用、也可經(jīng)膠囊包封或經(jīng)凍干粉技術(shù)等處理。
具體實(shí)施例方式發(fā)明人給出具體制備方法實(shí)施例及使用藥效試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明藥物的效
果O試驗(yàn)例I本發(fā)明依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物粒徑大小分析 本發(fā)明的乳依那普利、紅花籽油抗高血壓納米乳經(jīng)透射電子顯微鏡檢測(cè)，液滴呈類球
形，分散性好，無(wú)粘連。經(jīng)馬爾文粒度分析儀檢測(cè)其直徑分布在35. 7 74. Inm之間，平均粒徑為52. 6nm。 試驗(yàn)例2本發(fā)明依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物穩(wěn)定性分析
通過(guò)以下離心試驗(yàn)、光穩(wěn)定性試驗(yàn)、溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)等觀察本發(fā)明依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物的穩(wěn)定性，觀察本發(fā)明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。I.高速離心試驗(yàn)
取適量制備好的本發(fā)明依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物于離心管中，以15OOOr/min的轉(zhuǎn)速離心10 min,離心試驗(yàn)后,本發(fā)明依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物依然保持離心前的澄清透明，未見(jiàn)分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。2.光穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無(wú)色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10d，分別于ld、2d、4d、6d、8d、10d取樣觀察。結(jié)果表明依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明，未見(jiàn)分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。3.溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物裝入透明度好的無(wú)色玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室溫(25°C)和40°C三中溫度條件下留樣考察各30d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表明，依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見(jiàn)分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。4.長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)
將3批納米乳密封于棕色玻璃瓶?jī)?nèi)，置于(25±2)°C、相對(duì)濕度(60±5)%條件下12個(gè)月，分別于0、3、6、9和12個(gè)月時(shí)取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析方法，計(jì)算依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物的有效期。試驗(yàn)結(jié)果表明在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下，依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物的外觀一直保持澄明、均一，未見(jiàn)分層、色變、絮凝和破乳等現(xiàn)象；體系中的依那普利和紅花籽油含量隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低，其含量一時(shí)間變化曲線提供的線性回歸方程，計(jì)算出依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物的有效期為37. 15個(gè)月(以時(shí)間短者為標(biāo)準(zhǔn))。試驗(yàn)例3大鼠尾部測(cè)壓法測(cè)定依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物的藥效(與紅花籽油和市售依那普利片對(duì)比)
SHR大鼠40只隨機(jī)分為4組，每組10只，分別設(shè)為依那普利片，紅花籽油組，本發(fā)明的乳依那普利、紅花籽油抗高血壓納米乳組和陽(yáng)性空白組，前三組分別給予依那普利片混懸液、紅花籽油和依那普利、紅花籽油納米乳各15mg/kg*d，溶于飲水中給藥，I次/d，連續(xù)12周。WKY大鼠10只為正常對(duì)照組，SHR大鼠10只陽(yáng)性對(duì)照組不給藥物，正常飲水。測(cè)量各組大鼠尾動(dòng)脈血壓。鼠齡為6周時(shí)(即用藥前)測(cè)壓I次，鼠齡7周(用藥后I周)測(cè)壓I次，以后每隔一周測(cè)I次血壓，直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。結(jié)果見(jiàn)表I。表I各組大鼠SBP的比較(x±s，n=10) _
權(quán)利要求
1.一種水包型依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物，其特征在干，其原料及其質(zhì)量百分比為依那普利1% 20% 表面活性劑15% 35% 助表面活性劑O 20%紅花籽油1% 25% 其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑為聚氧こ烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧こ烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物； 所述的助表面活性劑為無(wú)水こ醇、1，2-丙ニ醇、聚こニ醇400或丙三醇中的任意ー種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物，其特征在干，該藥的粒徑介于35. 7 74. Inm之間，平均粒徑為52. 6nm。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水包油型依那普利、紅花籽油納米乳抗高血壓藥物,其原料及各原料的質(zhì)量百分比為依那普利1％～20％，表面活性劑15％～35％，助表面活性劑0～20％，紅花籽油1％～25％，其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100％。本納米乳乳滴顆粒小、分布均勻、粘度小、流動(dòng)性好。納米乳劑型將水溶性藥物依那普利和脂溶性的紅花籽油有機(jī)的結(jié)合起來(lái)，提高了紅花籽油的溶解及滲透能力，增加了依那普利的穩(wěn)定性和藥效。依那普利和紅花籽油制備成納米乳劑型后，結(jié)合了兩者的優(yōu)點(diǎn)，明顯增加了抗高血壓的效果，延長(zhǎng)其藥物的半衰期，減少了給藥次數(shù)。
文檔編號(hào)A61K9/107GK102698246SQ201210163609
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月24日
發(fā)明者孫江宏, 杜娟, 歐陽(yáng)五慶 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)