專利名稱：藥物復(fù)合物用嵌段共聚物及醫(yī)藥組合物的制作方法
藥物復(fù)合物用嵌段共聚物及醫(yī)藥組合物
本申請是發(fā)明名稱為“藥物復(fù)合物用嵌段共聚物及醫(yī)藥組合物”，申請?zhí)枮?200780038627. 4 (國際申請?zhí)枮镻CT/JP2007/070865)，申請日為2007年10月19日的發(fā)明專利申請的分案申請。技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明提供一種具有優(yōu)良的血中滯留性的藥物復(fù)合物用嵌段共聚物。
技術(shù)背景
已確認(rèn)，藥物通過口服或靜脈內(nèi)注射等向個體進(jìn)行全身給藥時，會在靶位病灶部位以外的正常組織中產(chǎn)生副作用，時常迫使人們改變或中斷治療方法。另外，由于難以維持獲得療效所需的藥物濃度，藥物時常在到達(dá)靶位之前即被代謝。
為解決這些問題，目前正在廣泛地研究通過動態(tài)控制或選擇性輸送在體內(nèi)的藥物，可在靶位中獲得理想的藥物濃度-時間模式，實現(xiàn)治療效果最優(yōu)化的導(dǎo)入了先進(jìn)的制劑學(xué)技法和理念的技術(shù)。這些技術(shù)和理念被稱作為藥物輸送系統(tǒng)(DDS)。近年，將抗癌劑、 DNA、多肽等更安全高效地輸送至腫瘤部位或炎癥部位等病灶部位的這一課題受到特別的重視。
作為DDS的具體方法，已經(jīng)開發(fā)出將脂質(zhì)體、乳狀液或納米微粒等作為藥物載體利用的方法、將藥物包含在高分子膠束等高分子載體中的方法或者將藥物共價結(jié)合于合成高分子或天然多糖類中的方法等。然而，在這些系統(tǒng)的實用化過程中，出現(xiàn)了種種必須克服的問題點，其中較大的課題有對生物體側(cè)的異物識別機(jī)制的回避、DDS藥物載體中的藥物高含量化及藥物游離速度的控制。
關(guān)于對生物體側(cè)的異物識別機(jī)制的回避，通過在脂質(zhì)體等藥物載體的表面包覆聚乙二醇等親水性高分子，可防止血漿蛋白質(zhì)和調(diào)理素蛋白質(zhì)等的吸附，提高血中穩(wěn)定性，避免被肝臟、脾臟等的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(REQ捕捉。其結(jié)果，脂質(zhì)體或高分子膠束等在靜脈內(nèi)給藥后獲得了較高的血中滯留性，可被動地積聚于腫瘤組織或炎癥部位等血管通透性迅速增加的組織中，獲得高效率的治療。
另一方面，關(guān)于DDS藥物載體中的藥物含量，藥物含量越高，輸送必要藥物所需的載體量越少，其結(jié)果對治療效果和制劑設(shè)計皆有利[J. Med. Chem. 45，4336-4343 (2002)]。盡管如此，對于脂質(zhì)體或高分子膠束，從物理穩(wěn)定性方面考慮，應(yīng)對藥物含量有所限制，另外對于高分子復(fù)合物類型，增加藥物含量時，會影響水溶性高分子的性質(zhì)，降低其水溶性。其結(jié)果不能抑制阻隔血漿成分的相互作用，不能保持血中滯留性，因此藥物含量大多數(shù)為數(shù)個％點[CRIPS 5 (2), 2-8 (2004) ]0因此，現(xiàn)狀是難以同時實現(xiàn)藥物的高含量化和優(yōu)良血中滯留性。
例如，在日本特開2003-34653號專利公報中記載了通過試圖實現(xiàn)DDS最優(yōu)化的具體方法所獲得的最優(yōu)化的實質(zhì)擴(kuò)大了治療領(lǐng)域的DDS化合物，通過選擇連接藥物和載體的多肽接頭的序列及載體的結(jié)構(gòu)，可制備利用各抗癌劑的特征的DDS化合物。但是，抗腫瘤劑的含量是DDS化合物全部重量的1 10%左右。
另外，關(guān)于藥物游離，從減輕副作用和增強(qiáng)治療效果的觀點看，較為理想的是藥物在血中和載體穩(wěn)定內(nèi)包或結(jié)合、在到達(dá)病灶組織之后迅速釋放出藥物的系統(tǒng)。
例如，日本第3270592號專利、特開平7-69900號公報以及W097/U895公開了高分子嵌段共聚物-蒽環(huán)類抗癌劑醫(yī)藥制劑。藥物通過物理化學(xué)性結(jié)合或通過藥物中的氨基和嵌段共聚物中的羧基反應(yīng)形成酰胺鍵而被封入。因此可認(rèn)為，雖然藥物與載體結(jié)合變得穩(wěn)定，但藥物到達(dá)病灶組織后難以迅速釋放出來。
為了高度實現(xiàn)藥物游離的控制，人們對各種環(huán)境應(yīng)答性載體，即對由疾病引起的環(huán)境變化、或?qū)φ＝M織和病灶部位之間的環(huán)境差異進(jìn)行應(yīng)答從而改變性質(zhì)的藥物載體進(jìn)行了研究。
例如，已有報告，通過GFLG間隔基將阿霉素結(jié)合于分子量約3萬Da的HPMA聚合物而得到HPMA共聚物-阿霉素(PKl)。在相比于正常組織更多發(fā)現(xiàn)于腫瘤部位的組織蛋白酶B的作用下，PKl中的藥物游離出來，但是其藥物含量為8.5%，不能達(dá)到藥物的高含量化。
另一方面，人們利用腫瘤和炎癥等病灶部位的局部的pH值低于正常組織的pH值這一點進(jìn)行嘗試研究，目的是通過對這樣的病變部位中的PH變化的環(huán)境進(jìn)行應(yīng)答，從而將藥物釋放出來[Adv. Drug Delivery Rev. 56,1023-1050(2004) ；Biochim. Biophys. Acta, 13四0)，四1-301(1997)]。
另外，已有報告，通過內(nèi)吞作用途徑進(jìn)入腫瘤局部位置中的各個癌細(xì)胞中后，確實地對內(nèi)涵體內(nèi)的低PH環(huán)境進(jìn)行應(yīng)答，從而將鹽酸阿霉素釋放出的細(xì)胞內(nèi)低pH環(huán)境應(yīng)答型高分子復(fù)合物[J. Controlled Release 87,33-47(2003)]和高分子膠束[Bioconjugate Chem. 16,122-130(2005)].特別是，該高分子膠束實現(xiàn)了藥物游離的pH依賴性及較高的藥物含量。
但是，本申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，增加該高分子膠束的藥物量時，其血中滯留性顯著低降低。本申請的發(fā)明人通過銳意的研究，結(jié)果成功實現(xiàn)了高的藥物含量和高的血中滯留性。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題是提供可解決上述問題點的藥物復(fù)合物用的嵌段共聚物。該嵌段共聚物和藥物的復(fù)合物與未復(fù)合物化的原藥物相比，具有優(yōu)良的血中滯留性，可擴(kuò)大治療領(lǐng)域。
本發(fā)明包含以下的形式。
[1] 一種由由聚乙二醇構(gòu)成的水溶性高分子區(qū)域和側(cè)鏈上具有酰胼基及疏水基的聚氨基酸區(qū)域構(gòu)成的藥物復(fù)合物用嵌段共聚物。
[2]具有以下結(jié)構(gòu)的[1]所述的藥物復(fù)合物用嵌段共聚物
權(quán)利要求
1. 一種由由聚乙二醇構(gòu)成的水溶性高分子區(qū)域和側(cè)鏈上具有酰胼基及疏水基的聚氨基酸區(qū)域構(gòu)成的藥物復(fù)合物用嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚物具有以下結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物復(fù)合物用嵌段共聚物，其特征在于，&表示飽和或不飽和C1-C29脂肪族羰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物復(fù)合物用嵌段共聚物，其特征在于，在側(cè)鏈中具有疏水基的單元占到所述嵌段共聚物中的聚氨基酸全部單元數(shù)的25%以上 75%以下。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物復(fù)合物用嵌段共聚物，其特征在于，&是從由芐基、苯基、C4-苯基及C6 C16烷基構(gòu)成的群組中選出來的疏水基。
5.一種藥物復(fù)合化嵌段共聚物，其特征在于，由具有酮結(jié)構(gòu)的藥物結(jié)合于權(quán)利要求 1-4中任意一個所述的藥物復(fù)合物用嵌段共聚物的酰胼基而成。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物復(fù)合化嵌段共聚物，其特征在于，具有酮結(jié)構(gòu)的藥物是蒽環(huán)類抗癌劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物復(fù)合化嵌段共聚物，其特征在于，蒽環(huán)類抗癌劑與聚氨基酸的全部單元數(shù)的10%以上 50%以下的單元相結(jié)合。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物復(fù)合化嵌段共聚物，其特征在于，蒽環(huán)類抗癌劑與聚氨基酸的全部單元數(shù)的10%以上 40%以下的單元相結(jié)合。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物復(fù)合化嵌段共聚物，其特征在于，蒽環(huán)類抗癌劑是從由鹽酸阿霉素、鹽酸道諾霉素、鹽酸表阿霉素、吡柔比星、鹽酸伊達(dá)比星、鹽酸氨柔比星、奈莫柔比星及PNU-159682構(gòu)成的群組中選出的。
10.一種高分子膠束醫(yī)藥組合物，其是由聚乙二醇構(gòu)成的水溶性高分子區(qū)域作為外殼， 由聚氨基酸及/或其衍生物構(gòu)成的全體疏水性區(qū)域作為內(nèi)核的高分子膠束醫(yī)藥組合物，其特征在于，上述全體疏水性區(qū)域具有結(jié)合于酰胼基的藥物和疏水基，此處，結(jié)合于該酰胼基的藥物和疏水基可存在于相同的嵌段共聚物中的上述全體疏水性區(qū)域中，或可存在于不同的嵌段共聚物中的上述全體疏水性區(qū)域中，其中，所述藥物結(jié)合于下式的嵌段共聚物中的酰胼基
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述&表示飽和或不飽和C1-C29 脂肪族羰基。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，在側(cè)鏈中含有疏水基的單元占到所述嵌段共聚物中的聚氨基酸全部單元數(shù)的25%以上 75%以下。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，&是從由芐基、苯基、C4-苯基及 C6 C16的烷基構(gòu)成的群組中選出的疏水基。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，具有酮結(jié)構(gòu)的藥物結(jié)合于上述上述嵌段共聚物的酰胼基上。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，具有酮結(jié)構(gòu)的藥物是蒽環(huán)類抗癌劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，蒽環(huán)類抗癌劑與聚氨基酸的全部單元數(shù)的10%以上 50%以下的單元相結(jié)合。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，蒽環(huán)類抗癌劑與聚氨基酸的全部單元數(shù)的10%以上 40%以下的單元相結(jié)合。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，蒽環(huán)類抗癌劑是從由鹽酸阿霉素、鹽酸道諾霉素、鹽酸表阿霉素、吡柔比星、鹽酸伊達(dá)比星、鹽酸氨柔比星、奈莫柔比星及 PNU-159682構(gòu)成的群組中選出的。
19.一種醫(yī)藥組合物，其特征在于，包含(1)藥物結(jié)合于下式的酰胼基的嵌段共聚物
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述民表示飽和或不飽和C1 C29脂肪族羰基。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，藥物是具有酮結(jié)構(gòu)的藥物。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，具有酮結(jié)構(gòu)的藥物是蒽環(huán)類抗癌劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，蒽環(huán)類抗癌劑是從由鹽酸阿霉素、鹽酸道諾霉素、鹽酸表阿霉素、吡柔比星、鹽酸伊達(dá)比星、鹽酸氨柔比星、奈莫柔比星及 PNU-159682構(gòu)成的群組中選出的。
24.一種藥物復(fù)合化嵌段共聚物，其特征在于，所述共聚物含有由聚乙二醇組成的水溶性高分子區(qū)域以及在側(cè)鏈中具有酰胼基和疏水基的聚氨基酸區(qū)域，其中具有酮結(jié)構(gòu)的藥物結(jié)合于所述嵌段共聚物的酰胼基上，在所述嵌段共聚物中，由于藥物的結(jié)合，具有酰胼基的單元占到所述嵌段共聚物中的聚氨基酸全部單元數(shù)的大于0% 多達(dá)35%，其中所述嵌段共聚物包含下述結(jié)構(gòu)
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的藥物復(fù)合化嵌段共聚物，其特征在于，所述民表示飽和或不飽和C1 C3tl脂肪族羰基。
26.根據(jù)權(quán)利要求M所述的藥物復(fù)合化嵌段共聚物，其特征在于，&是從由芐基、苯基、C4-苯基及C6 C16的烷基構(gòu)成的群組中選出的疏水基。
27.根據(jù)權(quán)利要求M所述的藥物復(fù)合化嵌段共聚物，其特征在于，具有酮結(jié)構(gòu)的藥物與聚氨基酸的全部單元數(shù)的10%以上 50%以下的單元相結(jié)合。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物復(fù)合化嵌段共聚物，其特征在于，具有酮結(jié)構(gòu)的藥物與聚氨基酸的全部單元數(shù)的10%以上 40%以下的單元相結(jié)合。
29.根據(jù)權(quán)利要求M所述的藥物復(fù)合化嵌段共聚物，其特征在于，具有酮結(jié)構(gòu)的藥物是蒽環(huán)類抗癌劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的藥物復(fù)合化嵌段共聚物，其特征在于，蒽環(huán)類抗癌劑與聚氨基酸的全部單元數(shù)的10%以上 50%以下的單元相結(jié)合。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥物復(fù)合化嵌段共聚物，其特征在于，蒽環(huán)類抗癌劑與聚氨基酸的全部單元數(shù)的10%以上 40%以下的單元相結(jié)合。
32.根據(jù)權(quán)利要求四所述的藥物復(fù)合化嵌段共聚物，其特征在于，蒽環(huán)類抗癌劑是從由鹽酸阿霉素、鹽酸道諾霉素、鹽酸表阿霉素、吡柔比星、鹽酸伊達(dá)比星、鹽酸氨柔比星、奈莫柔比星及PNU-159682構(gòu)成的群組中選出的。
33.一種由權(quán)利要求M所述的藥物復(fù)合化嵌段共聚物形成的高分子膠束醫(yī)藥組合物， 所述組合物包含由聚乙二醇組成的作為外殼的水溶性高分子區(qū)域，由聚氨基酸及/或其衍生物組成的作為內(nèi)核的整體疏水性區(qū)域，所述整體疏水性區(qū)域具有結(jié)合于酰胼基的藥物和疏水基，結(jié)合于該酰胼基的藥物和疏水基可存在于相同的嵌段共聚物中的上述整體疏水性區(qū)域中，或可存在于不同的嵌段共聚物中的上述整體疏水性區(qū)域中，其中，所述藥物結(jié)合于嵌段共聚物中的酰胼基。
全文摘要
本發(fā)明提供一種由由聚乙二醇構(gòu)成的水溶性高分子區(qū)域和側(cè)鏈上具有酰肼基及疏水基的聚氨基酸區(qū)域構(gòu)成的藥物復(fù)合物用嵌段共聚物。
文檔編號A61K31/706GK102516533SQ201110319289
公開日2012年6月27日 申請日期2007年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月19日
發(fā)明者原田充訓(xùn), 尤里安·鮑勃, 齋藤宏之, 柴田直哉 申請人:那野伽利阿株式會社