專利名稱：用于治療炎癥性肺部疾病的HMG-CoA還原酶抑制劑與磷酸二酯酶4抑制劑的組合的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療目的的特定已知治療化合物的組合。在根據(jù)本發(fā)明的組合中使用的物質(zhì)是來自磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑類別的已知活性劑與來自HMG-CoA還原酶抑制劑類別的活性劑。
背景技術：
他汀類藥物被廣泛地用作降膽固醇治療劑。它們通過3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的競爭性抑制來降低膽固醇水平，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶是調(diào)節(jié)膽固醇合成的關鍵酶。他汀類藥物的降低膽固醇作用也是由于細胞內(nèi)膽固醇消耗和低密度脂蛋白(LDL)受體增強的表達所導致的細胞對膽固醇吸收的增加。但是，他汀類藥物除了其降脂作用之外還具有其它的性質(zhì)。這些非降脂性質(zhì)涉及對包括膽固醇前體甲羥戊酸的類異戊二烯途徑的抑制，膽固醇前體甲羥戊酸是對多種蛋白質(zhì)產(chǎn)生異戍烯化作用導致功能變化所需的前體[Drugs of Today ；2004 ；40 975-990]。舉例而言，辛伐他汀通過人內(nèi)皮細胞和巨噬細胞內(nèi)的櫳牛兒基櫳牛兒基類異戊二烯途徑調(diào)節(jié)趨化因子和趨化因子受體的表達[Veillard NR等人，辛伐他汀通過人內(nèi)皮細胞和巨噬細胞內(nèi)的櫳牛兒基櫳牛兒基類異戊二烯途徑調(diào)節(jié)趨化因子和趨化因子受體的表達(Simvastatin modulates chemokine and chemokine receptor expression bygeranylgeranyI isoprenoid pathway in human endothelial cells and macrophages)；Atherosclerosis ;2005 年 11 月 28 日；Epub ahead of print]。他汀類藥物也具有導致炎癥下調(diào)的抗氧化劑的潛在作用[Drugs of Today ；2004 ； 40:975-990]。近來的研究數(shù)據(jù)表明他汀類藥物抑制由干擾素-Y (IFN-Y)對主要組織相容性(MHC)類別II表達的誘導，導致MHC II-介導的T細胞活化的抑制。而且，他汀類藥物抑制單核細胞上特定表面細胞受體、粘附分子的表達以及整合素依賴的白細胞粘附[Timely Top Med Cardiovasc Dis ；2005 ；9 :E3]。在體外試驗中，他汀類藥物通過降低人血管平滑肌細胞(VSMC)中IL_6、IL_8和MCP-I合成而具有對炎癥的額外作用[Cardiovas Res ；2003 ；59 :755-66]。辛伐他汀抑制生長因子表達并調(diào)節(jié)肺成纖維細胞中的致纖維性標記[Am J Respir Cell Mol Biol. 2005 ；32:290-300]。而且，他汀類藥物增加氧化氮的生物利用度。西立伐他汀增加eNOS表達，一種人內(nèi)皮細胞中的NO釋放[J Physiol Pharmacol. 2002 ;53 :585-95]。在體內(nèi)試驗中，在如哮喘和COPD的炎癥呼吸道疾病的許多模型中，他汀類藥物發(fā)揮抗炎癥作用。在小鼠中變應原激發(fā)后，辛伐他汀展示出抑制肺炎癥細胞積聚和IL-4和IL-5到肺泡腔內(nèi)的釋放[JImmunol. 2004 ；172 :2903-8]。辛伐他汀抑制在大鼠肺中抽煙誘導的肺氣腫和肺動脈高壓[Am J Respir Crit Care Med. 2005 ; 172 :987-93]?？傮w上他汀類藥物具有對炎癥的抑制性質(zhì)和對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。在國際專利申請W000/48626 (華盛頓大學(University of Washington))中，描述了 HMG-CoA還原酶抑制劑的氣溶膠組合物，其用于抑制與肺病(諸如哮喘、間質(zhì)性肺炎、肺氣腫、慢性支氣管炎、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)以及囊性纖維化)相關聯(lián)的炎癥。在EP1275388 (Takeda)中，描述了若干種他汀類藥物適用于治療TNF a關聯(lián)的疾病，諸如炎癥疾病，包括哮喘和COPD。在US20050119330中，描述了使用HMG-CoA還原酶抑制劑來治療肺增殖性血管障礙，諸如，肺動脈高壓和肺纖維化。迫切需要改進對如哮喘和COPD的炎癥性肺病疾病的治療。這些炎癥疾病的特征在于多因子病理。涉及多種炎癥介質(zhì)以及各種細胞類型。因此，在對于(例如)哮喘和CCffD治療的醫(yī)療實踐中，單個介質(zhì)或細胞類型的靶向不能得到令 人滿意的結(jié)果。對于哮喘和C0PD，目前使用組合療法，但在許多情形中，僅取得了有限的成功，尤其是在COPD的治療中。環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(I3DE)抑制劑，特別是4型抑制劑(PDE4)，適用于治療多種變應性和炎癥疾病，例如呼吸道疾病，諸如哮喘和慢性阻塞性疾病。HMG-CoA還原酶抑制劑，以不同于TOE4抑制劑的途徑，也適用于治療炎癥疾病。有望提供可利用TOE4抑制劑與HMG-CoA還原酶抑制劑的不同治療途徑的組合和治療方法來更有效地治療炎癥疾病，特別是治療哮喘和COPD。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)發(fā)現(xiàn)PDE4抑制劑與HMG-CoA還原酶抑制劑的組合使用增強任一種組分單獨的抗炎癥作用。因此，根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種藥用組合物，其包含一種藥用制劑，該藥用制劑包括一定量的roE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽，一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，其中第一量和第二量一起構成(comprise)用于炎癥性肺部疾病的預防性或治愈性治療的有效量，以及至少一種藥學上可接受的輔料。提供上述藥用組合物用于TOE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的給藥且因此被提供為單制劑?；蛘?，PDE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽可被提供為單獨制劑，其中，這些制劑中的至少一個制劑包含TOE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽且至少一個制劑包含HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。因此，還提供包含下列組分的組合產(chǎn)品(A) —定量的TOE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽；(B) 一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽；其中該第一量和第二量一起構成用于炎癥肺部疾病的預防性或治愈性治療的有效量，且其中組分(A)和(B)中的每一個與至少一種藥學上可接受的輔料混合在一起配制。一種包含下列組分的藥盒(A)藥用制劑，其包括一定量的TOE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽，與之混合在一起的至少一種藥學上可接受的輔料；(B)藥用制劑，包括一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，與之混合在一起的至少一種藥學上可接受的輔料；其中第一量和第二量一起構成用于炎癥性肺部疾病的預防性或治愈性治療的
有效量。根據(jù)本發(fā)明的組合可用于炎癥性肺部疾病的預防性或治愈性治療，炎癥性肺部疾病為諸如哮喘、COPD、硬化癥、肺泡炎、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化以及肺動脈高壓。因此，本發(fā)明的另外的方面為PDE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的組合用作藥劑。
PDE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的組合用于炎癥性肺部疾病的預防性或治愈性治療。如在前面的段落中所描述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒用作藥劑。如在前面的段落中所描述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒用于炎癥性肺部疾病的預防性或治愈性治療。PDE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽用于制造炎癥性肺部疾病的預防性或治愈性治療的藥劑，特別是用于制造根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物的用途。本發(fā)明的另一方面是TOE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽用于制造炎癥性肺部疾病的預防性或治愈性治療的可序貫或單獨合并給藥的藥劑，特別是根據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的用途。本發(fā)明的又一方面是對炎癥性肺部疾病進行預防性或治愈性治療的方法，其包括向有需要的患者給予一種包含藥用制劑的藥用組合物，該藥用制劑包括一定量的TOE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽，一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，其中第一量和第二量一起構成用于炎癥性肺部疾病的預防性或治愈性治療的有效量，以及至少一種藥學上可接受的輔料。本發(fā)明的再一方面是用于炎癥性肺部疾病的預防性或治愈性治療的方法，其包括向有需要的患者給予包含以下組分的組合產(chǎn)品(A) 一定量的TOE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽；(B) 一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽；其中該第一量和第二量一起構成用于炎癥性肺部疾病的預防性或治愈性治療的有效量；其中該組分(A)和組分(B)中的每一個組分與至少一種藥學上可接受的輔料混合在一起配制；且其中組分(A)和組分(B)被同時給藥、序貫給藥或單獨給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物可通過混合第一活性劑與第二活性劑來制備。在上述混合過程中，第一活性劑和第二活性劑可a)在第一步驟中如此混合，之后與至少一種藥學上可接受的輔料一起加工，且最后，例如，被壓制為片劑或囊片，或者b)在第一步驟，與至少一種藥學上可接受的輔料單獨地加工以得到各含有兩種活性劑中的僅一種活性劑的顆?；蛲枇?；丸粒或顆?？梢赃m當比例混合，被壓制(任選地與附加的藥學上可接受的輔料一起)以得到(例如)片劑或囊片，或者可以疏松的形式填充
于膠囊中。因此，在本發(fā)明的再一方面，提供一種制備藥用組合物的方法，該方法包含混合第一活性劑與第二活性劑，該第一活性劑是TOE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽，該第二活性劑是HMG CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。PDE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的同時給藥可優(yōu)選地通過向需要炎癥性肺部疾病治療的患者給予一種劑型(諸如單膠囊、片劑或注射)的根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物而達成。 組合產(chǎn)品以及藥盒的組分(A)和⑶可在炎癥性肺部疾病的預防性或治愈性治療過程中序貫或單獨給藥。PDE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受鹽的序貫或單獨給藥可優(yōu)選地通過向需要炎癥性肺部疾病治療的患者給予(多種)單獨劑型(諸如以單獨的膠囊、片劑或注射劑)的根據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的組分(A)和(B)而達成。根據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的組分(A)和(B)也可同時給藥，例如通過同時吞咽含有兩種活性劑的兩種片劑或通過使用在單獨容器中含有兩種活性劑但一起遞送兩種活性劑的吸入器系統(tǒng)而達成。在替代方案中，組分(A)和組分(B)中的一種組分可被配制為片劑或膠囊而另一種組分可被配制成(例如)通過注射或吸入給藥。序貫給藥涵蓋根據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的組分(A)和(B)給藥之間的較短時期(例如，在吞咽一個片劑之后吞咽另一個片劑所需要的時間)。單獨給藥涵蓋根據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的組分(A)和(B)的給藥之間的相對較短時期和相對較長時期。但是，出于本發(fā)明的目的，這種組分中的至少一種組分在另一組分對被治療的患者仍然起作用的時候給予。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，對被治療的患者所起的作用是協(xié)同作用。PDE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽和HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，以根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒的形式組合給藥，導致對炎癥性肺部疾病的有效的預防性或治愈性治療，且在優(yōu)選實施方案中，優(yōu)于任一活性化合物單獨使用。而且，在特別優(yōu)選實施方案中，PDE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽對于治療炎癥性肺部疾病展示出協(xié)同療效。如本文所用的術語“協(xié)同”是指TOE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽以根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒的形式的組合，對炎癥性肺部疾病預防性或治愈性治療的療效比它們個別作用之和所預期的療效更強。本發(fā)明的實施方案的協(xié)同作用涵蓋對炎癥性肺部疾病的預防性或治愈性治療的額外的出乎意料的優(yōu)點。這樣的額外的優(yōu)點包括，但不限于，降低該組合的活性化合物中的一或多種化合物的需要劑量，減小該組合物的活性化合物中的一或多種化合物的副作用，或者致使活性化合物中的一或多種化合物對需要炎癥性肺部疾病治療的患者更耐受。PDE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的組合給藥也可適用于降低所需單獨劑量的數(shù)目，從而潛在地改善需要炎癥性肺部疾病治療的患者的依從性?？筛鶕?jù)作為coro標志的肺功能的快速衰退來觀察根據(jù)本發(fā)明的組合的治療作用，也可根據(jù)同樣作為coro特征的全身性炎癥來觀察作用。根據(jù)本發(fā)明的該組合的長期作用是肺功能的保留和推定更少的共病率(基于對全身性炎癥的作用)。如本文所用的“活性化合物”是指適用于對疾病進行預防性或治愈性治療的化合物。如本文所用的術語“有效量”是指用于治療炎 癥性肺部疾病的治療上的有效量。在組合療法的情況下，術語“有效量”是指組合的各成員的量之和，其對于炎癥性肺部疾病的預防性或治愈性治療而言是治療上有效的。術語“患者”包括人和其它哺乳動物。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，術語“患者”代表人。如本文所用的術語“TOE4抑制劑”是指能夠優(yōu)于磷酸二酯酶的其它同工酶減弱磷酸二酯酶的roE4同工酶的生理作用的活性化合物?？蛇m用于根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物、組合產(chǎn)品和藥盒中的TOE4抑制劑的非限制性實例在表I中列出。在本發(fā)明的一個實施方案中，PDE4抑制劑選自羅氟司特(CAS-No. 162401-32-3)、羅氟司特氮氧化物(CAS-No. 292135-78-5)、西洛司特(CAS-No. 153259-65-5)、AWD-12-281 (CAS-No. 257892-33-4)、妥非司特(CAS-No. 185954-27-2)、替托司特(CAS-No.145739-56-6)、利米司特(CAS-No.329306-27-6)、L-869298(CAS-No. 362718-73-8)、奧格司特(0GLEMILAST)(CAS-No. 778576-62-8)、
2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-IH-酞嗪-2-基]-哌啶-I-基}-乙酰胺(在下文中被稱作化合物A ；CAS-No. 449760-58-1)以及這些化合物的藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實施方案中，TOE4抑制劑選自羅氟司特、羅氟司特的藥學上可接受的鹽、羅氟司特氮氧化物以及羅氟司特氮氧化物的藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實施方案中，PDE4抑制劑是羅氟司特。在本發(fā)明的另一實施方案中，PDE4抑制劑是羅氟司特氮氧化物。在本發(fā)明的另一實施方案中，PDE4抑制劑是西洛司特或其藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實施方案中，西洛司特的優(yōu)選的藥學上可接受的鹽是西洛司特的鋰鹽、鈉鹽、乙二胺鹽和氨基丁三醇鹽。西洛司特的特別優(yōu)選的藥學上可接受的鹽是的西洛司特的鈉鹽。西洛司特的另一特別優(yōu)選的藥學上可接受的鹽是西洛司特的鋰鹽。作為西洛司特的水合物的實例，可提到西洛司特鋰鹽的一水合物。在本發(fā)明的另一實施方案中，TOE4抑制劑是AWD-12-281或其藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實施方案中，AffD-12-281的優(yōu)選的藥學上可接受的鹽是AffD-12-281 的鈉鹽。在本發(fā)明的另一實施方案中，PDE4抑制劑是妥非司特或其藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實施方案中，PDE4抑制劑是替托司特或其藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實施方案中，PDE4抑制劑是利米司特或其藥學上可接受的鹽。
在本發(fā)明的另一實施方案中，PDE4抑制劑是L-869298或其藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實施方案中，PDE4抑制劑是奧格司特或其藥學上可接受的鹽在本發(fā)明的另一實施方案中，奧格司特的優(yōu)選的藥學上可接受的鹽是奧格司特的單鈉鹽和二鈉鹽。在本發(fā)明的另一實施方案中，PDE4抑制劑是是化合物A或其藥學上可接受的鹽。表I
權利要求
1.一種包含藥用制劑的藥用組合物，所述藥用制劑包括一定量的roE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽、一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的輔料，其中所述第一量和所述第二量一起構成用于炎癥性肺部疾病的預防性或治愈性治療的有效量。
2.一種組合產(chǎn)品，其包含以下組分(A) —定量的TOE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽；(B) 一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽；其中所述第一量和所述第二量一起構成用于炎癥肺部疾病的預防性或治愈性治療的有效量，且其中組分(A)和(B)中的每一個組分與至少一種藥學上可接受的輔料混合在一起配制。
3.一種藥盒，其包含以下組分(A)藥用制劑，其包括一定量的TOE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽，與之混合在一起的至少一種藥學上可接受的輔料；(B)藥用制劑，其包括一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，與之混合在一起的至少一種藥學上可接受的輔料；其中所述第一量和所述第二量一起構成用于炎癥性肺部疾病的預防性或治愈性治療的有效量。
4.根據(jù)權利要求1、2或3中任一項所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述TOE4抑制劑選自羅氟司特、羅氟司特氮氧化物、西洛司特、AWD-12-281、妥非司特、替托司特、利米司特、L-869298、奧格司特、2- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-I-氧代_4a，5，8，8a-四氫-IH-酞嗪-2-基]-哌啶-I-基}-乙酰胺以及這些化合物的藥學上可接受的鹽。
5.根據(jù)權利要求1、2或3中任一項所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述PDE4抑制劑選自羅氟司特、羅氟司特的藥學上可接受的鹽，羅氟司特氮氧化物以及羅氟司特氮氧化物的藥學上可接受的鹽。
6.根據(jù)權利要求1、2、3或5中任一項所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述TOE4抑制劑是羅氟司特。
7.根據(jù)權利要求1、2、3或5中任一項所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述PDE4抑制劑是羅氟司特氮氧化物。
8.根據(jù)權利要求I至7中任一項所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀、達伐他汀、格侖伐地汀以及這些化合物的藥學上可接受的鹽。
9.根據(jù)權利要求I至7中任一項所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀以及這些化合物的藥學上可接受的鹽。
10.根據(jù)權利要求5、6或7所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽。
11.根據(jù)權利要求5、6或7所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀半鈣倍半水合物。
12.根據(jù)權利要求5、6或7所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀或其藥學上可接受的鹽。
13.根據(jù)權利要求I至12中任一項所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述炎癥性肺部疾病選自哮喘、C0PD、硬化癥、肺泡炎、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化以及肺動脈高壓。
14.根據(jù)權利要求I至12中任一項所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述炎癥性肺部疾病是COPD。
15.PDE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽用于制造炎癥性肺部疾病的預防性或治愈性治療的藥劑，特別是根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物的用途。
16.PDE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽用于制造炎癥性肺部疾病的預防性或治愈性治療的可序貫或單獨合并給藥的藥劑，特別是根據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的用途。
17.根據(jù)權利要求15或16所述的用途，其中所述TOE4抑制劑選自羅氟司特、羅氟司特氮氧化物、西洛司特、AWD-12-281、妥非司特、替托司特、利米司特、L-869298、奧格司特、2- {4- [ (4aS, 8aR) _4_ (3，4- 二甲氧基苯基)-I-氧代-4a, 5，8，8a-四氫-IH-酞 嗪-2-基]-哌啶-I-基}_乙酰胺以及這些化合物的藥學上可接受的鹽。
18.根據(jù)權利要求15或16所述的用途，其中所述TOE4抑制劑選自羅氟司特、羅氟司特的藥學上可接受的鹽、羅氟司特氮氧化物以及羅氟司特氮氧化物的藥學上可接受的鹽。
19.根據(jù)權利要求15、16或18所述的用途，其中所述TOE4抑制劑是羅氟司特。
20.根據(jù)權利要求15、16或18所述的用途，其中所述TOE4抑制劑是羅氟司特氮氧化物。
21.根據(jù)權利要求15- 20中任一項所述的用途，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀、達伐他汀、格侖伐地汀以及這些化合物的藥學上可接受的鹽。
22.根據(jù)權利要求15- 20中任一項所述的用途，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀以及這些化合物的藥學上可接受的鹽。
23.根據(jù)權利要求18、19或20所述的用途，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀或其藥學上可接受的鹽。
24.根據(jù)權利要求18、19或20所述的用途，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀半鈣倍半水合物。
25.根據(jù)權利要求18、19或20所述的用途，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀或其藥學上可接受的鹽。
26.根據(jù)權利要求15- 25中任一項所述的用途，其中所述炎癥性肺部疾病選自哮喘、C0PD、硬化癥、肺泡炎、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化以及肺動脈高壓。
27.根據(jù)權利要求15- 25中任一項所述的用途，其中所述炎癥性肺部疾病是C0PD。
28.用于制備根據(jù)權利要求I和4一 14中任一項所述的藥用組合物的方法，其包括混合TOE4抑制劑或其藥學上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于炎癥性肺部疾病的預防性或治愈性治療的PDE4抑制劑與HMG-CoA還原酶抑制劑的組合使用。
文檔編號A61P29/00GK102764440SQ20121024951
公開日2012年11月7日 申請日期2007年7月3日 優(yōu)先權日2006年7月5日
發(fā)明者A.沃爾森, C.布勞恩, D.馬克斯, S.-L.沃林 申請人:奈科明有限責任公司