專利名稱：：藥物的制作方法糖尿病是一種系統(tǒng)性疾病，其特點(diǎn)是血糖過(guò)高、血脂過(guò)高、和血氨基酸過(guò)高。它是由分泌或胰島素活性或兩方面的疾病和代謝物消除以及葡萄糖和脂肪酸利用方面的疾病引起的。糖尿病通常與微循環(huán)的特異性損傷、神經(jīng)病和引起動(dòng)脈粥樣硬化的素因有關(guān)。糖尿病綜合征代表形形色色的臨床疾病，它通過(guò)遺傳學(xué)、免疫學(xué)、生化和流行病學(xué)等多種形式表達(dá)，因此，需要建立精確的病因?qū)W。糖尿病是一種相當(dāng)流行的疾病，在美國(guó)，大約有一千六百萬(wàn)人患此病，而在全世界，估計(jì)大約有一億該患者。在美國(guó)，今年將有625,000人被診斷為患有糖尿病，相當(dāng)于大約每天每分鐘有一人患此病。已確定，糖尿病有四種主要類型胰島素依賴型糖尿病(IDDM或I型)，非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM或II型)，妊娠型糖尿病(GDM)，和其它疾病繼發(fā)的糖尿病。在特點(diǎn)上，I型表現(xiàn)出明顯的糖尿病癥狀和過(guò)度的高血糖。II型可由傳統(tǒng)的符號(hào)和糖尿病癥狀以及明確的高血糖(血糖大于200mg/dl)來(lái)診斷；由空腹時(shí)血漿葡萄糖(FPG)大于或等于140mg/dl來(lái)診斷；或由口服75g葡萄糖激發(fā)后2小時(shí)測(cè)得的靜脈血漿葡萄糖大于或等于200mg/dl來(lái)診斷。GDM的標(biāo)準(zhǔn)是多樣的，但要求口服葡萄糖激發(fā)和測(cè)定食后的血漿葡萄糖。胰島素依賴型糖尿病(I型)的特點(diǎn)通常為癥狀的出現(xiàn)相對(duì)突然，盡管存在明顯的提示，表明該病的進(jìn)展可能涉及較長(zhǎng)一段時(shí)期的胰腺β細(xì)胞的自身免疫性損傷。通常，在癥狀開(kāi)始時(shí)，出現(xiàn)胰島-細(xì)胞抗體。與組織相容性抗原(人淋巴細(xì)胞抗原)DR3和DR4相關(guān)的遺傳因子與造成體液或細(xì)胞毒素產(chǎn)生直接對(duì)抗胰島組織免疫活性的素因有關(guān)。假定，在易感人群中，環(huán)境因素，特別是某些病毒素如CoxsackieB、流行性腮腺炎、和風(fēng)疹發(fā)揮病因?qū)W作用。胰島素的分泌量不足引起酮病，它是區(qū)別胰島素依賴型和非胰島素依賴型糖尿病的臨床特征。胰島素依賴型(I型)病人依賴于胰島素注射來(lái)預(yù)防酮病和維持健康。急性發(fā)作I型糖尿病主要發(fā)生在年輕病人上，但慢性發(fā)作型可在任何年齡的病人中見(jiàn)到。通過(guò)在完全相同的雙胞胎中進(jìn)行研究和通過(guò)在常染色體顯性的遺傳模型中進(jìn)行糖尿病的家族傳遞研究證明，非胰島素依賴型糖尿病(II型)可看作是具有強(qiáng)遺傳基礎(chǔ)的。然而，與人淋巴細(xì)胞抗原的分布沒(méi)有關(guān)系，并且在大多數(shù)最初診斷為患有NIDDM的病人中，胰島-細(xì)胞抗體是不存在的。在患有II型糖尿病的病人中，空腹和激發(fā)后的胰島素反應(yīng)變化相當(dāng)大。有時(shí)，需要用胰島素來(lái)糾正高血糖?；加蠭I型糖尿病的病人在正常情況下是對(duì)酮病有耐受性的，但在嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)或感染下，可表現(xiàn)出酮病。在這些病人中，環(huán)境因素，如肥胖發(fā)揮誘導(dǎo)葡萄糖耐受或使葡萄糖耐受惡化的作用。II型糖尿病人群是潛伏的I型糖尿病亞群，其特征是存在胰島-細(xì)胞抗體、緩慢地進(jìn)行性β細(xì)胞退化、和較長(zhǎng)的潛伏期。盡管不必相互排除，但在患有II型糖尿病的病人中，其病理生理學(xué)改變通常有兩種形式(1)對(duì)葡萄糖刺激物應(yīng)答的胰島素分泌減少，其特點(diǎn)是急性胰島素釋放減少，和相對(duì)血糖濃度來(lái)說(shuō)，總胰島素分泌減少；或(2)對(duì)與胰島素受體活性的減少有關(guān)的或與受體前或受體后缺損有關(guān)的胰島素的敏感性或反應(yīng)性減少。后者的情況包括在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)細(xì)胞膜方面的紊亂、由胰島素受體復(fù)合物及其細(xì)胞內(nèi)的介導(dǎo)系統(tǒng)的作用減少所導(dǎo)致的細(xì)胞制備底物的減少，或?qū)⒓に鼗虻孜镝尫诺酱x活性組織方面的減少。確定了II型糖尿病的兩個(gè)主要的胰島素耐受部位。在禁食狀態(tài)下，葡萄糖的過(guò)量產(chǎn)生說(shuō)明肝為胰島素的耐受部位。這反映了吸收后狀態(tài)下肝中葡萄糖輸出增加而導(dǎo)致禁食血漿葡萄糖濃度升高。這種肝葡萄糖輸出的增加通過(guò)胰島素來(lái)抑制其變化程度。在更嚴(yán)重的糖尿病中，胰島素抑制肝葡萄糖輸出的能力減小。在進(jìn)食狀態(tài)下，胰島素的主要耐受部位是肌肉，這是通過(guò)在胰島素-葡萄糖強(qiáng)制實(shí)驗(yàn)期間通過(guò)外周組織給糖尿病的病人攝入葡萄糖時(shí)有50％的減少來(lái)證明的。肌肉是葡萄糖攝入時(shí)需要胰島素的主要組織。II型糖尿病發(fā)生在80-85％的糖尿病病人中，通常在成人中產(chǎn)生，但也可在年輕病人中發(fā)生。大約80％的II型病人是過(guò)度肥胖的，盡管這個(gè)百分?jǐn)?shù)在某些實(shí)驗(yàn)中在60-90％的范圍內(nèi)變化。II型糖尿病病人可對(duì)體重降低、飲食安排、運(yùn)動(dòng)和藥物治療產(chǎn)生反應(yīng)。給那些在血糖過(guò)高期間需要外源性胰島素的病人使用胰島素注射液。II型糖尿病通常通過(guò)行為、身體、飲食和藥物干預(yù)的結(jié)合來(lái)進(jìn)行治療。特殊的糖尿病食物計(jì)劃和適度的運(yùn)動(dòng)安排是所有診斷為糖尿病的病人首先要進(jìn)行調(diào)節(jié)的。這種方法幾乎不能成功地獲得廣泛的行為和社會(huì)方面的變化，一定是無(wú)限期的。實(shí)際上，飲食治療僅僅對(duì)少于10％的病人來(lái)說(shuō)控制血糖是有效的。用磺酰脲類化合物治療II型糖尿病已有數(shù)十年了。然而，有20-30％病人的糖血一開(kāi)始就沒(méi)有改善且每年另有10％的病人會(huì)變得對(duì)此沒(méi)有反應(yīng)。而且，每年另有5-10％會(huì)發(fā)展成為第二批失敗者，因此，在十年后，用磺酰脲類藥物開(kāi)始治療的那些病人中少于30％會(huì)適當(dāng)?shù)乜刂蒲?。最后，這類試劑引起體重的顯著增加，易于加劇胰島素耐受和高血糖。二甲雙胍(一種雙胍)和阿卡波糖(acarbose)(一種α-糖苷酶抑制劑)電改善對(duì)糖血的控制但均不如磺酰脲類藥物有效。而且，兩種化合物都涉及限制其順應(yīng)性的胃腸副作用。近來(lái)，troglitazone(一種噻唑烷二酮，thiazolidinedion)被批準(zhǔn)用于治療NIDDM。當(dāng)口服治療失敗時(shí)，絕大多數(shù)病人要求用胰島素進(jìn)行非胃腸道治療。盡管高度有效，但胰島素的使用要求皮下注射和冷卻，增加了低糖血事件的發(fā)生率。適當(dāng)?shù)闹委熆偸菍?dǎo)致體重增加和血胰島素過(guò)多，可進(jìn)一步引起胰島素耐受，導(dǎo)致與代謝綜合征有關(guān)異常的極大改變。代謝綜合征或綜合征X以及損害的葡萄糖體內(nèi)平衡包括肥胖、高血壓和血甘油三酯過(guò)多以及高密度脂蛋白-膽固醇減少。許多年來(lái)，已經(jīng)研究了這些異常之間的常見(jiàn)的關(guān)系。已經(jīng)提出了代謝綜合征基礎(chǔ)病因?qū)W的一些機(jī)制，所述的代謝綜合征包括血胰島素過(guò)多、肌肉血流的異常調(diào)節(jié)、交感神經(jīng)的過(guò)度緊張、過(guò)量循環(huán)的游離脂肪酸和異常的脂肪分解以及壓力感受器功能的改變。所有這些改變都取決于胰島素的耐受性，耐受性本身可通過(guò)骨骼肌葡萄糖利用或排出異常來(lái)解釋。類似于代謝綜合征，對(duì)肌原性胰島素耐受的具體原因不完全了解，但作為一種或幾種異常進(jìn)行了解釋。這些異常包括損害葡萄糖釋放到肌肉中、異常葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入組織和葡萄糖異常細(xì)胞內(nèi)的利用。在損害的葡萄糖耐受的早期階段，血胰島素過(guò)多代償胰島素耐受且維持葡萄糖的體內(nèi)平衡。在這期間，胰島維持能夠克服胰島素耐受的胰島素分泌容量水平的能力降低而導(dǎo)致NIDDM特殊病癥-高血糖的發(fā)現(xiàn)。有大比例的NIDDM病人對(duì)于通常的調(diào)節(jié)或口服治療是無(wú)效的，因此，在針對(duì)新的細(xì)胞和分子靶向物的改進(jìn)代謝綜合征和糖血控制參數(shù)的化合物方面有極大的興趣。噻唑烷二酮是在25年多的時(shí)間內(nèi)第一類治療糖尿病的新藥。盡管這些化合物糖血效力是有限的而且一直存在某些總的安全性的問(wèn)題，然而，對(duì)其潛在的用途有極大的興趣。保健行醫(yī)者和病人都了解非常需要存在新的口服的預(yù)防和治療葡萄糖代謝退化的治療劑。交感神經(jīng)流出物已作為某些抗高血壓藥物的目標(biāo)。所提出的這些試劑(α-甲基多巴、氯壓胍、guanfacine、莫索尼定、可樂(lè)寧)中有許多是通過(guò)中樞α2-腎上腺素能受體使CNS交感神經(jīng)流出物減少而起作用。盡管可樂(lè)寧具有強(qiáng)的α2-腎上腺素能活性，但其抗高血壓的效力以及莫索尼定的效力與其激活一類獨(dú)立的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體(咪唑啉-1(I1)受體)有更密切的關(guān)系。盡管莫索尼定和可樂(lè)寧都可通過(guò)I1受體來(lái)降低血壓，但可樂(lè)寧的強(qiáng)的α-腎上腺素能活性似乎減小其改變葡萄糖代謝的活性。也就是說(shuō)，外周α-腎上腺素能的刺激作用導(dǎo)致的胰島素反應(yīng)組織灌注的改變可抵銷減少中樞交感神經(jīng)流出物的任何有益作用?？蓸?lè)寧明顯的一部分副作用與外周α-腎上腺素能活性如鎮(zhèn)靜作用有關(guān)。相反地，莫索尼定與I1受體的親和性顯著地高于與α2-受體的親和性。具有較低α-腎上腺素能活性的莫索尼定可代表一類新的通過(guò)選擇性地激活中樞I1的作用而引起葡萄糖代謝的改變來(lái)降低血糖或抗高血糖的試劑。實(shí)際上，一些系列的臨床前的證據(jù)支持莫索尼定可改善II型糖尿病高血糖的假說(shuō)。在EP0689837中，描述了用莫索尼定及其無(wú)毒性酸的鹽治療伴有高血糖的葡萄糖代謝紊亂；即治療高血糖后遺癥?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)下文定義的特定取代的氨基嘧啶及其可藥用鹽和溶劑化物可用于抑制高血糖發(fā)作之前葡萄糖代謝異常的哺乳動(dòng)物和處于發(fā)展為葡萄糖代謝異常危險(xiǎn)狀態(tài)的哺乳動(dòng)物的葡萄糖代謝退化，由此預(yù)防或延遲葡萄糖代謝異常的發(fā)作，并且在存在葡萄糖代謝異常時(shí)預(yù)防或延遲葡萄糖代謝的退化；也就是說(shuō)治療一種或多種引起或處于引起葡萄糖代謝退化危險(xiǎn)狀態(tài)的病因。通過(guò)隨后的描述和附加的權(quán)利要求會(huì)使本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)變得顯而易見(jiàn)。本發(fā)明提供一種抑制高血糖發(fā)作之前葡萄糖代謝異常的哺乳動(dòng)物或處于發(fā)展為葡萄糖代謝異常危險(xiǎn)狀態(tài)的哺乳動(dòng)物的葡萄糖代謝退化(治療一種或多種葡萄糖代謝退化的病因)的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效劑量的下式所示的取代的氨基嘧啶或其可藥用鹽或溶劑化物其中R1、R2和R3獨(dú)立地為氫原子、鹵原子、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或C3-C5環(huán)烷基；R4為氫原子、甲?；?、乙?；⒈；蚨□；?；其條件是R1、R2和R3不同時(shí)全為氫原子。本發(fā)明的方法是通過(guò)給予葡萄糖代謝異常的或處于發(fā)展為葡萄糖代謝異常危險(xiǎn)狀態(tài)的哺乳動(dòng)物有效劑量的式I的取代氨基嘧啶或其可藥用鹽或溶劑化物(優(yōu)選以藥物制劑的形式)來(lái)實(shí)施的。被治療的哺乳動(dòng)物需要具有起作用的胰β細(xì)胞。化合物4-氯-N-(咪唑啉-2-基亞基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺(莫索尼定)是已知的并在美國(guó)專利4323570中進(jìn)行了描述(該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容都引入本文供參考)，它是本發(fā)明的優(yōu)選化合物。式I化合物通過(guò)相應(yīng)的式II的5-氨基嘧啶其中R1、R2和R3的定義與上文式I相同，與式III的1-酰基-咪唑啉-2-酮反應(yīng)來(lái)制備其中R4為甲?；?、乙?；?、丙?；蚨□；?。式II和III是已知的并按照已知的制備方法來(lái)合成。術(shù)語(yǔ)“鹵原子”意指氯、溴、氟和碘。這些鹵原子中，氯和溴是優(yōu)選的，而最優(yōu)選氯。特別合適的環(huán)烷基取代基是環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基或環(huán)戊烷基及其C1-C4烷基衍生物。烷基或環(huán)烷基在2位取代的氨基嘧啶由相應(yīng)取代的亞胺醚來(lái)合成。以腈開(kāi)始，用丙二酸酯環(huán)化脒而形成羥基嘧啶衍生物。通過(guò)使羥基替換的鹵化作用和將氨基引入到腈基團(tuán)中來(lái)形成所需取代的鹵化氨基嘧啶。如果需要在2和4位上取代的氨基嘧啶，通過(guò)鹵化相應(yīng)的6-尿嘧啶并按前述方法引入氨基來(lái)開(kāi)始合成。氨基嘧啶和?；溥蜻g的反應(yīng)可在三氯氧化磷存在下并在約20℃到三氯氧化磷沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)進(jìn)行3到70小時(shí)。優(yōu)選使用過(guò)量的磷化合物以便也用它作為溶劑。然而，也可使用惰性的有機(jī)溶劑或其混合物。最優(yōu)選地，在單獨(dú)使用三氯氧化磷時(shí)，反應(yīng)在50℃到100℃溫度下進(jìn)行大約50小時(shí)。用水或通過(guò)含水堿性介質(zhì)(如碳酸鈉溶液或堿液)的方式除去過(guò)量的三氯氧化磷之后，將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為?；苌?，優(yōu)選在降低的溫度下進(jìn)行。對(duì)于R4為氫原子的化合物來(lái)說(shuō)，通過(guò)使用無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸和/或堿性試劑可將?；呀狻Ｓ欣氖?，可使用乙酸、堿液、碳酸鈉、堿金屬的醇鹽或胺。特別優(yōu)選的是通過(guò)與水或脂肪醇加熱來(lái)除去?；?。為此特別優(yōu)選使用甲醇。這種除去方式特別溫和，因?yàn)檫@是合乎需要的。通過(guò)以已知方式與公認(rèn)的?；瘎┓磻?yīng)使R4為氫原子的化合物轉(zhuǎn)化為酰基形式也是可能的。這樣可獲得新的1-酰基咪唑啉。常規(guī)的酰化劑是堿(如吡啶)存在下的酸酐和?；?。這樣可引入?；缂柞；?、乙酰基、丙酰基或丁?；Ｏ鄳?yīng)的烷氧基和烷硫基化合物也可通過(guò)在合適反應(yīng)條件下取代鹵原子由鹵化的化合物而獲得。優(yōu)選在0℃到醇或醇鹽沸點(diǎn)的溫度下，通過(guò)使用醇或醇鹽，可將嘧啶上的鹵原子取代基轉(zhuǎn)化為烷氧基。根據(jù)反應(yīng)條件，一個(gè)或多個(gè)烷氧基可被取代為相應(yīng)數(shù)目的鹵原子。如果需要，可以進(jìn)行該反應(yīng)以便通過(guò)選擇合適的條件(溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)試劑的濃度等)獲得至少一個(gè)與嘧啶游離基結(jié)合的鹵原子。如果進(jìn)行這一過(guò)程，可制備本發(fā)明的烷硫基化合物。而且在較高溫度、較長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間和較高醇或醇鹽濃度的更劇烈的條件下，其它鹵原子可被轉(zhuǎn)化。另外R4酰基的分離也是可能的。所述的反應(yīng)優(yōu)選在醇或稀釋的醇溶液中在室溫或升高的溫度下進(jìn)行。合適的醇(和醇鹽)是具有1-4個(gè)碳原子的，特別是甲醇和乙醇。產(chǎn)生其中R1為鹵原子、氫原子、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、烷硫基或烷基或具有3-5個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基；R3為鹵原子、氫原子、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、烷硫基或烷基或具有3-5個(gè)碳原子環(huán)烷基；且R4為氫原子的式I化合物也是可能的。要進(jìn)行這一過(guò)程，使用其中R1為氫原子、具有1-4個(gè)碳原子的、烷硫基或烷基或具有3-5個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2鹵原子；R3為鹵原子、氫原子、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、烷硫基或烷基或具有3-5個(gè)碳原子的環(huán)烷基；且R4為酰基或氫原子的式I化合物作為起始材料。如果存在烷硫基，特別是在其中R1為鹵素，R2為烷硫基或環(huán)烷基，并且R3為氫、具有1-4個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基的化合物中存在烷硫基，那么，可按照上述方法引入烷氧基，鹵素可在醇或醇化物存在下，在0℃到所使用的醇或醇化物沸點(diǎn)之間的溫度下，由相應(yīng)的、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代。采用對(duì)烷氧基取代鹵素時(shí)所描述的類似方法將嘧啶基上的鹵素取代基轉(zhuǎn)化為烷硫基。已發(fā)現(xiàn)使用烷基硫醇，并且優(yōu)選的溫度范圍為20℃到溶劑的沸點(diǎn)。該方法可在低至0℃的溫度下進(jìn)行。在引入烷氧基時(shí)，剩下至少一個(gè)連接到嘧啶基上的鹵原子并且適用于合成本發(fā)明的其它化合物。可以在烷氧基取代基存在下進(jìn)行交換。其它鹵原子可在反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和堿金屬硫醇鹽濃度更為劇烈的條件下進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選的材料是甲硫醇鈉的甲苯懸浮液。在上述方法中，具有烷硫基取代基的化合物優(yōu)選由其中R1和R3為鹵原子、氫原子或1-4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基或3-5個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為鹵原子且R4為氫原子或脂肪?；氖絀化合物獲得。該化合物可通過(guò)使用所需的游離基取代鹵原子取代基來(lái)獲得。通過(guò)選擇合適的反應(yīng)條件，某些或所有R1、R2、R3均可為鹵原子，并且可使用此化合物以任何需要的順序或組合進(jìn)行進(jìn)一步的烷氧基或烷硫基取代。式I化合物也可通過(guò)式IV的S-烷基異硫脲鹽按已知方式與1，2-乙二胺進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備其中，R5為烷基，優(yōu)選甲基并且X為鹵原子。進(jìn)行該反應(yīng)的一種方法是在溶劑如乙醇中加熱兩種反應(yīng)物數(shù)小時(shí)。甲醇是特別優(yōu)選的。在該反應(yīng)中，S-甲基異硫脲鹽是優(yōu)選的?？赏ㄟ^(guò)已知的方法由相應(yīng)的式II的5-氨基嘧啶衍生物獲得制備式IV化合物的起始化合物這僅需要從其中R1、R2和R3代表合適的所需取代基的那些化合物開(kāi)始即可。式II化合物可與異硫氰酸苯甲酰酯反應(yīng)，形成相應(yīng)的苯甲酰硫脲類化合物。這些化合物可水解為式V的嘧啶基硫脲異硫氰酸苯甲酰酯通過(guò)硫氰酸銨和苯甲酰氯反應(yīng)來(lái)獲得。然后，式V化合物與甲基碘或其它類似的甲基化試劑反應(yīng)，形成式IV的S-甲基異硫脲鹽。嘧啶基苯甲酰硫脲優(yōu)選通過(guò)硫氰酸銨、苯甲酰氯和氨基嘧啶在加熱的溶劑(優(yōu)選沸騰的丙酮)中反應(yīng)來(lái)制備。然后將獲得的硫脲衍生物水解以便分離苯甲?；?。水解可以在例如堿存在下，并且如果需要，在加熱下進(jìn)行。堿液特別適合此目的。將取代的硫脲懸浮在例如丙酮中并通過(guò)甲基化試劑(優(yōu)選甲基碘)轉(zhuǎn)化為碘化異硫脲。該反應(yīng)優(yōu)選在沸騰的丙酮中進(jìn)行。通常按照美國(guó)專利4323570公開(kāi)的方法來(lái)制備莫索尼定(4-氯-N-(咪唑啉-2-基亞基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺)。優(yōu)選地，如下制備4-氯-N-(咪唑啉-2-基亞基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺。N-乙?；溥蜻?2-酮通過(guò)乙酸酐與2-咪唑酮在室溫下反應(yīng)來(lái)制備。將該反應(yīng)混合物在80℃到100℃下加熱90分鐘，然后冷卻到約10℃-約-10℃以獲得N-乙?；溥蜻?2-酮。第一個(gè)中間體4，6-二羥基-2-甲基嘧啶胺通過(guò)由鈉和無(wú)水乙醇在氮?dú)馓字芯偷刂苽湟掖尖c來(lái)合成。加入鹽酸乙脒和丙二酸二乙酯并將反應(yīng)混合物加熱到沸騰2到5小時(shí)以獲得4，6-二羥基-2-甲基嘧啶。然后，通過(guò)將4，6-二羥基-2-甲基嘧啶緩慢加到發(fā)煙硝酸在乙酸中的混合物中來(lái)制備第二個(gè)中間體4，6-二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶。完成一次4，6-二羥基-2-甲基嘧啶的加入后，攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)到2小時(shí)以產(chǎn)生4，6-二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶。硝化之后，攪拌下混合三氯氧化磷(POCl3)和4，6-二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶。以反應(yīng)混合物溫度維持在低于大約40℃的速度向該混合物中滴加二乙基苯胺。加完之后，將混合物回流1-3小時(shí)，然后真空蒸餾而獲得第三個(gè)中間體4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶。用Raney-Ni以10％-30％的甲苯溶液氫化第三個(gè)中間體4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶而獲得相應(yīng)的化合物4，6-二氯-2-甲基-5-氨基嘧啶，為第四個(gè)中間體。然后通過(guò)混合三氯氧化磷、N-乙?；溥蜻?2-酮和5-氨基-4，6-二氯-2-甲基嘧啶并沸騰加熱2-4小時(shí)、然后在攪拌下冷卻到室溫來(lái)制備第五個(gè)中間體N-(1-乙酰基咪唑啉-2-基亞基)-4，6-二氯-5-嘧啶胺。通過(guò)首先由無(wú)水甲醇和鈉就地制備甲醇鈉來(lái)合成最終產(chǎn)物4-氯-N-(咪唑啉-2-基亞基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺。加入第五個(gè)中間體N-(1-乙?；溥蜻?2-基亞基)-4，6-二氯-5-嘧啶胺并將反應(yīng)混合物加熱到沸騰，將反應(yīng)混合物加熱煮沸15分鐘至1小時(shí)后，再加入甲醇鈉并將反應(yīng)混合物在沸騰狀態(tài)下保持15分鐘到1小時(shí)以獲得4-氯-N-(咪唑啉-2-基亞基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)逐步合成一些中間體。合成中使用的各種反應(yīng)物和試劑是可以購(gòu)得的或者由可購(gòu)得的材料通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法易于制得的。應(yīng)該意識(shí)到，可使用常規(guī)方法分離本發(fā)明化合物本身或者將其轉(zhuǎn)化為酸加成的鹽。如上所述，本發(fā)明包括式I化合物的可藥用鹽。式I的取代氨基嘧啶可與多種無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸反應(yīng)而形成可藥用鹽。通常用于形成酸加成的鹽的酸是無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，和有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對(duì)溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。因此，此可藥用鹽的例子是硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、庚炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯基磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽等。優(yōu)選的可藥用酸加成的鹽是那些與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸和硫酸形成的鹽。另外，式I的取代氨基嘧啶或其可藥用鹽可與水或常規(guī)的有機(jī)溶劑如乙醇形成溶劑化物。這些溶劑化物在本發(fā)明的方法中也是適用的。酸加成的鹽通常經(jīng)式I化合物與等摩爾或過(guò)量的酸反應(yīng)而形成。通常在共同的溶劑中混合反應(yīng)物。所得鹽在大約1小時(shí)到10天時(shí)間內(nèi)從溶液中沉淀出來(lái)并可通過(guò)過(guò)濾來(lái)分離或通過(guò)常規(guī)的方法除去溶劑?？伤幱名}與衍生它們的化合物相比具有溶解性增加的特點(diǎn)，并因此常常更易于形成制劑。如上所述，式I化合物，特別是莫索尼定(moxonidine)及其可藥用鹽和溶劑化物對(duì)于抑制高血糖發(fā)作之前葡萄糖代謝異常的哺乳動(dòng)物和處于發(fā)展為葡萄糖代謝異常危險(xiǎn)狀態(tài)的哺乳動(dòng)物的葡萄糖代謝退化是有用的，由此預(yù)防、延遲或緩解葡萄糖代謝異常病因存在下的葡萄糖代謝退化。此葡萄糖代謝異常病因的非限定性例子包括損害性葡萄糖耐受、胰島素耐受、循環(huán)小島細(xì)胞抗體、血胰島素過(guò)高、血胰島素過(guò)低(在起作用的β細(xì)胞存在下)、增加肝葡萄糖輸出和肥胖。術(shù)語(yǔ)“損害性葡萄糖耐受”意指血漿葡萄糖濃度在正常和診斷為癥狀明顯糖尿病的值之間的個(gè)體。此個(gè)體的血漿葡萄糖濃度可在易變期內(nèi)發(fā)展為明顯的糖尿病。損害性葡萄糖耐受可通過(guò)口服葡萄糖耐受試驗(yàn)來(lái)確定。世界衛(wèi)生組織分類法用標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖激發(fā)個(gè)體后2小時(shí)血漿葡萄糖濃度在140-200mg/dl(7.8-11.1mmol/L)并且禁食葡萄糖濃度低于140mg/dl(7.8mmol/L)來(lái)定義損害性葡萄糖耐受。NationalDiabetesDataGroup和世界衛(wèi)生組織分類法的區(qū)別在于前者的系統(tǒng)中存在未診斷的或未分類的口服葡萄糖耐受試驗(yàn)數(shù)據(jù)而后者沒(méi)有。在標(biāo)準(zhǔn)化的試驗(yàn)條件下，僅有2小時(shí)的值就足以進(jìn)行診斷?！捌咸烟谴x異?！币庵敢环N或多種引起或易于引起或如果不進(jìn)行補(bǔ)償就會(huì)引起血中葡萄糖水平高于正常值的疾病或紊亂?？傊搜浩咸烟撬绞求w細(xì)胞的胰島素缺乏或耐受對(duì)胰島素作用的結(jié)果。在引起臨床診斷為糖尿病范圍的血液葡萄糖水平是明顯的高血糖，而未確定高于正常值和低于明顯高血糖的值。術(shù)語(yǔ)“處于發(fā)展為葡萄糖代謝異常危險(xiǎn)狀態(tài)”意指以前有葡萄糖代謝異常的個(gè)體和潛在有葡萄糖代謝異常的個(gè)體。術(shù)語(yǔ)“葡萄糖代謝異常前”意指以前為糖尿病或損害性葡萄糖代謝的且恢復(fù)正常葡萄糖代謝的個(gè)體。最常規(guī)地，該類個(gè)體包括以前妊妊娠糖尿病、損害性葡萄糖耐受或II型糖尿病其葡萄糖代謝狀態(tài)恢復(fù)正常的病人。這些個(gè)體增加了發(fā)展為糖尿病的危險(xiǎn)。術(shù)語(yǔ)“潛在的葡萄糖代謝異?！币庵概c通常群體相比基本上處于更大的發(fā)展為葡萄糖代謝異常和/或糖尿病危險(xiǎn)狀態(tài)的個(gè)體。其中包括與一級(jí)相對(duì)應(yīng)的糖尿病病人、相同雙胎的I型或II型糖尿病的病人、相同人淋巴細(xì)胞抗原的同胞兄弟姊妹或具有直接抗小島細(xì)胞(ICA)的循環(huán)抗體的個(gè)體。后一組的病人可表明在發(fā)展為明顯的糖尿病之前小島細(xì)胞在血清中存在數(shù)年。也包括過(guò)度肥胖的個(gè)體和分娩大嬰兒(9磅或更大)的個(gè)體。如上所述，胰島素依賴性(I型)糖尿病的特點(diǎn)在于完全或接近于完全的胰島素缺乏并且需要胰島素替代治療。以非胰島素依賴性(II型)糖尿病為特點(diǎn)的代謝紊亂的發(fā)生比I型糖尿病要慢，并且在早期階段通常不需要進(jìn)行胰島素替代治療。最初，完全可以僅僅通過(guò)飲食進(jìn)行治療。以后需要使用口服劑或胰島素。在II型糖尿病的發(fā)病機(jī)理中，胰島素耐受的中樞作用被廣泛地接受。胰島素耐受被定義為對(duì)所給濃度的胰島素的不正常的生物反應(yīng)。已知胰島素對(duì)葡萄糖、類脂和蛋白質(zhì)的代謝具有多效作用，多方面的缺陷可導(dǎo)致血胰島素過(guò)高或胰島素耐受。血胰島素，特別是禁食胰島素水平用十分復(fù)雜的胰島素耐受測(cè)量法如血糖正常加壓(euglycemicclamp)或最小模型獲得意想不到的好的相關(guān)性。由正常的葡萄糖耐受發(fā)展為損害性葡萄糖耐受的個(gè)體表明胰島素耐受先于胰島素分泌缺陷。近來(lái)的研究提出兩步法，第一步是胰島素耐受而第二步是β細(xì)胞衰退。失去博動(dòng)胰島素分泌也提出是導(dǎo)致II型糖尿病的最初損傷。相信慢性高血糖對(duì)胰島素的分泌是有害的并且也可誘導(dǎo)胰島素耐受。這種葡萄糖毒性可使糖尿病永久存在并且甚至導(dǎo)致永久失去β細(xì)胞功能。在II型糖尿病過(guò)程中、損害性葡萄糖耐受個(gè)體中和在II型糖尿病病人的非糖尿病子女中，早早地發(fā)生尿白蛋白分泌的升高。損害性葡萄糖耐受(IGT)被定義為是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)75克口服葡萄糖激發(fā)的糖血反應(yīng)，這種激發(fā)處于正常和由美國(guó)NationalDiabetesDataGroup建立的糖尿病標(biāo)準(zhǔn)之間，即，口服葡萄糖后2小時(shí)靜脈血漿或毛細(xì)血管全血的葡萄糖濃度為140-199mg/dl。通常可以接受損害性葡萄糖耐受對(duì)于發(fā)展為II型糖尿病的預(yù)后類目是重要的。該組中的病人具有較高的禁食血液葡萄糖濃度，即在125-140mg/dl之間，最具有發(fā)展為II型糖尿病的危險(xiǎn)性。對(duì)II型糖尿病敏感的基因似乎包括獨(dú)立的但相互關(guān)聯(lián)的胰島素耐受、肥胖、脂肪分布和其它特殊基因缺陷的基因。有些基因是已知的，但有些基因仍然是未知的。主要的行為因素包括飲食卡路里和脂肪、身體非活性的物質(zhì)和體重的增加。文化和精神因素可通過(guò)飲食、活動(dòng)和體重增加來(lái)運(yùn)行，但也可獨(dú)立運(yùn)行。看來(lái)好象這些行為因素在II型糖尿病發(fā)展過(guò)程中不僅啟動(dòng)這些鏈鎖反應(yīng)而且起促進(jìn)作用。體重增加是與胰島素耐受有關(guān)的病因?qū)W上的主要機(jī)理。胰島素耐受是預(yù)防進(jìn)一步通過(guò)某些確定的點(diǎn)測(cè)定的上述體重增加的反饋機(jī)制，體重的快速增加使雄激素過(guò)多、胰島素耐受和微黑棘皮癥的病人的胰島素耐受增加。另一方面，嚴(yán)重肥胖病人的體重降低似乎防止由IGT發(fā)展為II型糖尿病。在葡萄糖耐受由正常向損害發(fā)展過(guò)程中，胰島素反應(yīng)增加。然而，在葡萄糖升高時(shí)，胰島素的分泌逐漸下降，或者由“胰耗竭”、葡萄糖毒性引起的胰島素分泌的主要缺少而揭示，或者通過(guò)這些缺少的組合而揭示。IGT個(gè)體的預(yù)期研究證明葡萄糖作為發(fā)展為II型糖尿病的預(yù)測(cè)劑激發(fā)后胰島素水平降低(與分泌缺少一致)。不象I型葡萄糖(其中認(rèn)為葡萄糖代謝異常主要是由失去β細(xì)胞塊而引起的絕對(duì)胰島素缺少導(dǎo)致的)，認(rèn)為II型糖尿病是一種具有一種或多種三個(gè)缺少(葡萄糖代謝異常)的多因素疾病。它們包括胰島素分泌異常、對(duì)胰島素的敏感性減小(外周耐受)和禁食狀態(tài)下過(guò)量產(chǎn)生肝葡萄糖(盡管第三類可以是第一二類的結(jié)果)。許多輕度到中等的高血糖病人未發(fā)展成酮酸中毒始終表明由內(nèi)源性胰島素的存在。研究集中在胰島素分泌的四個(gè)方面(1)禁食血清胰島素濃度；(2)靜脈葡萄糖激發(fā)后立即的血清免疫反應(yīng)胰島素情況，稱為早期反應(yīng)；(3)早期之后胰島素的分泌情況，稱為后期反應(yīng)；和(4)由兩期分泌的胰島素之和，或胰島素分泌總量。從特征上來(lái)說(shuō)，給予葡萄糖或食物后病人早期分泌的胰島素被減少或缺乏，可認(rèn)為是早期II型糖尿病的“標(biāo)志”。在某些情況下，治療措施如減輕體重和鍛煉身體可改善II型糖尿病，然而保留早期胰島素分泌的異常。胰島素分泌缺少也包括博動(dòng)自然分泌的異常和異常、正?；蛱岣叩难蹇偟囊葝u素反應(yīng)，它不足以減少周圍的高血糖。在大多數(shù)肥胖(非糖尿病或糖尿病)個(gè)體中，提高了基礎(chǔ)的和刺激的胰島素濃度(和分泌速度)。這表明β細(xì)胞對(duì)葡萄糖信號(hào)反應(yīng)性的缺少和外周對(duì)胰島素失去敏感性或耐受都是引起II型糖尿病的病因。當(dāng)正常血清胰島素濃度產(chǎn)生異常反應(yīng)或當(dāng)要求升高胰島素以產(chǎn)生正常的反應(yīng)時(shí)，存在胰島素耐受。外周胰島素耐受是進(jìn)食后血液葡萄糖濃度增加最大的原因，因?yàn)閿z入的70-90％的葡萄糖分布在外周。胰島素耐受的原因包括肥胖；由胰島素受體抗體引起的糖尿病和其它與受體機(jī)能障礙有關(guān)的疾病；由胰分泌的異?！耙葝u素”；由前胰島素分裂連接的肽缺少而引起的血前胰島素過(guò)高；因胰島素受體基因所產(chǎn)生的異常結(jié)果而引起的胰島素受體的突變；體液胰島素拮抗劑；反向調(diào)節(jié)激素胰高血糖素、腎上腺素、氫化可的松和生長(zhǎng)激素的生理和內(nèi)分泌病的分泌過(guò)多；免疫胰島素拮抗劑；與動(dòng)物胰島素有關(guān)的各種各樣的抗體；游離的脂肪酸。所有引起胰島素耐受的疾病的特征都在于在胰島素-受體相互作用發(fā)生之前、作用時(shí)或作用后(前受體、受體或后受體階段)單一的或多個(gè)的缺少。II型糖尿病的病人顯示葡萄糖的分布速度降低，表明組織缺少對(duì)葡萄糖的處理。損害性葡萄糖耐受或II型糖尿病的病人的脂細(xì)胞比正常個(gè)體的脂細(xì)胞結(jié)合更少的胰島素。胰島素結(jié)合的減少是由于胰島素受體的數(shù)量減少而不是結(jié)合親和力的降低。外周胰島素不敏感的主要組織不是脂肪而是骨骼肌。肥胖癥中胰島素結(jié)合的減少是由于結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)量減少而引起的。對(duì)胰島素缺少細(xì)胞或組織反應(yīng)產(chǎn)生高血糖。在II型糖尿病的病人中，肝葡萄糖輸出大約比正常值高0.5mg/kg/分鐘，相當(dāng)于70公斤的個(gè)體24小時(shí)后相差50g的葡萄糖。正常個(gè)體的肝以大約2.2mg/kg/分鐘的速度產(chǎn)生葡萄糖。許多研究表明II型糖尿病病人的肝葡萄糖輸出和禁食高血糖之間是密切相關(guān)的。因?yàn)樵贗I型糖尿病中常常發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度的禁食血胰島素過(guò)高(通常在20-50μU/ml的范圍中)，它不能減少肝葡萄糖的輸出表明存在肝胰島素耐受。當(dāng)血清胰島素濃度升高到100μU/ml或更高時(shí)，II型糖尿病病人肝葡萄糖輸出有90％以上被抑制。盡管不十分了解增加葡萄糖從肝中流量的生物化學(xué)機(jī)理，但值得描述一些數(shù)據(jù)和假說(shuō)。首先，一致發(fā)現(xiàn)II型糖尿病中胰高血糖素濃度升高。已經(jīng)提出II型糖尿病中不能抑制過(guò)高的血胰高血糖素并且必然增加肝葡萄糖輸出量可能與失去胰島素的正常博動(dòng)爆發(fā)有關(guān)。而且，增加葡萄糖經(jīng)糖酵解(Cori)循環(huán)向乳酸的轉(zhuǎn)化可在骨骼肌中進(jìn)行，因?yàn)槠咸烟窃诠趋兰≈胁晦D(zhuǎn)化為糖原，因此導(dǎo)致3-碳底物再循環(huán)到肝中。在肝中，乳酸轉(zhuǎn)化為葡萄糖，然后再循環(huán)到肌肉中，在肌肉中，它又被轉(zhuǎn)化為3-碳片斷，然后再循環(huán)并且反復(fù)。通過(guò)在肝中氧化脂肪酸來(lái)供應(yīng)維持這一系列事件所需的能量并且可以解釋增加游離脂肪酸的濃度與II型糖尿病的高血糖有關(guān)。具體來(lái)說(shuō)，在Hales-Randle循環(huán)中，游離脂肪酸被吸收并且在肌肉細(xì)胞中氧化。增加游離脂肪酸的氧化抑制糖酵解和葡萄糖攝入，其作用與胰島素的作用相反。過(guò)量的肝葡萄糖輸出是對(duì)II型糖尿病中所觀察的基本高血糖的最重要的影響因素。損害性葡萄糖耐受的病人在肝葡萄糖輸出上或者沒(méi)有增加或者略有增加，因?yàn)樗鼈兙哂姓５慕逞浩咸烟菨舛?。在這些病人中，胰島素缺乏的程度減小了肌肉中葡萄糖的攝入。由損害性胰島素分泌、外周對(duì)胰島素的耐受和增加肝葡萄糖輸出之間的相互作用導(dǎo)致的高血糖對(duì)β細(xì)胞是有毒的并進(jìn)一步導(dǎo)致更嚴(yán)重的糖尿病。除了I型和II型之外，識(shí)別了屬于其它類型糖尿病的亞組。其它類型的亞組是不純的并包括特異的疾病如胰疾病、內(nèi)分泌機(jī)能亢進(jìn)癥、化學(xué)劑或藥物誘導(dǎo)的糖尿病或與葡萄糖耐受相關(guān)的基因綜合征，它們都包括葡萄糖代謝異常。在臨床試驗(yàn)中，懷疑葡萄糖代謝異常和處于發(fā)展為葡萄糖代謝異常危險(xiǎn)狀態(tài)的病人是從有病史和生理癥狀的個(gè)體中收集的。癥狀如疲勞、口渴、多尿、體重下降和復(fù)發(fā)感染是常見(jiàn)的線索。糖尿病、肥胖、不順利的產(chǎn)科經(jīng)歷、早熟的動(dòng)脈粥樣硬化和神經(jīng)病家族史是指針。尿糖試驗(yàn)經(jīng)常用作篩選試驗(yàn)但對(duì)于診斷目的來(lái)說(shuō)是不可接受的。陽(yáng)性尿試驗(yàn)通常是一個(gè)有幫助的指針，但在懷孕期間可出現(xiàn)錯(cuò)誤的結(jié)果，因?yàn)樵黾恿四I血流量或存在腎糖尿。高腎葡萄糖閾的病人或減少腎血流量的老年病人可能沒(méi)有糖尿，盡管血液葡萄糖濃度升高。糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)用于確定葡萄糖代謝異常和處于發(fā)展為葡萄糖代謝異常危險(xiǎn)狀態(tài)的病人。這些診斷標(biāo)準(zhǔn)基于使用葡萄糖分析方法的靜脈血漿葡萄糖值。血漿(血清)是優(yōu)選的用于葡萄糖測(cè)定的全血，因?yàn)榕c設(shè)備有少的干擾，消除了血細(xì)胞比容的差別且去除了許多非糖還原性物質(zhì)。毛細(xì)管血(它提高類似于動(dòng)脈全血葡萄糖濃度的值)是合適的靜脈血漿。使用自動(dòng)設(shè)備和鐵氰化物、己糖激酶、葡萄糖氧化酶或鄰甲苯胺試劑來(lái)制備用于測(cè)定靜脈血漿的葡萄糖濃度。為了正確解釋實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)結(jié)果，臨床醫(yī)師必須具有與其實(shí)驗(yàn)室所用方法有關(guān)的知識(shí)并且必須知道實(shí)驗(yàn)室正常值的范圍。在正常個(gè)體中，常規(guī)可接受的禁食血漿葡萄糖正常上限為115mg/dl(6.4mmol/L)。當(dāng)禁食血漿葡萄糖濃度高于或等于140mg/dl(7.8mmol/L)時(shí)，可確切地診斷為糖尿病(即高血糖)。診斷的目的是確定糖基化血紅蛋白濃度。如果糖基化血紅蛋白濃度高于正常值，該診斷必須通過(guò)禁食血漿葡萄糖測(cè)定前周圍葡萄糖濃度升高來(lái)確定；否則應(yīng)當(dāng)在兩個(gè)場(chǎng)合試驗(yàn)升高的禁食血漿葡萄糖來(lái)消除可能的誤差。測(cè)量禁食血漿葡萄糖濃度以試驗(yàn)糖尿病的優(yōu)點(diǎn)是使血漿葡萄糖不受年齡、以前熱量的攝入或活動(dòng)的影響并且使獲得合適血液樣品的條件標(biāo)準(zhǔn)化。有少數(shù)例外，禁食血漿葡萄糖值與食物或葡萄糖激發(fā)后觀察的血漿葡萄糖濃度的升高有好的相關(guān)性。如果觀察了一些預(yù)防措施，口服葡萄糖2小時(shí)后的血漿葡萄糖濃度高于或等于200mg/dl(11.1mmol/L)可表明是糖尿病。因?yàn)樵谙牡偷奶妓衔锘驕p肥飲食的個(gè)體中損害葡萄糖的利用，因此口服葡萄糖后進(jìn)行的葡萄糖試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在消耗不受限制飲食的個(gè)體中進(jìn)行，即每天提供大于150克的碳水化合物且至少三天。其它預(yù)防措施包括消除減小葡萄糖耐受的藥物、具有維持正常身體活動(dòng)的個(gè)體和避免在生病的或緊張的個(gè)體中進(jìn)行試驗(yàn)；對(duì)于診斷篩選來(lái)說(shuō)，特殊的試驗(yàn)飲食未進(jìn)行充分地證實(shí)。使用標(biāo)準(zhǔn)口服葡萄糖的方法來(lái)最可靠地進(jìn)行該試驗(yàn)。在患有肝和腎疾病、胃切除或甲狀腺毒癥的病人中，在不存在糖尿病的情況下可觀察到升高的飯后血漿葡萄糖。相反地，在有糖尿病家族史的明顯健康的病人中，正常禁食的血漿葡萄糖和葡萄糖使用后異常升高的值(大于或等于200mg/dl；11.1mmol/L)一起可表現(xiàn)出葡萄糖代謝異常。應(yīng)當(dāng)進(jìn)行隨后的試驗(yàn)(通過(guò)糖基化的血紅蛋白(glycohemoglobin)測(cè)定來(lái)證實(shí))來(lái)驗(yàn)證這種情況下的診斷?？诜咸烟悄褪茉囼?yàn)是最敏感的糖尿病診斷試驗(yàn)。沒(méi)有嚴(yán)格地注意對(duì)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化和選取病人，然而口服葡萄糖耐受試驗(yàn)可能出現(xiàn)錯(cuò)誤的結(jié)果，因?yàn)樵S多因素可干擾正常的葡萄糖耐受并且導(dǎo)致高血糖曲線。當(dāng)禁食血漿葡萄糖明顯升高時(shí)或者在高血糖癥狀存在下血糖反復(fù)大于200mg/dl時(shí)，不要求用該試驗(yàn)進(jìn)行診斷。在口服葡萄糖耐受試驗(yàn)之前，推薦讓病人在維持每日正?；顒?dòng)的同時(shí)接受平衡的飲食，即每天攝入大于150克的碳水化合物并且至少三天。限制碳水化合物或臥床休息損害葡萄糖耐受。急性疾病、緊張或使用藥物如5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮、排卵停止劑、利尿藥和糖皮質(zhì)激素可對(duì)結(jié)果產(chǎn)生不利影響。在禁食10-16小時(shí)后的早展進(jìn)行口服葡萄糖耐受試驗(yàn)。以300毫升調(diào)味飲料的形式給予75克葡萄糖并在抽取禁食血樣后的5分鐘內(nèi)服下。在此期間，病人保持休息并不吸煙或飲用液體，特別是咖啡。以30分鐘的間隔使用含有氟化鈉(30mg/5ml血)的管抽取2小時(shí)內(nèi)的血樣。在4小時(shí)內(nèi)通過(guò)離心分離血漿，并且若不是立即進(jìn)行葡萄糖分析則冷凍。世界衛(wèi)生組織采用的口服葡萄糖耐受試驗(yàn)僅要求兩個(gè)血漿葡萄糖值禁食和使用75克葡萄糖后2小時(shí)。不使用0.5、1和1.5小時(shí)時(shí)的中間樣品。這種方案提供一種簡(jiǎn)單和快速獲得診斷標(biāo)準(zhǔn)的方法。兩套診斷標(biāo)準(zhǔn)都指定禁食血漿葡萄糖濃度大于或等于140mg/dl(7.8mmol/L)且2小時(shí)血漿葡萄糖濃度大于或等于200mg/dl(11.1mmol/L)時(shí)表明非懷孕成年人為糖尿病。后者的值表示在流行病研究中2小時(shí)血漿葡萄糖濃度雙峰分布所觀察的濃度并且是以微血管損傷如糖尿病引起的視網(wǎng)膜病為特征的葡萄糖濃度。損害性葡萄糖耐受的診斷是基于按照美國(guó)NationalDiabetesDataGroup和世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)確定禁食葡萄糖濃度小于140mg/dl(7.8mmol/L)后的口服葡萄糖耐受試驗(yàn)。將禁食血漿葡萄糖濃度在115到139mg/dl(6.4-7.8mmol/L)之間或2小時(shí)時(shí)在140到200mg/dl(7.8-11.1mmol/L)之間的個(gè)體歸于損害性葡萄糖耐受。使用由O’Sullivan和Mahan建立的標(biāo)準(zhǔn)診斷妊娠糖尿病(“CriteriaGlucoseToleranceTestinPregnancy，”Diabetes，13，278-285(1964))。在這種條件下不測(cè)定糖基化血紅蛋白。因?yàn)榕c胎兒危險(xiǎn)有關(guān)，妊娠糖尿病標(biāo)準(zhǔn)中的禁食血漿葡萄糖和血漿葡萄糖濃度的值比非懷孕成年人糖尿病低。改進(jìn)懷孕期間所進(jìn)行的葡萄糖耐受試驗(yàn)與其推薦相一致。采取相同的預(yù)防措施，讓病人接受100克的葡萄糖并在服用葡萄糖后以1小時(shí)的間隔抽取3小時(shí)內(nèi)的血樣。世界衛(wèi)生組織專家委員會(huì)已經(jīng)推薦懷孕婦女的診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)與所有成年人保持相同。推薦在懷孕開(kāi)始時(shí)篩選處于發(fā)展為糖尿病危險(xiǎn)狀態(tài)的妊娠糖尿病并且每個(gè)病人都應(yīng)當(dāng)在24-28周試驗(yàn)。血漿葡萄糖測(cè)量的實(shí)際篩選過(guò)程是服用50克葡萄糖并在非禁食情況下1小時(shí)時(shí)獲得血樣。如果血漿葡萄糖濃度大于或等于150mg/dl(8.3mmol/L)，試驗(yàn)為陽(yáng)性。如果篩選試驗(yàn)為陽(yáng)性，使用Freinkel等人所述的制備方法和預(yù)防措施來(lái)進(jìn)行葡萄糖耐受試驗(yàn)(DiabetesCare，3，499-501(1980))。糖尿病的典型癥狀在95％患有糖尿病的兒童中存在。因?yàn)槠潆S機(jī)的血漿葡萄糖濃度超過(guò)200mg/dl(11.1mmol/L)，很少需要口服葡萄糖耐受試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行參斷。當(dāng)要求進(jìn)行口服葡萄糖耐受試驗(yàn)時(shí)，除了將葡萄糖的使用量改為1.75g/kg理想體重到75克之外，采用與成人相同的標(biāo)準(zhǔn)化的過(guò)程來(lái)進(jìn)行。推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)與成年病人是相同的，除了糖尿病診斷的最后必須提高禁食(大于140mg/dl，7.8mmol/L)和服用后血漿葡萄糖濃度(大于200mg/dl，11.1mmol/L)。如果禁食血漿葡萄糖濃度低于140mg/dl(7.8mmol/L)且2小時(shí)的值大于140mg/dl(7.8mmol/L)甚至服用后的值中有超過(guò)200mg/dl(11.1mmol/L)，那么被診斷為兒童的損害性葡萄糖耐受。在NationalDiabetesDataGroupclassificationanddiagnosisofdiabetesmellitusandothercategoriesofglucoseintolerance.Diabetes1979；281039-1057和世界衛(wèi)生組織專家委員會(huì)Secondreportondiabetesmellitus.TechnicalreportseriesNo.646Geneva，Switzerland，1980中描述了更詳細(xì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)方法?？焖凫o脈葡萄糖耐受試驗(yàn)主要用作研究工具，通常不推薦臨床使用。與口服葡萄糖耐受試驗(yàn)相比，該方法的優(yōu)點(diǎn)在于有更好的重現(xiàn)性。(詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)SoeldnerJS，SussmanKE[eds]DiabetesMellitusDiagnosisandTreatment.NewYork，AmericanDiabetesAssociationInc.，1971，vol.3，pp.107-110)。靜脈葡萄糖耐受試驗(yàn)也可用于因嘔吐而不能完成口服葡萄糖耐受試驗(yàn)的病人和那些口服試驗(yàn)不能被說(shuō)明的病人。當(dāng)需要關(guān)于內(nèi)源胰島素分泌的信息時(shí)，在某些情況下使用連接肽(C-肽)放射免疫測(cè)定(RecentAdvancesinObesityandDiabetesResearch，RavenPress，NewYork，1984，pp.139-150)。從前胰島素分子上裂解C-肽并與胰島素裝入分泌顆粒中以便在胰島素分泌期間釋放它們。用外源胰島素治療的病人血中的胰島素抗體防礙在循環(huán)胰島素激素中使用放射免疫測(cè)定。通過(guò)給予外源胰島素部分抑制胰島素分泌可通過(guò)C-肽的放射免疫測(cè)定來(lái)顯示。使用C-肽測(cè)定，描述了I型糖尿病的兩個(gè)cohortsC-肽對(duì)葡萄糖或胰高血糖素的刺激產(chǎn)生反應(yīng)的穩(wěn)定的胰島素依賴性病人和缺乏C-肽的不穩(wěn)定的病人。在II型糖尿病中，C-肽可I以是正常的或降低的，取決于治療過(guò)程中可改變的胰島素分泌反應(yīng)(Randel，J.Clin.Endocrinol.Metab.，57，1198-1206(1983))。由于過(guò)度反復(fù)(surreptitious)地使用胰島素，假性低血糖病人的C-肽水平是低的或是缺乏的。測(cè)定的糖基化血紅蛋白不推薦作為糖尿病診斷的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槿狈μ腔t蛋白的標(biāo)準(zhǔn)、難以控制它們的量并且糖尿病病人和非糖尿病個(gè)體的值重疊。可以用于進(jìn)一步證實(shí)診斷。通常，在I型糖尿病病人中測(cè)定糖基化血紅蛋白的濃度主要用來(lái)評(píng)定在6-12周內(nèi)對(duì)糖血的控制情況。糖基化血紅蛋白(HA1C)顯然與I型糖尿病的并發(fā)癥有關(guān)(N.Eng.J.Med.329(14)977-986(1993))。在嚴(yán)重的緊張如急性疾病或損傷、血管大災(zāi)難或大外科中，兒茶酚胺濃度顯著升高，然后刺激腎上腺皮質(zhì)激素分泌。這些反向調(diào)節(jié)激素和生長(zhǎng)激素和糖皮質(zhì)激素一起降低組織對(duì)胰島素的敏感性且在腎上腺素降低胰島素分泌釋放的同時(shí)增加肝葡萄糖的產(chǎn)生。其結(jié)果是使禁食和進(jìn)食狀態(tài)下的葡萄糖濃度異常升高。在心肌梗塞后的研究中表明這種情況持續(xù)數(shù)周。糖尿病試驗(yàn)會(huì)產(chǎn)生不可靠的結(jié)果直到從所發(fā)生的緊張事件中恢復(fù)。肝疾病與葡萄糖激發(fā)后血液葡萄糖值異常升高有關(guān)。這種肝也與高血糖和糖原貯存(在禁食期間是葡萄糖的重要來(lái)源)缺乏有關(guān)。在使用葡萄糖后其值異常的肝疾病病人中發(fā)現(xiàn)了正常的禁食血漿葡萄糖濃度，將其稱為肝機(jī)能障礙性高血糖。在可逆的肝疾病如肝炎中，葡萄糖耐受隨肝損害的恢復(fù)而恢復(fù)正常。當(dāng)禁食血漿葡萄糖值異常升高時(shí)，存在慢性肝疾病的病人被診斷為糖尿病。腎疾病也可與損害性葡萄糖耐受(一種稱為“假性糖尿病或尿毒癥”的疾病)有關(guān)，一些因素導(dǎo)致了這種異常；最明顯的似乎是組織對(duì)胰島素的敏感性降低。在慢性腎臟疾病中盡管有正常的血清水平，但可見(jiàn)嚴(yán)重的鉀離子耗竭，這也說(shuō)明在尿毒癥中損害性葡萄糖耐受的原因并且明顯引起胰島素分泌的缺乏。當(dāng)禁食血漿葡萄糖濃度升高時(shí)或在某些情況下當(dāng)存在糖尿病引起的視網(wǎng)膜病和在腎活組織檢查可見(jiàn)小結(jié)狀的腎小球硬化癥時(shí)，這些病人被診斷為糖尿病。許多常用藥物可誘導(dǎo)糖尿病，其中包括在高血壓治療中常用的利尿劑。預(yù)測(cè)性研究顯示接受噻嗪類藥物(thiazide)的病人比未接受這些試劑治療的高血壓病人的糖尿病的發(fā)生率高出7％。已經(jīng)在接受利尿藥的病人中觀察到糖尿病酮酸中毒和非酮病的高滲昏迷。盡管不清楚這種形式的糖尿病根本機(jī)制，但引起注意的是細(xì)胞內(nèi)鉀離子的耗竭(不總是反映在血清值上)。盡管噻嗪類藥物抑制胰島素釋放甚至在鉀離子攝入時(shí)也是如此，但給予鉀離子可改善由噻嗪類藥物誘導(dǎo)的對(duì)葡萄糖的不耐受性。在已知糖尿病的病人中，通過(guò)增加藥物的劑量或其它糖尿病治療劑來(lái)改善對(duì)碳水化合物不耐受損傷。其它與鉀離子耗竭有關(guān)的疾病如醛甾酮過(guò)多癥通過(guò)對(duì)葡萄糖的非耐受性來(lái)表示，它通過(guò)給予鉀離子來(lái)改善。另一形式的藥物誘導(dǎo)的疾病是糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的糖尿病，它在14％的因治療各種疾病而接受糖皮質(zhì)激素治療的病人中發(fā)生。這種副作用通常用長(zhǎng)期服用這些試劑來(lái)觀察并且在皮膚病中用甾類化合物進(jìn)行廣泛局部治療時(shí)也可注意到。認(rèn)為對(duì)葡萄糖不耐受中所包含的因素包括胰島素與其組織受體(在這里啟動(dòng)胰島素的作用)的親和性降低和通過(guò)刺激葡糖異生而增加肝葡萄糖的產(chǎn)生。這種形式的糖尿病很少與酮尿癥和酸中毒有關(guān)。甾族化合物治療的停止通常伴有葡萄糖耐受的改善，但偶爾仍存在需要用胰島素治療的糖尿病。后者可在通過(guò)甾族化合物治療顯示未檢測(cè)到糖尿病的病人中發(fā)生?？诜茉戌拮寤衔锟娠@示輕度致糖尿病的作用，盡管這種影響似乎是與其它避孕制劑相似的不顯著的致糖尿病作用。罕見(jiàn)但重要形式的糖尿病(稱為棘皮癥的胰島素耐受)被描述為胰島素受體功能的改變是主要的異常。兩種類型的疾病被包括在這個(gè)類目之中。A型通常在以男性化、多囊卵巢和雄激素過(guò)多癥為特征的年輕婦女中觀察到。在這些病人中，降低胰島素受體活性或正常胰島素結(jié)合的受體后缺乏導(dǎo)致?lián)p害性胰島素作用和胰島素耐受。B型胰島素耐受由產(chǎn)生胰島素受體抗體引起。胰島素受體抗體(阻止胰島素接近胰島素受體)由在系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其它自身免疫癥中所見(jiàn)的自身免疫型反應(yīng)導(dǎo)致。在該疾病的早期階段或在組織培養(yǎng)中，該抗體具有作為胰島素拮抗劑的功能，它與受體偶合可產(chǎn)生嚴(yán)重的胰島素作用或者甚至致命的低血糖。然而，常見(jiàn)的作用是由結(jié)合到組織受體上胰島素的干擾引起的強(qiáng)烈的高血糖和胰島素耐受。該疾病的診斷可通過(guò)病人血清中存在胰島素-受體抗體來(lái)進(jìn)行。幾乎三分之一的糖尿病病人在60歲以上。糖尿病發(fā)病率的增加可能一部分與人們的壽命延長(zhǎng)有關(guān)。早期的研究證明隨著年齡的增長(zhǎng)葡萄糖耐受逐漸減少。葡萄糖損害曲線顯示與組織對(duì)胰島素敏感性降低有關(guān)而與胰島素利用度的減少無(wú)關(guān)。然而，這些數(shù)據(jù)不能用于診斷老年人的糖尿病。NationalDiabetesDataGroup和世界衛(wèi)生組織的現(xiàn)行診斷標(biāo)準(zhǔn)用于所有年齡組并且高于以前在描述老年人口服葡萄糖耐受試驗(yàn)中使用的與年齡相關(guān)的梯度值。在老年人中，糖尿病的典型癥狀不總是明顯的。臨床顯示經(jīng)常與并發(fā)的疾病如血管疾病或神經(jīng)病綜合征有關(guān)。為了進(jìn)行正確的診斷，醫(yī)師必須警覺(jué)可在老年人各種器官系統(tǒng)中出現(xiàn)的糖尿病的臨床信號(hào)。老年人的診斷需要進(jìn)行適當(dāng)處理，所以需要搶先防止高血糖和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展并且改善這些病人的總體健康狀況和活力。推薦診斷老年人糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)是禁食血漿葡萄糖濃度大于或等于140mg/dl(7.8mmol/L)。飲食攝入經(jīng)常有問(wèn)題的慣于久坐的或衰弱的老年病人不是合適的進(jìn)行葡萄糖耐受試驗(yàn)的候選人。如果有低血糖的危險(xiǎn)，對(duì)這些病人的治療應(yīng)當(dāng)是保守的，以中年非懷孕成年糖尿病群體升高30或40mg/dl(1.7或2.2mmol/L)的糖血對(duì)照為標(biāo)準(zhǔn)。II型糖尿病與I型糖尿病的區(qū)別不僅在于同胞雙胎中其基因特征高度一致的比率并且缺少與人白細(xì)胞抗原(HLA)類型的相關(guān)性而且也在于其它重要方面。最引人注目的是在II型糖尿病中不發(fā)生β細(xì)胞急性破壞；實(shí)際上，胰島與那些正常個(gè)體在顯微鏡下是難以區(qū)別的并且含有正?；蚪咏Ａ康囊葝u素。胰島素存在于循環(huán)系統(tǒng)中并且在非肥胖癥中，保留了胰島素對(duì)服用葡萄糖的反應(yīng)，盡管該峰值濃度可被延遲。初期的II型糖尿病不象是由胰島素缺乏引起的但好象是由遲鈍的反應(yīng)性(或許是胰島素分泌控制缺少的結(jié)果)和對(duì)其作用的耐受性引起的。不管什么原因，這種缺少受遺傳因素的強(qiáng)烈影響。家族成員中存在糖尿病是一個(gè)確實(shí)的糖尿病的危險(xiǎn)因素，特別是II型糖尿病。除了遺傳之外，飲食(如高指肪、低碳水化合物的攝入)、少的身體活動(dòng)、肥胖和低的出生體重常常都被認(rèn)為是糖尿病的危險(xiǎn)因素。術(shù)語(yǔ)“有效劑量”意指足以獲得所需治療或預(yù)防作用的式I取代氨基嘧啶，優(yōu)選4-氯-N-(咪唑啉-2-基亞基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺或其可藥用鹽或溶劑化物的量。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括在疾病產(chǎn)生時(shí)和高血糖開(kāi)始前治療性地或者預(yù)防性地給予哺乳動(dòng)物式I的取代氨基嘧啶(優(yōu)選莫索尼定)來(lái)防止或抑制葡萄糖代謝異常的開(kāi)始或者抑制葡萄糖代謝的退化。在本發(fā)明范圍內(nèi)同時(shí)也注視的是用糖尿病治療劑進(jìn)行治療(包括口服低血糖劑、胰島素或胰島素衍生物如lispro)。由進(jìn)行護(hù)理的醫(yī)師按具體情況容易地確定對(duì)此糖尿病治療劑的需要和劑量。推定本發(fā)明的化合物是I1-咪唑啉配體，表明對(duì)I1受體的基本選擇性勝過(guò)α2腎上腺素能受體。在牛嘴腹外側(cè)髓質(zhì)(牛RVLM)的飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，莫索尼定表明選擇性的值(α2部位的Ki值以μM計(jì)/Ki值以μM計(jì))大于20且優(yōu)選大于30X，其中Ki為抑制劑親和常數(shù)。當(dāng)然，Ki與親和性成反比，所以較低的Ki表明較高的親和性。因此，選擇性的值越高，該化合物的選擇性越強(qiáng)。同樣，可樂(lè)寧在牛RVLM中的選擇性值小于4。參見(jiàn)Ernsberger等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，264，172-182(1993)中詳細(xì)描述的實(shí)驗(yàn)過(guò)程和結(jié)果。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”意指哺乳類的高級(jí)脊椎動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”包括但不限于人。通常被給予的化合物的劑量大約為0.01到15.0mg/天；一般來(lái)說(shuō)，每日劑量可一次給予或多次給予，這取決于醫(yī)師對(duì)負(fù)荷情況的判斷。更優(yōu)選的劑量范圍約為0.02到10.0mg/天；在特定情況下可優(yōu)選的其它劑量范圍約為0.05到5.0mg/天；約為0.1到2.0mg/天；約為0.05到1.0mg/天；并且特別優(yōu)選的范圍約為0.05到1.5mg/天。已知，對(duì)于某個(gè)特定病人來(lái)說(shuō)，通常是根據(jù)主治醫(yī)師的判斷來(lái)確定用藥劑量，并且，根據(jù)病人的大小、病人的胖瘦、所選擇特定化合物的特性(游離堿或鹽)、病人癥狀的嚴(yán)重性和影響病人生理反應(yīng)的生理因素、以及是否同時(shí)用其它糖尿病治療劑治療來(lái)調(diào)整用藥劑量。實(shí)際上，為了提供容易控制的藥物劑量和為了提供給病人一流的和容易攜帶的產(chǎn)品，通常，將藥物制備成藥物劑量形式。本發(fā)明化合物可制備成常規(guī)的藥物劑量形式，包括膠囊劑、片劑、吸入劑、可注射的非腸道給藥溶液和栓劑。通常，口服劑量形式，特別是片劑和膠囊劑是病人常用的并且通常是優(yōu)選的。從前常見(jiàn)的液體懸浮液現(xiàn)在已變得不常見(jiàn)了并且很少使用，但本發(fā)明化合物完全經(jīng)得起所需要的該產(chǎn)品的檢驗(yàn)。盡管直接給予式I化合物，優(yōu)選4-氯-N-(咪唑啉-2-基亞基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺是可能的，但優(yōu)選使用含可藥用載體、稀釋劑或賦形劑和化合物或其可藥用鹽或溶劑化物的藥物制劑。該制劑將包含大約0.01％-99.9％(重量)的化合物。在制備本發(fā)明制劑中，通常利用常規(guī)的制備藥物制劑的技術(shù)和方法，將活性組分與至少一種載體混合，或至少用一種載體稀釋，或包封在載體中，所述載體可以是膠囊、小藥袋、紙或其它容器形式。當(dāng)載體作為稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或作為活性組分載體、賦形劑或介質(zhì)的液體物質(zhì)。因此，制劑可以是片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、錠劑、小囊劑、扁形膠囊劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、懸浮液和軟的和硬的明膠膠囊劑。適宜的載體、稀釋劑和賦形劑的實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、液體石蠟、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、西黃耆膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯、植物油(如橄欖油)、可注射的有機(jī)酯(如油酸乙酯)、滑石粉、硬脂酸鎂、水和礦物油。制劑中也可以包含濕潤(rùn)劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、增甜劑、香味劑、穩(wěn)定劑和矯味劑。可以將本發(fā)明化合物制備成劑量大約為0.01-15mg的單位劑量形式。優(yōu)選地，化合物以其可藥用鹽形式存在?？赏ㄟ^(guò)各種途徑給予式I化合物，所述途徑包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和鼻內(nèi)。優(yōu)選地，在給藥前，將化合物制備成藥物制劑，其中包含有效量的式I化合物，優(yōu)選莫索尼定或其可藥用鹽或溶劑化物與可藥用載體、稀釋劑或賦形劑?！翱伤幱玫摹笔侵篙d體、稀釋劑或賦形劑必須是與制劑中的其它組分相容的并且是對(duì)受體無(wú)害的。通過(guò)已知的方法，使用公知的和容易得到的組分來(lái)制備本發(fā)明藥物制劑?？芍苽浔景l(fā)明組合物，以便通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法，在給藥后，迅速、持續(xù)、或延遲釋放活性組分。在制備本發(fā)明組合物中，通常將活性成分與載體混合，或者用載體稀釋，或者用可形成膠囊、小藥袋、紙劑或其它容器的載體包封。當(dāng)載體作為稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或作為活性組分載體、賦形劑或介質(zhì)的液體物質(zhì)。因此，組合物可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小囊劑、扁形膠囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、軟的或硬的明膠膠囊劑、栓劑、滅菌注射溶液、滅菌粉劑等等。通過(guò)測(cè)定Zucker糖尿病大鼠體內(nèi)功效來(lái)測(cè)定本發(fā)明化合物的活性。Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF-DRT-fa)是與肥胖和胰島素耐受相關(guān)的糖尿病的經(jīng)典齒科動(dòng)物模型，其胰島素敏感性組織特異缺乏類似于II型糖尿病病人。這種6周齡的動(dòng)物模型是血糖量正常的，但對(duì)葡萄糖是不耐受的(ClarkJB，PalmerCJ，和ShawWNThediabeticZuckerfattyrat，ProceedingoftheSocietyforExperimentalBiologyandMedicine173，68-75，1983；和PetersonRG，ShawWN，NeelM，LittleLA，EichburgJZuckerdiabetesfattyratasamodelfornoninsulindependentdiabetesmellitus.ILARNews3216-19，1990)。7到8周齡之間，血漿葡萄糖水平因胰β細(xì)胞失去其分泌足夠胰島素的能力而升高來(lái)補(bǔ)償胰島素的耐受。為了將血漿葡萄糖水平維持在正常范圍，胰被迫增加胰島素的分泌量，導(dǎo)致血胰島素過(guò)高(BueJM和ShawMNZDF-DRT-faratAnewmodelwithmarkedsusceptibilitytodietarymanipulation.Diabetes40865A，1991)。ZDF大鼠通常在8到9周齡之間進(jìn)行研究，此時(shí)它們處于高血糖、血胰島素過(guò)高和高脂血，并且試圖阻止胰功能的進(jìn)一步衰退。本文的研究是在6周齡的動(dòng)物(糖尿病前)中進(jìn)行的。研究的目的是確定莫索尼定的治療是否會(huì)防止或延遲6周齡糖尿病前ZDF大鼠的糖尿病的開(kāi)始。許多妨礙因素能夠影響ZDF大鼠的疾病過(guò)程，包括增強(qiáng)外周胰島素敏感性的試劑(噻唑烷二酮，TZDs)、在胰高血糖素水平作用的試劑如促胰島素肽(GLP-1)、影響腸吸收葡萄糖的試劑(阿卡波糖)和具有減弱特定機(jī)制的試劑(二甲雙胍)。在人NIDDM患者中，這些干涉也是有效的。象人一樣，體重的減輕也改善胰島素的敏感性。為了測(cè)定用式I的取代氨基嘧啶治療對(duì)疾病進(jìn)展的影響，將6周齡ZDF動(dòng)物分成下列3組，每組分配5只動(dòng)物。第一組對(duì)照(5008食物，任意食用)第二組莫索尼定(10mg/kg/天)第三組平行飼養(yǎng)來(lái)校正10mg/kg/天組中食物消耗的減少將大鼠分別圈在有墊草的塑料籠中，每個(gè)籠中一只，并且讓其自由接近水和PurinaFormulalab5008食物(平行飼養(yǎng)組除外)。因?yàn)橐郧暗难芯恳呀?jīng)表明莫索尼定治療減少食物的消耗，所以每日檢測(cè)體重和消耗的食物，并且將一組對(duì)照動(dòng)物與莫索尼定治療組平行飼養(yǎng)。從尾靜脈收集血樣。每周檢測(cè)血漿葡萄糖和胰島素水平。通過(guò)偶合己糖磷酸激酶法在ILMonarchSystem(InstrumentationLaboratory，Lexington，MA)上測(cè)量血漿葡萄糖。使用大鼠胰島素作為標(biāo)準(zhǔn)，采用來(lái)自DiagnosticsProductionCorporation(SanDiego，CA)的放射免疫測(cè)定式劑盒來(lái)測(cè)定血漿胰島素。每周檢測(cè)血漿葡萄糖和血漿胰島素。在下表中描述這些體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果。血漿葡萄糖值和血漿胰島素值后括號(hào)內(nèi)的值是平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。莫索尼定對(duì)血漿葡萄糖的影響(mg/dl)天數(shù)對(duì)照組莫索尼定10mg/kg平行飼養(yǎng)組0141.3(3.9)145.6(2.4)148.3(2.4)7141.1(10.8)148.1(13.8)129.4(5.0)14320.2(38.8)166.1(11.2)132.3(11.5)21436.8(40.9)164.2(8.0)245.1(35.9)28555.6(19.8)168.0(12.6)473.1(16.7)35574.5(18.8)191.6(8.2)489.6(9.1)42565.0(18.3)179.8(6.1)481.4(11.9)49536.6(12.4)152.1(8.7)482.0(9.2)63541.3(24.7)168.4(12.6)531.0(24.9)莫索尼定對(duì)血漿胰島素的影響(ng/ml)天數(shù)對(duì)照組莫索尼定10mg/kg平行飼養(yǎng)組08.4(1.1)10.9(0.9)9.9(1.3)719.0(0.3)9.3(1.0)14.1(2.5)1418.1(1.5)12.7(1.4)14.8(2.5)2113.8(2.2)17.8(1.2)20.5(2.2)288.5(1.8)23.4(1.8)15.3(3.3)356.3(0.8)24.8(1.4)12.2(2.0)424.8(0.5)20.6(0.7)6.8(0.9)上述數(shù)據(jù)清楚地表明莫索尼定在預(yù)防哺乳動(dòng)物葡萄糖代謝衰退中的作用，所述哺乳動(dòng)物在不存在高血糖的情況下從遺傳上來(lái)看傾向于葡萄糖代謝異常。如上所述進(jìn)行進(jìn)一步的研究，只是將莫索尼定的治療減至6.4mg/kg/天，持續(xù)2天，然后再用莫索尼定以10mg/kg/天劑量治療13天并停止莫索尼定治療。下表3報(bào)告了治療期間(天)血漿葡萄糖(mg/dl)的數(shù)據(jù)。莫索尼定對(duì)血漿葡萄糖的作用(mg/dl)</tables>表1、2和3的數(shù)據(jù)清楚地表明莫索尼定通過(guò)干擾一次或多次引起葡萄糖代謝異常的病因來(lái)預(yù)防葡萄糖代謝衰退的作用。權(quán)利要求1.下式化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于抑制存在葡萄糖代謝異常而不存在高血糖情況下的葡萄糖代謝退化藥物中的應(yīng)用其中R1、R2和R3獨(dú)立地為氫原子、鹵原子、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或C3-C5環(huán)烷基；R4為氫原子、甲酰基、乙?；?、丙?；蚨□；?；其條件是R1、R2和R3不同時(shí)全為氫原子。2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中R1為氯、R2為甲氧基、R3為甲基且R4為氫原子或其可藥用鹽或溶劑化物。3.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中所述藥物用于治療選自血胰島素過(guò)高、β功能細(xì)胞存在下的血胰島素過(guò)低、胰島素耐受、損害性葡萄糖耐受和增加的肝葡萄糖輸出。4.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中所述藥物用于治療以前的葡萄糖代謝異?；驖撛诘钠咸烟谴x異常。全文摘要本發(fā)明提供一種通過(guò)給予下式所示的取代的氨基嘧啶或其可藥用鹽或溶劑化物來(lái)抑制哺乳動(dòng)物葡萄糖代謝衰退的方法,其中R1、R2和R3獨(dú)立地為氫原子、鹵原子、C1－C4烷氧基、C1－C4烷硫基、C1－C4烷基或C3－C5環(huán)烷基;R4為氫原子、甲?；?、乙酰基、丙酰基或丁?；?其條件是R1、R2和R3不同時(shí)全為氫原子。文檔編號(hào)A61K31/505GK1194140SQ98106440公開(kāi)日1998年9月30日申請(qǐng)日期1998年2月11日優(yōu)先權(quán)日1998年2月11日發(fā)明者M(jìn)·I·斯坦堡,F·E·雅庫(kù)布-馬杜斯申請(qǐng)人:伊萊利利公司