專利名稱：氨甲基己酸衍生物和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于廣泛性焦慮障礙、糖尿病性外周神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛、纖維肌痛綜合征、癲癇的輔助治療的氨甲基己酸衍生物特別是(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，以及其用途。
背景技術(shù)：
(S)-3-(氨甲基)-5_甲基己酸,通用名為普雷巴林(pregabalin),亦常稱為普瑞巴林，其分子式為C8H17NO2,分子量為159.23。其與加巴噴丁一樣,普雷巴林是一種Y-氨基丁酸(GABA)的3位取代類似物，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含以下式I化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中式I化合物含量是式II化合物含量的100倍以上，例如該組合物中式I化合物含量是式II化合物含量的100 20000倍、例如為150 15000倍、例如為200 10000倍、例如為250 10000倍、例如為500 10000倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2的組合物，其中還任選地包含可由HPLC法A確定的RRT1.94雜質(zhì)；進一步地，其在可以使式I化合物與式II化合物之間的分離度大于8的高效液相色譜法色譜條件下，該組合物所得HPLC圖譜中，所述式I化合物與RRT1.94雜質(zhì)的峰面積比大于100，例如該峰面積比為100 20000、例如為100 15000、例如為100 10000、例如為150 10000、例如為200 10000。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的組合物，其中還任選地包含可由HPLC法A確定的選自下列的一種或多種的其它雜質(zhì)=RRTl.45雜質(zhì)、RRT1.73雜質(zhì)、RRT1.94雜質(zhì)、RRT2.15雜質(zhì)；進一步地，其在可以使式I化合物與式II化合物之間的分離度大于8的高效液相色譜法色譜條件下，該組合物所得HPLC圖譜中: 所述式I化合物與RRT1.45雜質(zhì)的峰面積比大于100，例如該峰面積比為100 20000、例如為100 15000、例如為100 10000、例如為150 10000、例如為200 10000。； 所述式I化合物與RRT1.73雜質(zhì)的峰面積比大于100，例如該峰面積比為100 20000、例如為100 15000、例如為100 10000、例如為150 10000、例如為200 10000 ； 所述式I化合物與RRT1.94雜質(zhì)的峰面積比大于100，例如該峰面積比為100 20000、例如為100 15000、例如為100 10000、例如為150 10000、例如為200 10000 ;和/或 所述式I化合物與RRT2.15雜質(zhì)的峰面積比大于100，例如該峰面積比為100 20000、例如為100 15000、例如為100 10000、例如為150 10000、例如為200 10000。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的組合物，其中所述的HPLC法A的方法包括以下步驟: 步驟1、采用中國藥典2010年版二部附錄VD所述的高效液相色譜法進行測定； 步驟2、色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，水-甲醇-乙腈-磷酸鹽緩沖液四者體積比550:350:100:1的混合液為流動相，檢測波長為210nm，理論板數(shù)按普雷巴林峰計算不低于1800，普雷巴林與內(nèi)酰胺雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)大于8 (其中所述磷酸鹽緩沖液的配制方法為:取磷酸二氫鉀3.5g和磷酸氫二鈉十二水合物14.62g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸或氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，即得)； 步驟3、供試品溶液制備:取約相當(dāng)于普雷巴林50mg的待測試樣，精密稱定，置50ml量瓶中，加流動相溶解，攪拌或劇烈振搖15分鐘，搖勻，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液； 步驟4、對照品溶液制備:取普雷巴林對照品約50mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加流動相溶解，攪拌或劇烈振搖15分鐘，搖勻，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液； 步驟5、1%。對照溶液的制備:精密量取上述供試品溶液5ml，置250ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻；精密量取該稀釋液5ml，置IOOml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為I %。對照溶液； 步驟6、內(nèi)酰胺雜質(zhì)溶液的制備:取式II內(nèi)酰胺雜質(zhì)對照品約10mg，精密稱定，置.250ml量瓶中，加流動相溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻；再精密量該溶液5ml，置200ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為內(nèi)酰胺雜質(zhì)對照品溶液； 步驟7、測定 法: 步驟71、精密量取1%。對照溶液50 μ I注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10% ； 步驟72、精密量取1%。對照溶液50 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分色譜峰保留時間的8倍，該色譜圖記為色譜圖Α，讀取該色譜圖A中的主成分峰的保留時間和峰面積； 步驟73、精密量取內(nèi)酰胺雜質(zhì)對照品溶液50 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖至內(nèi)酰胺雜質(zhì)峰保留時間的3倍，該色譜圖記為色譜圖B，讀取該色譜圖B中的內(nèi)酰胺雜質(zhì)峰的保留時間和峰面積； 步驟74、精密量取步驟4配制的對照品溶液50 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分色譜峰保留時間的3倍，該色譜圖記為色譜圖C，讀取該色譜圖C中的主成分峰的保留時間和峰面積； 步驟75、精密量取供試品溶液50 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分色譜峰保留時間的8倍，該色譜圖記為色譜圖D，該色譜圖D中溶劑峰和任選的藥用輔料峰忽略不計，以主成分色譜峰的相對保留時間為1，分別讀取該色譜圖D中相對保留時間約為1.35 .1.55的雜質(zhì)(在本發(fā)明中，該雜質(zhì)稱為RRT1.45雜質(zhì))、相對保留時間約為1.63 1.83的雜質(zhì)(在本發(fā)明中，該雜質(zhì)稱為RRT1.73雜質(zhì))、相對保留時間約為1.84 2.04的雜質(zhì)(在本發(fā)明中，該雜質(zhì)稱為RRT1.94雜質(zhì))、相對保留時間約為2.05 2.25的雜質(zhì)(在本發(fā)明中，該雜質(zhì)稱為RRT2.15雜質(zhì))的保留時間和峰面積，以及該色譜圖D中與色譜圖B中內(nèi)酰胺雜質(zhì)保留時間相應(yīng)的雜質(zhì)峰(其為內(nèi)酰胺雜質(zhì)峰)的峰面積； 步驟8、計算: 所測試的樣品中， 式I化合物的含量:使用色譜圖C和色譜圖D中的主成分峰峰面積以及步驟3和步驟.4中配液的稱樣量，按外標(biāo)法以峰面積計算待測試樣中式I化合物的含量， 式II化合物的含量:使用色譜圖B和色譜圖D中的內(nèi)酰胺雜質(zhì)峰的峰面積以及步驟3和步驟6中配液的稱樣量，按外標(biāo)法以峰面積計算待測試樣中式II化合物的含量， 式I化合物與式II化合物、RRT1.45雜質(zhì)、RRT1.73雜質(zhì)、RRT1.94雜質(zhì)、RRT2.15雜質(zhì)、或其它雜質(zhì)之間的峰各積比，分別如按下公式計算:
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的組合物，其包含以下式I化合物:
7.—種藥物制劑，其中包含權(quán)利要求1-6任一項所述組合物，以及藥學(xué)可接受的輔料。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物制劑，其特征如說明書第二方面任一實施方案所述。
9.制備權(quán)利要求1-6任一項組合物的方法，其包括如下步驟:將普雷巴林加至異丙醇和乙腈的混合溶液中，加熱使溶解，向混合溶液中加入0.5-5%(v/v)的乳酸，攪拌均勻，緩緩冷卻至約5° C以析出沉淀，濾出沉淀，用異丙醇洗滌，40° C真空干燥，即得。
10.權(quán)利要求1-6任一項組合物或者權(quán)利要求7-8任一項藥物制劑在制備用于治療或預(yù)防廣泛性焦慮障礙、糖尿病性外周神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛例如帶狀皰疹后神經(jīng)痛、纖維肌痛綜合征、癲癇的輔助治療的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了氨甲基己酸衍生物和用途，具體地說，本發(fā)明公開了一種組合物，其包含以下式I化合物，以及作為雜質(zhì)的以下式II化合物。本發(fā)明還公開了包含所述組合物制備成的藥物制劑以及它們的制藥用途。本發(fā)明組合物具有良好的藥學(xué)性質(zhì)。
文檔編號A61P25/04GK103159636SQ20131011553
公開日2013年6月19日 申請日期2013年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月5日
發(fā)明者李興惠 申請人:李興惠