專利名稱：藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用作骨骼缺損(由病理方面的原因產(chǎn)生的或是人為造成的)替代品的結(jié)合物和含有這些結(jié)合物的組合物及其制備方法。
近十年來(lái)，對(duì)于防止牙齒脫落而不以可移去的假牙來(lái)替代這些牙齒的需求越來(lái)越強(qiáng)。
由于牙周疾病，當(dāng)一個(gè)牙齒或其鄰近的幾個(gè)牙齒被移去或脫落之后，牙齦壁及頜骨便萎縮。在萎縮的、缺牙齒的下上顎上固定一金屬植入物帶來(lái)一些問(wèn)題。
在某些病例，例如骨瘤疾病中，骨骼缺損是由于移去腫瘤組織或骨折而人為造成的。
眾所周知，多孔的羥基磷灰石(如CEROSR80)或磷酸三鈣(如CEROSR82)均可在牙科和上頜骨外科中作為有用的骨骼替代材料。這種方法的缺點(diǎn)在于，通過(guò)適當(dāng)?shù)募夹g(shù)將一多孔羥基磷灰石或磷酸三鈣填補(bǔ)骨骼缺損區(qū)域之后，要過(guò)20個(gè)月才能形成一定量提供安全植床的新骨。
因此，本發(fā)明的目的就是開(kāi)發(fā)一種結(jié)合物，其可用于替代人為造成的骨骼缺損(如口腔(牙齒)外科手術(shù)，骨瘤的移去，骨折等);加速骨骼缺損替代以本領(lǐng)域所知的羥基磷灰石或磷酸三鈣進(jìn)行的再生過(guò)程;并且/或者生長(zhǎng)出適應(yīng)相應(yīng)處骨質(zhì)硬度要求的新生骨骼。
已經(jīng)知道，口服的7-異丙氧基異黃酮(原名IPRIFLAVONE)可用于治療骨質(zhì)疏松癥。
因此，本發(fā)明涉及一種用于替代由病理導(dǎo)致的或人為產(chǎn)生的骨骼缺損的結(jié)合物，這一結(jié)合物含有0-99.9%(重量百分比)的多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣和0.001-100%(重量百分比)的7-異丙氧基異黃酮，任選以分散(discrete)顆粒形狀存在。按照本發(fā)明的結(jié)合物包含相對(duì)7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶9至9∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
任選地，按照本發(fā)明的結(jié)合物可呈分散(物理分散)顆粒狀的活性成分，通過(guò)選擇不同顆粒的量調(diào)整合適的重量比。
優(yōu)選地，如果組合物含有本發(fā)明的各活性成份，可以眾所周知的方式(如濕粒法)在多孔羥基磷灰石或磷酸三鈣表面施以所需量的7-異丙氧基異黃酮制備組合物。
當(dāng)7-異丙氧基異黃酮以分散顆粒使用時(shí)，如果需要的話，這些顆粒也可以含有輔劑(添加劑)。有用的添加劑如聚乙烯吡咯烷酮，微晶纖維素，高度分散的硅膠(Aerosil)，甲基纖維素，(羥丙基)纖維素，(羥甲基)丙基纖維素，淀粉，甘露糖醇等等。用作骨骼缺損的代用品時(shí)，通過(guò)適宜的外科技術(shù)在缺骨處填充含有多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣及7-異丙氧基異黃酮的結(jié)合物，任選以由血液、血清或代血漿濕潤(rùn)的分散顆粒形式施用。
相應(yīng)位置的適宜的骨質(zhì)硬度可通過(guò)改變羥基磷灰石和/或磷酸三鈣對(duì)7-異丙氧基異黃酮的重量比和顆粒大小來(lái)達(dá)到。
在牙科或上下顎的外科手術(shù)中，均優(yōu)選使用這樣一種結(jié)合物，其中羥基磷灰石和/或磷酸三鈣對(duì)于7-異丙氧基異黃酮的重量比為1∶1，羥基磷灰石和/或磷酸三鈣的顆粒大小為0.5至0.8mm。
按照本發(fā)明的結(jié)合物可用作下列情況的骨骼缺損的代用品。
在口腔方面-移去一個(gè)或多個(gè)牙齒之后填充牙槽，從而防止牙齦壁的萎縮;
-重新構(gòu)建無(wú)牙齒的，尤其是萎縮的牙齦壁以便用假牙或植入物進(jìn)行牙齒修復(fù);
在其它骨骼缺損疾病中-替代由于病理原因、炎癥、腫瘤疫病或骨折等導(dǎo)致的骨骼缺損。
在使用本發(fā)明的結(jié)合物時(shí)，同時(shí)口服7-異丙氧基異黃酮也是有利的。
按照本發(fā)明的結(jié)合物及其使用結(jié)果分別由下列非限定的實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明。
實(shí)施例1對(duì)羥基磷灰石(HA)和異丙氧基異黃酮(IP)作用于骨骼的直接的機(jī)理研究以雌性Beagle狗進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，下列各組狗中每只重為9-15kg。
狗的組號(hào)比例HA:IPI1:1II6:4III9:1IV8:2V只有IPVI只有HAVII骨髓空洞每組中有4只狗。因此，共對(duì)28只狗進(jìn)行實(shí)驗(yàn)和后評(píng)估。
外科手術(shù)描述在牙齒的下頸粘膜上開(kāi)一個(gè)適宜大小的切口后，伸到狗的下顎骨的右邊的前庭骨表面，將這里的第4只雙尖牙的兩個(gè)牙根切斷，靠近殘斷的牙齒的牙根管，從一人牙科術(shù)制造的衰退化根將其填補(bǔ)好，由此便形成牙齒骨骼空洞。
所有的狗的牙洞的大小為-長(zhǎng)約20mm-寬約8mm-深約5mm骨骼洞的入口呈一橢圓狀，羥基磷灰石和異丙氧基異黃酮以相應(yīng)于各組的比例混合，呈分散的顆粒狀，經(jīng)血液浸泡的材料量與牙齒骨骼表面齊平，以每一骨縫平均11結(jié)將粘膜刀口緊密縫合。第25天時(shí)，所有的28只狗以組織學(xué)檢驗(yàn)方法進(jìn)行骨骼組織檢查，其中某些情況下同時(shí)以活組織檢查通常所采用的手段進(jìn)行上部生長(zhǎng)的軟組織檢查，獲得結(jié)果如下1.異丙氧基異黃酮在兩種成份中所占比例越高，新生長(zhǎng)的骨骼的質(zhì)量和數(shù)量就越顯著，最高比例為1∶1。骨骼也越緊密，且其顏色越來(lái)越接近天生的固有的骨頭的顏色(變得越來(lái)越灰黃)，并且骨骼結(jié)構(gòu)中的軟的血管間質(zhì)素(呈紅褐色)逐漸減少。從骨化的角度看，所用的材料重量比1∶1時(shí)，結(jié)果最好。
2.通過(guò)活組織檢查骨骼圓柱體，可清晰地辨明不同階段的成熟區(qū)及其分界線。
3.在修復(fù)的骨骼表面和深處及活組織檢查圓柱體表面均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)羥基磷灰石或異丙氧基異黃酮的顆粒。
4.在只含有異丙氧基異黃酮的骨骼洞中，新形成的骨骼相對(duì)來(lái)說(shuō)要硬且質(zhì)地均勻，但不象由羥基磷灰石和異丙氧基異黃酮的結(jié)合物所獲得的那種程度。分散的骨化部分呈現(xiàn)出疏松的組織區(qū)域。
5.在骨骼洞中形成的組織的堅(jiān)固性和其與周圍骨骼的連接性可用比例函數(shù)表示如下。
組織堅(jiān)固性與周圍骨骼的連接性HA:IP比例緊密的新生骨骼圓形,在舊新骨骼間1:1沒(méi)有明顯的分界線疏松的新生骨髓鋒利的角,明顯的9:1分界線疏松的新生骨骼鋒利的角1:0有許多軟的血管組織凹入的軟組織部分鈍的骨骼邊界-通過(guò)上述數(shù)據(jù)可明顯證明，本發(fā)明的結(jié)合物與對(duì)照實(shí)驗(yàn)相比可加速骨骼形成。
權(quán)利要求
1.用于替代由病理原因形成的或人為造成的骨骼缺損的結(jié)合物，該結(jié)合物含有0-99.9%(重量比)的多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣以及0.001-100%(重量比)的7-異丙氧基異黃酮，任選活性成份的分散顆粒形式。
2.一種按權(quán)利要求1的結(jié)合物，其中含有與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶9至9∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
3.一種權(quán)利要求1或2的結(jié)合物，其中含有與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶1的羥基磷灰石或磷酸三鈣。
4.用于替代由于病理原因形成或人為造成的骨骼缺損的組合物，該組合物包含施用于0.1-99.9%(重量比)的多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣的表面的0.001-99.9%(重量比)的7-異丙氧基異黃酮。
5.一種如權(quán)利要求4的組合物，其中含有與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶9至9∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
6.一種如權(quán)利要求4或5的組合物，其中含有與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
7.替代由病理原因形成或人為造成的骨骼缺損的方法，該方法包括以一種含有0-99.9%(重量比)的多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣以及0.001-100%(重量比)的7-異丙氧基異黃酮的結(jié)合物來(lái)填充骨骼缺損區(qū)，所述結(jié)合物任選由血液、血清或代血漿潤(rùn)濕的分散顆粒形式。
8.一種如權(quán)利要求7的方法，其中包括使用一種含有與7-異丙氧基異黃酮的重量比為1∶9至9∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣的結(jié)合物。
9.一種如權(quán)利要求7或8的方法，尤其是替代牙周疾病中的骨骼缺損的方法，該方法包括使用一種含有與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣的結(jié)合物。
10.制備用于由病理原因形成或人為造成的骨骼缺損的替代品的生產(chǎn)方法，該方法包括將0.001到99.9%(重量比)的7-異丙氧基異黃酮施用于0.1-99.9%(重量比)的多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣表面。
11.一種如權(quán)利要求10的方法，其中包括使用與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶9到9∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
12.一種如權(quán)利要求10或11的方法，其中包括使用與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用作由病理原因形成或人為造成的骨骼缺損替代品的結(jié)合物及含有這些結(jié)合物的組合物。本發(fā)明的結(jié)合物優(yōu)選地含有與7-異丙氧基異黃酮，重量比為1∶9至9∶1，最為優(yōu)選地含有重量比為1∶1的多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣，任選活性成分的分散顆粒形式。該組合物含有用于多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣表面的7-異丙氧基異黃酮。本發(fā)明結(jié)合物的一種有益成分是7-異丙氧基異黃酮(原名ipriflavone)，已知該物質(zhì)是一種抗骨質(zhì)疏松癥的藥物。
文檔編號(hào)A61K6/033GK1105271SQ9411619
公開(kāi)日1995年7月19日 申請(qǐng)日期1994年8月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月2日
發(fā)明者L·普雷莫茨基, G·克倫克, E·英格洛維茨基, T·赫瓦慈, L·米薩凱維茨, G·薩卡科斯, F·萊瓦, M·維坦伊 申請(qǐng)人:奇諾英藥物化學(xué)工廠有限公司