專利名稱：作為pde4抑制劑的2,3-二氮雜萘酮哌啶子基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在藥物工業(yè)中用于制備藥物的新的哌啶子基-衍生物。
背景技術(shù)：
國(guó)際專利申請(qǐng)WO98/31674(＝USP6,103,718)、WO99/31071、WO99/31090和WO99/47505(＝USP6,255,303)公開(kāi)了具有選擇性PDE4抑制活性的2，3-二氮雜萘酮(phthalazinone)衍生物。在國(guó)際專利申請(qǐng)WO94/12461和歐洲專利申請(qǐng)EP0 763 534中公開(kāi)了作為選擇性PDE4抑制劑的3-芳基-噠嗪-6-酮和芳基烷基-二嗪酮衍生物。國(guó)際專利申請(qǐng)WO93/07146(＝USP 5,716,954)公開(kāi)了具有PDEIV抑制活性的苯并和吡啶并噠嗪酮和噠嗪硫酮化合物。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在下面詳細(xì)描述的哌啶子基-衍生物具有令人驚奇和特別有利的性能。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物 其中R1和R2都是氫或一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物
其中R4是1-4C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R5是1-8C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基，或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R6是1-4C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基、或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷基和R8是氫或1-4C-烷基，或其中R7和R8與和它們連接的兩個(gè)碳原子一起形成螺連接的5-、6-或7-元烴環(huán)，其任選被氧或硫原子間隔，R9是1-4C-烷基、-S(O)2-R10、-S(O)2-(CH2)n-R11、-(CH2)m-S(O)2-R12、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、雜芳基、芳基1或1-4C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基或被R18和/或R19取代的苯基，R11是-N(R16)R17，R12是-N(R16)R17，R13是1-4C-烷基、羥基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基、被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自獨(dú)立為氫、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或R16和R17與和它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基-、1-吡咯烷基-、1-哌啶基-、1-六氫氮雜環(huán)庚三烯基(azepino)-或式(c)的1-哌嗪基-環(huán) 其中R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、1-4C-烷基-二甲基氨基、二甲基氨基羰基甲基，N-甲基-哌啶-4-基、4-嗎啉代-乙基或四氫呋喃-2-基甲基，R18是鹵素、硝基、氰基、羧基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基1-4C-烷基羰基氨基或一-或二-1-4C-烷基氨基羰基，R19是鹵素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R20是鹵素，雜芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基、噻唑基、咪唑基或呋喃基，芳基1是吡啶基、苯基或被R18和/或R19取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、被R18和/或R19取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1-4的整數(shù)，m是1-4的整數(shù)，和這些化合物的鹽。
1-4C-烷基是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈烷基。實(shí)例是丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基是除了氧原子外含有具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。在本發(fā)明中可提及的具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基例如是丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基和甲氧基。
1-8C-烷氧基是除了氧原子外含有具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。在本發(fā)明中可提及的具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基例如是辛基氧基、庚基氧基、異庚基氧基(5-甲基己基氧基)、己基氧基、異己基氧基(4-甲基戊基氧基)、新己基氧基(3，3-二甲基丁氧基)、戊基氧基、異戊基氧基(3-甲基丁氧基)、新戊基氧基(2，2-二甲基丙氧基)、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基和甲氧基。
鹵素在本發(fā)明中的含義是指溴、氯或氟。
3-7C-環(huán)烷氧基表示環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基或環(huán)庚基氧基，其中優(yōu)選環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基和環(huán)戊基氧基。
3-7C-環(huán)烷基甲氧基代表環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基或環(huán)庚基甲氧基，其中優(yōu)選環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基和環(huán)戊基甲氧基。
3-5C-環(huán)烷氧基代表環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基和環(huán)戊基氧基。
3-5C-環(huán)烷基甲氧基代表環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基和環(huán)戊基甲氧基。
全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基是例如2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基和特別是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中優(yōu)選二氟甲氧基?！按蟛糠值亍痹诒景l(fā)明中是指1-4C-烷氧基中多于半數(shù)的氫原子被氟原子替代。
作為任選被氧或硫原子間隔的螺連接的5-、6-或7-元烴環(huán)可提及環(huán)五烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、四氫呋喃、四氫吡喃和四氫噻吩環(huán)。
1-4C-烷基羰基是與上述一個(gè)1-4C-烷基連接的羰基。實(shí)例是乙?；鵞CH3C(O)-]。
1-4C-烷基羰基氨基是例如丙?；被鵞C3H7C(O)NH-]和乙?；被鵞CH3C(O)NH-]。
一-或二-1-4C-烷基氨基除了所述氮原子外，含有一或兩個(gè)上述的1-4C-烷基，優(yōu)選的是二-1-4C-烷基氨基，特別是二甲基氨基、二乙基氨基和二異丙基氨基。
一-或二-1-4C-烷基氨基羰基除了羰基外含有一個(gè)上述的一-或二-1-4C-烷基氨基?？商峒暗膶?shí)例是N-甲基-、N，N-二甲基-、N-乙基-、N-丙基-、N，N-二乙基-和N-異丙基氨基羰基。
合適的式I化合物的鹽是所有酸加成鹽，特別可提及常用于藥劑學(xué)的藥理可耐受的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸。合適的是可水溶和水不溶的酸加成鹽，例如與下述酸的鹽鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來(lái)酸、月桂酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、embonicacid、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，在鹽制備中所用的酸(取決于所用的是一元酸還是多元酸并取決于目的鹽是什么)是等摩爾量的或不同摩爾量的。
在按照本發(fā)明化合物的工業(yè)規(guī)模制備中作為產(chǎn)品得到的藥理不可耐受的鹽可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化成藥理可耐受的鹽。
根據(jù)專業(yè)人員的知識(shí)，本發(fā)明的化合物及其鹽，當(dāng)以結(jié)晶形式分離出來(lái)時(shí)，可含有不同量的溶劑。因此，在本發(fā)明范圍內(nèi)包括式I化合物的所有溶劑化物并且特別是所有水合物，以及式I化合物的鹽的所有溶劑化物并且特別是所有水合物。
要強(qiáng)調(diào)的是這樣的式I化合物，其中R1和R2都是氫或一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-4C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-2C-烷氧基，R5是1-4C-烷氧基，R6是1-2C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-2C-烷氧基，R7是甲基，和R8是氫，或其中R7和R8與和它們連接的兩個(gè)碳原子一起形成螺連接的環(huán)戊烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)，
R9是1-4C-烷基、-S(O)2-R10、-S(O)2-(CH2)n-R11、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、雜芳基、芳基1或1-2C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基或被R18取代的苯基，R11是-N(R16)R17，R13是1-4C-烷基、羥基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基、被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自獨(dú)立為氫、1-4C-烷基、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或R16和R17與和它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基環(huán)、1-哌啶基環(huán)或式(c)的1-哌嗪基環(huán) 其中R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、二甲基氨基-1-4C-烷基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基-哌啶-4-基、4-嗎啉代-乙基或四氫呋喃-2-基甲基，R18是鹵素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R19是鹵素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R20是鹵素，雜芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基或1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基，芳基1是吡啶基、苯基或被R18取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、被R18取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1或2，
m是1或2，和這些化合物的鹽。
優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R1和R2一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-4C-烷氧基，R5是1-4C-烷氧基，R6是1-2C-烷氧基，R7是甲基和R8是氫，R9是1-4C-烷基、-S(O)2-R10、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、雜芳基、芳基1或1-2C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯基或被R18取代的苯基，R13是1-4C-烷基、羥基羰基-1-4C-烷基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自獨(dú)立為氫、1-4C-烷基、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或R16和R17與和它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基環(huán)或式(c)的1-哌嗪基環(huán)
其中R21是二甲基氨基-1-4C-烷基，R18是鹵素、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基羰基，R19是氨基，R20是鹵素，雜芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基或1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基，芳基1是苯基或被R18取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1或2，m是1或2，和這些化合物的鹽。
特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R1和R2一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是甲氧基或乙氧基，R5是甲氧基或乙氧基，R6是甲氧基或乙氧基，R7是甲基和R8是氫，R9是甲苯-4-磺酰基、甲烷磺酰基、乙?；?、5-氧代-戊酸、吡啶-4-基-羰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基、4-硝基苯基、吡啶-4-基甲基、嗎啉-4-羰基、2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-氧代-乙基、1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、2-氧代-2H-色烯-7-基甲基、異丙基、嗎啉-4-基-2-氧代-乙基、苯乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-嗎啉-4-基乙酰基、2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酰基、異丙基氨基羰基甲基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-羰基、4-(1，2，3-噻二唑-4-基-)芐基、4-乙氧基羰基苯基氨基-2-氧代-乙基或氨基羰基甲基，和這些化合物的鹽。
所述式I化合物是手性化合物。手性中心存在于式I化合物的4a和8a位。在R3表示式(b)的苯衍生物的情況下，如果取代基-R7和-CH2R8不相同，那么在二氫呋喃環(huán)中存在另外一個(gè)手性中心。但是，優(yōu)選其中的取代基-R7和-CH2R8相同或者這兩個(gè)取代基與和它們連接的兩個(gè)碳原子一起形成螺連接的5-、6-或7-元烴環(huán)的化合物。編號(hào) 因此，本發(fā)明包括所有可能的式I化合物的純的非對(duì)映異構(gòu)體和純的對(duì)映異構(gòu)體，以及它們各種比例的混合物，包括外消旋體。優(yōu)選這樣的式I化合物，其中在4a和8a位氫原子是順式構(gòu)型的。特別優(yōu)選這樣的化合物，其中在4a位的絕對(duì)構(gòu)型為S構(gòu)型(按照Cahn、Ingold和Prelog的規(guī)則)并且在8a位的絕對(duì)構(gòu)型為R型。外消旋體可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法拆分成相應(yīng)的對(duì)映體。優(yōu)選地，在制備過(guò)程中，在環(huán)己烷甲酸或1，2，3，6-四氫苯甲酸(例如，起始化合物為A1、A2和A3)階段用光學(xué)活性的分離試劑將所述外消旋體混合物分離成兩個(gè)非對(duì)映體。作為分離試劑可提及，例如光學(xué)活性的胺，如(+)-和(-)-形式的1-苯基乙基胺[(R)-(+)-1-苯基乙基胺＝(R)-(+)-α-甲基芐基胺或(S)-(-)-1-苯基乙基胺＝(S)-(-)-α-甲基芐基胺)和麻黃堿、光學(xué)活性的生物堿奎寧、辛可寧、辛可尼定和番木鱉堿。
按照本發(fā)明的化合物可例如按反應(yīng)路線1的描述制備。
反應(yīng)路線1 反應(yīng)路線1表明式I化合物可例如由4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制備，在第一步反應(yīng)中，該化合物與肼基甲酸叔丁基酯反應(yīng)生成4-(叔丁氧基羰基-亞肼基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(起始化合物A7)。用，例如，甲硼烷四氫呋喃配合物還原A7得到4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(起始化合物A6)。用濃鹽酸處理化合物A6生成哌啶-4-基-肼二鹽酸鹽(起始化合物A5)。
哌啶-4-基-肼二鹽酸鹽與式IIIa或IIIb的環(huán)己烷甲酸或1，2，3，6-四氫苯甲酸反應(yīng)生成式II的哌啶子基衍生物。
在最后一步反應(yīng)中，這些化合物與式R9-X化合物反應(yīng)得到式I化合物，其中X表示合適的離去基團(tuán)，優(yōu)選氯原子。
對(duì)于某些式I化合物，有利地是在兩個(gè)反應(yīng)步驟中引入取代基R9。作為舉例可提及這些式I化合物，其中R9代表嗎啉-4-基乙酰基。在此，在第一步中，相應(yīng)的式II化合物與氯乙酰氯反應(yīng)，然后在第二步中與嗎啉反應(yīng)。
合適地，所述轉(zhuǎn)化類似于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的方法進(jìn)行，例如以下述實(shí)施例中描述的方式。
式IIIa或式IIIb的環(huán)己烷甲酸和1，3，5，6-四氫苯甲酸的制備描述于例如WO98/31674、WO99/31090和WO99/47505中。
按照本身已知的方式，例如減壓除去溶劑，得到的殘余物用合適的溶劑重結(jié)晶，或者進(jìn)行常規(guī)的純化，例如在合適載體材料上的柱色譜，分離和純化按照本發(fā)明的化合物。
鹽可通過(guò)將游離的化合物溶于合適的溶劑中(例如酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮，醚，例如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，氯代烴，如二氯甲烷或氯仿，或低分子量的脂肪醇，如乙醇、異丙醇)，其中含有希望的酸，或者然后向其中加入希望的酸得到。通過(guò)過(guò)濾、再沉淀、用非溶劑對(duì)加成鹽沉淀或通過(guò)蒸發(fā)溶劑得到鹽。通過(guò)堿化可將所得到的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物，其反過(guò)來(lái)又可轉(zhuǎn)化成鹽。以這種方式可將藥理學(xué)不可耐受的鹽轉(zhuǎn)化成藥理學(xué)可耐受的鹽。
下述實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制。同樣，其制備沒(méi)有明確描述的另一些式I化合物可以類似的方式制備或者以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式應(yīng)用常規(guī)制備方法制備。
在實(shí)施例中提及的化合物及其鹽是本發(fā)明的優(yōu)選化合物。
實(shí)施例最終產(chǎn)品1.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮在室溫下，攪拌1.0g起始化合物A2和1.0g對(duì)甲苯磺酰氯在50ml吡啶中的溶液18h，然后蒸發(fā)該混合物，殘余物在碳酸鈉水溶液和二氯甲烷之間分配，用硫酸鎂干燥二氯甲烷層并蒸發(fā)，用甲醇結(jié)晶該化合物。M.p.99-101℃2.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如對(duì)化合物1所述，用甲烷磺酰氯和起始化合物A2制備，用甲醇/水結(jié)晶。M.p.99-102℃3.(4aS，8aR)-2-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如對(duì)化合物1所述，用乙酸酐和起始化合物A2制備，用乙醚結(jié)晶。M.p.148-150℃4.5-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]哌啶-1-基}-5-氧代-戊酸如對(duì)化合物1所述，用戊二酸酐和起始化合物A2制備。蒸發(fā)吡啶后，殘余物在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯溶液并蒸發(fā)。用乙醚結(jié)晶。M.p.133-135℃5.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(1-吡啶-4-基-甲?；?-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽如對(duì)化合物1所述，用異煙酰氯鹽酸鹽和起始化合物A2制備。蒸發(fā)二氯甲烷溶液后，將殘余物溶解于乙醚中，加入鹽酸在乙醚中的飽和溶液后沉淀出標(biāo)題化合物。M.p.66-68℃6.4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺在室溫下，攪拌1.0g起始化合物A2、0.5g叔丁基異氰酸酯和2ml三乙胺在50ml四氫呋喃中的混合物18小時(shí)。蒸發(fā)溶液后，將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，用二氯甲烷和石油醚(60-80℃)的混合物結(jié)晶。M.p.145-148℃7.4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-甲酸苯基酰胺如對(duì)化合物6所述，用起始化合物A2和苯基異氰酸酯制備，用乙醚結(jié)晶。M.p.109-112℃
8.4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺如對(duì)化合物6所述，用起始化合物A1和叔丁基異氰酸酯制備，用乙醚結(jié)晶。M.p.164-166℃9.(順式)-4-[4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺如對(duì)化合物6所述，用起始化合物A3和叔丁基異氰酸酯制備，用乙醚結(jié)晶。M.p.145-147℃10.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(5-二甲基氨基-萘-1-磺?；?-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如對(duì)化合物1所述，用丹酰氯和起始化合物A1制備，用甲醇結(jié)晶。M.p.198-200℃11.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮在室溫下攪拌1.0g化合物A1、1.0g1-碘-4-硝基苯和1.0g碳酸鉀在20ml二甲基甲酰胺中的混合物18小時(shí)，然后向反應(yīng)混合物中加入100ml水，過(guò)濾出沉淀并用甲醇結(jié)晶。M.p.196-197℃12.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮按照對(duì)化合物11的描述，用起始化合物A1和4-吡啶甲基氯鹽酸鹽進(jìn)行制備。加入100ml水、20ml乙醚后攪拌所得到的混合物30分鐘，過(guò)濾出沉淀并干燥。M.p.196-197℃。
13.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如對(duì)化合物1所述，用4-嗎啉代羰基氯和化合物A1進(jìn)行制備，用乙醚結(jié)晶。M.p.184-185℃14.(4aS，8aR)-2-{1-[2-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽如對(duì)化合物11所述，用(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-2-溴-乙酮和起始化合物A1進(jìn)行制備。加入水后，用乙醚萃取該混合物，用硫酸鎂干燥醚溶液，加入飽和的鹽酸乙醚溶液沉淀出所述化合物，用四氫呋喃結(jié)晶。M.p.206℃(分解)。
15.4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-萘-1-酮如對(duì)化合物11所述，用4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和起始化合物A1進(jìn)行制備，用甲醇結(jié)晶。M.p.193-194℃16.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如對(duì)化合物11所述，用4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶和起始化合物A1進(jìn)行制備，加入水后，用乙醚萃取該混合物，用硫酸鎂干燥醚溶液，加入飽和的鹽酸乙醚溶液沉淀出所述化合物。M.p.219-220℃。
17.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如對(duì)化合物11所述，用2-氯-嘧啶和起始化合物A1進(jìn)行制備，用甲醇結(jié)晶。M.p.163-166℃。
18.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(2-氧代-2H-色烯-7-基甲基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽如對(duì)化合物11所述，用7-氯甲基-色烯-2-酮和起始化合物A1進(jìn)行制備，加入水后，用乙醚萃取該混合物，用硫酸鎂干燥醚溶液，加入飽和的鹽酸乙醚溶液沉淀出所述化合物。M.p.264-267℃。
19.4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-異丙基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽如對(duì)化合物18所述，用2-碘丙烷和起始化合物A1進(jìn)行制備。M.p.158-159℃。
20.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽如對(duì)化合物18所述，用4-(2-氯乙?；?嗎啉和起始化合物A1進(jìn)行制備。M.p.159-162℃。
21.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽如對(duì)化合物18所述，用2-溴乙基苯和起始化合物A1進(jìn)行制備。M.p.216-217℃。
22.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[9-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如對(duì)化合物1所述，用4-嗎啉代羰基氯和起始化合物A2進(jìn)行制備，用乙醚結(jié)晶。M.p.139-141℃。
23.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮二鹽酸鹽如對(duì)化合物18所述，用起始化合物A1和3-吡啶甲基氯鹽酸鹽進(jìn)行制備。M.p.252-254℃。
24.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮二鹽酸鹽如對(duì)化合物18所述，用化合物A1和2-吡啶甲基氯鹽酸鹽進(jìn)行制備。M.p.214-216℃。
25.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(2-嗎啉-4-基-乙?；?-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽如對(duì)化合物18所述，用起始化合物A5和嗎啉進(jìn)行制備。M.p.219℃(分解)。
26.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1-{2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙?；鶀-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮三鹽酸鹽如對(duì)化合物18所述，用起始化合物A4和二甲基-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺進(jìn)行制備。M.p.195-197℃。
27.2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-基}-2H-異丙基-乙酰胺如對(duì)化合物11所述，用起始化合物A1和N-(氯乙酰基)異丙基胺進(jìn)行制備，用乙醚結(jié)晶。M.p.172-173℃。
28.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-1，2，3-噻二唑-4-基-芐基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮二鹽酸鹽如對(duì)化合物18所述，用起始化合物A1和4-(4-溴甲基-苯基)-[1，2，3]噻二唑進(jìn)行制備。M.p.243-245℃。
29.1-(1-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-基}-甲酰基)-4-乙基-哌嗪-2，3-二酮如對(duì)化合物1所述，用4-乙基-2，3-二氧代-哌嗪-1-羰基氯和起始化合物A1進(jìn)行制備，用乙酸乙酯/乙醚結(jié)晶。M.p.226-228℃。
30.4-(2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-基}-乙酰基氨基)-苯甲酸乙基酯鹽酸鹽如實(shí)施例18所述，用4-(2-氯乙酰胺基)苯甲酸乙酯和起始化合物A1進(jìn)行制備。M.p.153-156℃。
31.2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]哌啶-1-基}-2H-乙酰胺鹽酸鹽如對(duì)化合物16所述，用2-氯乙酰胺和起始化合物A1進(jìn)行制備。M.p.241-243℃。
起始化合物A1.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-哌啶-4-基-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽將50mmol(S)-(-)-α-甲基芐基胺和(順式)-2-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-1，2，3，6-四氫苯甲酸鹽(起始化合物A8)、55mmol哌啶-4-基-肼二鹽酸鹽和100mmol三乙胺在150ml 1-丙醇中的溶液回流18小時(shí)，冷卻至室溫后，過(guò)濾出沉淀并干燥。M.p.285-288℃。
A2.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基-苯基)-2-哌啶-4-基-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽如對(duì)化合物A1所述，用(S)-(-)-α-甲基芐基胺和(順式)-2-(3，4-二乙氧基苯甲?；?-1，2，3，6-四氫苯甲酸的鹽(起始化合物A9)在2-丙醇中進(jìn)行制備。M.p.248-250℃A3.(順式)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-2-哌啶-4-基-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽如對(duì)化合物A1所述，用(順式)-2-(2，3-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羰基)-1，2，3，6-四氫苯甲酸(起始化合物A10)在1-丙醇中進(jìn)行制備。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物在二氯甲烷和碳酸鈉水溶液之間分配，用硫酸鎂干燥二氯甲烷層并蒸發(fā)，將殘余物溶于二氯甲烷，加入鹽酸的乙醚溶液后沉淀出所述化合物。M.p.288-290℃。
A4.(4aS，8aR)-2-[1-(2-氯-乙?；?-哌啶-4-基]-4-(3，4-二乙氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮在0℃下，將15mmol氯乙?；仍?0ml二氯甲烷中的溶液加到15mmol起始化合物A2和8ml三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液中，加完后，再攪拌該混合物45分鐘，然后加入50ml水，用硫酸鎂干燥二氯甲烷溶液并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)色譜純化，用2/1的乙酸乙酯和石油醚(60-80℃)的混合物洗脫，用己烷結(jié)晶。M.p.135-136℃。
A5.哌啶-4-基-肼二鹽酸鹽在90℃下，加熱0.1摩爾4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(起始化合物A6)和150ml濃鹽酸的混合物60分鐘，然后蒸發(fā)該澄清溶液，用四氫呋喃洗滌殘余物，過(guò)濾并減壓干燥。M.p.256-259℃。
A6.4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯將150ml硼氫化物在四氫呋喃中的溶液(1.0mol/l)慢慢加到0.12摩爾4-(叔丁氧基羰基-亞肼基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(起始化合物A7)在100ml干燥四氫呋喃中的溶液中，加完后，繼續(xù)攪拌該混合物30分鐘，然后加入100ml水以破壞過(guò)量的硼氫化物。然后蒸發(fā)四氫呋喃，所得溶液用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥溶劑后蒸發(fā)乙醚。M.p.112-115℃。
A7.4-(叔丁氧基羰基-亞肼基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在室溫下攪拌0.15摩爾4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(商購(gòu))和0.15摩爾肼基甲酸叔丁基酯在250ml己烷中混合物18小時(shí)，過(guò)濾出沉淀并減壓干燥。M.p.172-174℃。
A8.(順式)-2-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-1，2，3，6-四氫苯甲酸按照WO98/31674所述制備。
A9.(順式)-2-(3，4-二乙氧基苯甲?；?-1，2，3，6-四氫苯甲酸按照WO99/47505所述制備。
A10.(順式)-2-(2，3-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羰基)-1，2，3，6-四氫苯甲酸按照WO99/31090所述制備。
商業(yè)應(yīng)用本發(fā)明化合物具有有用的藥學(xué)性質(zhì)，這些性質(zhì)能夠使其工業(yè)化應(yīng)用。作為環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的選擇性抑制劑(特別是類型4)，這些化合物一方面適合于支氣管病的治療(由于它們的擴(kuò)張作用以及它們對(duì)呼吸頻率或促進(jìn)呼吸的增加作用，所以它們可以用于治療氣道阻塞)以及由于具有血管擴(kuò)張作用而用于治療勃起障礙，另一方面，特別用于治療機(jī)能紊亂，尤其是一些炎癥性質(zhì)的疾病，如氣道炎癥(預(yù)防哮喘)、皮炎、腸炎、眼部炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和關(guān)節(jié)炎等，這些炎癥是由以下介質(zhì)介導(dǎo)的，如組胺、PAF(血小板激活因子)，象白三烯和前列腺素等的花生四烯酸的衍生物，細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素，趨化因子，α-、β-和γ-干擾素，腫瘤壞死因子(TNF)或者氧自由基和蛋白水解酶。因此，按照本發(fā)明化合物的特點(diǎn)是毒性低，腸內(nèi)吸收好(生物利用度高)，治療面廣及無(wú)明顯的副作用。
由于具有抑制PDE的性質(zhì)，本發(fā)明化合物可用作治療人和獸疾病的藥物。應(yīng)用范圍如下例如可用于下列疾病的治療和預(yù)防，如各種原因(支氣管炎、變應(yīng)性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫和COPD)引起的急性或慢性氣道疾病(特別是炎癥或變態(tài)反應(yīng)誘發(fā)的氣道疾病)；皮膚病(特別是增生性、炎性和變應(yīng)性皮膚病)，如銀屑病(普通的)、毒性和變應(yīng)性的接觸型濕疹、特異反應(yīng)性濕疹、脂溢性濕疹、單純苔蘚性濕疹、曬斑、陰肛部的搔癢癥、斑形脫發(fā)(alopecia areata)，肥大的瘢痕，紅斑鱗屑性盤(pán)狀狼瘡、囊泡性和擴(kuò)散性膿皮病、內(nèi)源性和外源性痤瘡、粉刺性酒渣鼻和其它增生性的、炎性的和變應(yīng)性的皮膚??；過(guò)度釋放TNF和白三烯引起的疾病，如關(guān)節(jié)炎類型的疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎和其它的關(guān)節(jié)炎疾病)，免疫系統(tǒng)疾病(AIDS，多發(fā)性硬化癥)，移植物抗宿主反應(yīng)，同種移植物排斥反應(yīng)，各種休克(膿毒性的休克、內(nèi)毒素休克、革蘭陰性菌引起的膿毒性休克綜合癥以及ARDS(成人呼吸窘迫綜合征)和胃腸部位的普通炎癥(節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)；在上呼吸道(咽，鼻)和毗鄰區(qū)域(鼻旁竇，眼睛)由變應(yīng)性的和/或慢性的、錯(cuò)誤的免疫反應(yīng)等引起的疾病，如變應(yīng)性鼻炎/鼻竇炎、慢性鼻炎/鼻竇炎、變應(yīng)性的結(jié)膜炎以及鼻息肉；還包括能用PDE抑制劑治療的心臟疾病，如心功能不全，或者利用PDE抑制劑的組織松弛作用治療的疾病，如勃起機(jī)能障礙或腎結(jié)石引起的腎絞痛和輸尿管絞痛。此外，本發(fā)明的化合物還可以用于治療尿崩癥和與腦代謝抑制相關(guān)的疾病，如腦衰老、老年癡呆(阿爾茨海默氏病)、與帕金森氏病或多梗塞性癡呆相關(guān)的記憶功能缺損；同樣也可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，如憂郁癥或動(dòng)脈硬化造成的癡呆。
本發(fā)明還涉及治療患有上述疾病的哺乳動(dòng)物，包括人的方法。本方法的特征在于給患病的哺乳動(dòng)物施用本發(fā)明治療活性、藥理有效和耐受劑量的一種或多種化合物。
本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述疾病的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明也同樣涉及本發(fā)明化合物用于制備治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物的用途。
此外，本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物，這些藥物含有一種或多種本發(fā)明化合物。
此外，本發(fā)明涉及產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括包裝材料和在所述包裝材料中的藥劑，其中所述藥劑對(duì)以下疾病治療有效，如拮抗4型環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)的效應(yīng)，改善PDE4所介導(dǎo)疾病的癥狀；并且其中的包裝材料包括標(biāo)簽或包裝說(shuō)明書(shū)，其指明藥劑是用于預(yù)防或治療PDE4介導(dǎo)的疾病，而且其中所述藥劑含有一種或多種本發(fā)明式I的化合物。所述包裝材料、標(biāo)簽和包裝說(shuō)明書(shū)在其它方面與用于具有相關(guān)用途的藥劑的一般被稱作標(biāo)準(zhǔn)包裝材料、標(biāo)簽和包裝說(shuō)明書(shū)相同或相似。
所述藥物用本身已知和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法制備。對(duì)于藥物來(lái)說(shuō)，或用本發(fā)明化合物(活性化合物)本身，或者優(yōu)選與合適的藥劑輔料聯(lián)合應(yīng)用，例如以片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、貼片、乳劑、混懸劑、凝膠劑或者溶液劑的形式，活性化合物含量有利的是在0.1到95％之間。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員，根據(jù)其專業(yè)知識(shí)熟悉適合于希望藥物制劑的輔料。除了溶劑、凝膠成形器、軟膏基質(zhì)和其它活性化合物輔料之外，如抗氧劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑或滲透促進(jìn)劑都可以使用。
對(duì)于治療呼吸道疾病，本發(fā)明化合物優(yōu)選以氣溶膠的形式吸入給藥；固體、液體或混合的組分的氣溶膠粒子優(yōu)選的粒徑是0.5到10μm，有利的是2到6μm。
氣溶膠的產(chǎn)生可采用下述方法，如壓力驅(qū)動(dòng)的霧化噴頭或超聲霧化噴頭，當(dāng)然更有利的方式是用推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的可計(jì)量的氣溶膠，或者采用無(wú)推進(jìn)劑推進(jìn)，通過(guò)吸入微粉化活性化合物的微囊給藥。
根據(jù)所用吸入系統(tǒng)的不同，除活性化合物之外，給藥形式還包括以下所需的輔料，如推進(jìn)劑(例如在可計(jì)量的氣溶膠中的氟利昂)、表面活性劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑、填料(例如粉末吸入劑中的乳糖)或者，如果合適的話，還包括其它的活性化合物。
為了達(dá)到吸入的目的，可以采用各種的設(shè)備來(lái)產(chǎn)生最佳粒徑的氣溶膠并給藥，應(yīng)用的吸入技術(shù)要盡可能方便病人使用。除了使用接合器(墊片，膨脹器)，梨形的容器(例如Nebulator，Volumatic)以及用于計(jì)量噴霧劑的、能夠產(chǎn)生噴霧效果的自動(dòng)裝置(Autohaler)，特別是對(duì)于粉末吸入器之外，還有很多技術(shù)方案可；利用(例如Diskhaler，Rotadisk，Turbohaler或者是在歐洲專利申請(qǐng)EP 0 505 321中所述的吸入器)，應(yīng)用這些方案可以獲得最佳的活性化合物給藥。
對(duì)于治療皮膚病，本發(fā)明化合物特別以能夠適合于局部用藥的藥物形式給藥。對(duì)于藥物的制備，本發(fā)明化合物(＝活性化合物)優(yōu)選與合適的藥物輔料混和，然后進(jìn)一步加工得到合適的藥物制劑。合適的藥物制劑形式是如下的劑型，如粉末、乳劑、混懸液、噴霧劑、油、軟膏、脂肪軟膏、霜?jiǎng)?、糊劑、凝膠或溶液劑。
本發(fā)明的藥物用本身已知的方法制備。根據(jù)PDE抑制劑的常規(guī)使用劑量來(lái)安排活性化合物的用藥劑量。因此對(duì)于治療皮膚病的局部用藥劑型(如軟膏)含有活性化合物的濃度例如是0.1-99％。吸入給藥的常用劑量為每天0.1到3mg。全身治療(口服或注射)的常用劑量為每天0.03到3mg/kg。
生物學(xué)研究眾所周知，第二信使環(huán)狀A(yù)MP(cAMP)能夠抑制炎癥和有免疫能力的細(xì)胞。PDE4同功酶在能夠誘發(fā)炎癥和傳播炎癥的細(xì)胞中廣泛表達(dá)(H Tenor and C Schudt，in“磷酸二酯酶抑制劑”，21-40，“TheHandbook of Immunopharmacology”，Academic Press，1996)，它的抑制會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度增加，并因此抑制了細(xì)胞的激活(JESouness等，Immunopharmacology 47127-162，2000)。
已經(jīng)有文獻(xiàn)闡述了PDE4抑制劑在各種動(dòng)物模型體內(nèi)的潛在抗炎能力(MM Teixeira，TIPS 18164-170，1997)。在細(xì)胞水平的PDE4抑制作用的(體外)研究中，測(cè)量了大量的致炎反應(yīng)。舉例是嗜中性粒細(xì)胞(C Schudt等.，Arch Pharmacol 344682-690，1991)或嗜酸性粒細(xì)胞(A Hatzelmann等，Brit J Pharmacol 114821-831，1995)的超氧化物的產(chǎn)生，其可通過(guò)魯米諾增強(qiáng)的化學(xué)發(fā)光測(cè)定，或者通過(guò)在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或樹(shù)枝狀細(xì)胞內(nèi)腫瘤壞死因子-α的合成測(cè)定(Gantner等，Brit J Pharmacol 121221-231，1997，和Pulmonary Pharmacol Therap 12377-386，1999)。此外，從類似細(xì)胞因子的合成或增殖的T細(xì)胞反應(yīng)的抑制作用，可以明顯看出PDE4抑制劑的潛在免疫調(diào)節(jié)能力(DM Essayan，Biochem Pharmacol 57965-973，1999)。能夠抑制上述促炎介質(zhì)分泌的物質(zhì)是那些能夠抑制PDE4的物質(zhì)。因此本發(fā)明化合物對(duì)PDE4的抑制作用是對(duì)炎癥過(guò)程抑制的主要指示劑。
抑制PDE4活性的測(cè)定方法按Thompson等(Adv Cycl Nucl Res 1069-92，1979)所述的方法作部分改良(Bauer and Schwabe，Naunyn-Schmiedeberg’sArch Pharmacol 311193-198，1980)來(lái)測(cè)定PDE4活性。最終的測(cè)定體積為200μl(96孔微量滴定板)，其中含有20mM的Tris(pH＝7.4)，5mM的MgCl2，0.5μM的cAMP，[3H]cAMP(大約30，000cpm/assay)，待測(cè)化合物和可等分的主要含有PDE4活性的人嗜中性粒細(xì)胞的胞液，上述內(nèi)容描述于Schudt等人的文獻(xiàn)(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 344682-690，1991)中；也包含PDE3的特異性抑制劑Motapizone(1μM)以抑制污染血小板產(chǎn)生的PDE3的活性。用DMSO制備所述化合物的系列稀釋液，然后在測(cè)試中進(jìn)一步稀釋至1∶100(V/V)，得到抑制劑的希望的最終濃度，此時(shí)DMSO濃度為1％(V/V)，其本身對(duì)PDE4的活性影響甚微。
在37℃預(yù)孵育5min后，加入底物(cAMP)開(kāi)始反應(yīng)，然后將測(cè)試液在37℃進(jìn)一步孵育15min。加入50μl 0.2N的HCl終止反應(yīng)，然后將測(cè)試液在冰上放置約10min，隨后與25μg的5’-核苷酸酶(響尾蛇毒液)在37℃孵育10min，然后將測(cè)試液加到QAE Sephadex A-25柱上(柱床體積為1ml)。然后用2ml濃度為30mM的甲酸銨(pH＝6.0)進(jìn)行洗脫，同時(shí)計(jì)數(shù)洗脫液的放射活性。用空白液的測(cè)得值(在有變性蛋白存在時(shí)進(jìn)行測(cè)定)對(duì)結(jié)果進(jìn)行校正，空白液的測(cè)得值要低于總放射活性值的5％。水解的環(huán)核苷酸的量不超過(guò)最初底物濃度的30％。用非線性回歸法從濃度-抑制率曲線得到本發(fā)明化合物對(duì)PDE4活性抑制的IC50-值。
按照本發(fā)明的化合物的抑制活性數(shù)據(jù)列于下表A中，其中化合物的編號(hào)相應(yīng)于實(shí)施例的編號(hào)。
表APDE4活性的抑制[測(cè)量-log IC50(mol/l)]

權(quán)利要求
1.式1的化合物和這些化合物的鹽 其中R1和R2都是氫或一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-4C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R5是1-8C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基、或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R6是1-4C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基、或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷基，和R8是氫或1-4C-烷基，或其中R7和R8與和它們連接的兩個(gè)碳原子一起形成螺連接的5-、6-或7-元烴環(huán)，其任選被氧或硫原子間隔，R9是1-4C-烷基、-S(O)2-R10、-S(O)2-(CH2)n-R11、-(CH2)m-S(O)2-R12、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、雜芳基、芳基1或1-4C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基或被R18和/或R19取代的苯基，R11是-N(R16)R17，R12是-N(R16)R17，R13是1-4C-烷基、羥基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基、被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自獨(dú)立為氫、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或R16和R17與和它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基-、1-吡咯烷基-、1-哌啶基-、1-六氫氮雜環(huán)庚三烯基-或式(c)的1-哌嗪基-環(huán) 其中R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、1-4C-烷基-二甲基氨基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基-哌啶-4-基、4-嗎啉代-乙基或四氫呋喃-2-基甲基，R18是鹵素、硝基、氰基、羧基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基1-4C-烷基羰基氨基或一-或二-1-4C-烷基氨基羰基，R19是鹵素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R20是鹵素，雜芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基、噻唑基、咪唑基或呋喃基，芳基1是吡啶基、苯基或被R18和/或R19取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、被R18和/或R19取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1-4的整數(shù)，m是1-4的整數(shù)。
2.按照權(quán)利要求1的式I化合物和這些化合物的鹽，其中R1和R2都是氫或一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-4C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R5是1-8C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基、或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R6是1-4C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基、或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷基，和R8是氫或1-4C-烷基，或其中R7和R8與和它們連接的兩個(gè)碳原子一起形成螺連接的5-、6-或7-元烴環(huán)，其任選被氧或硫原子間隔，R9是-S(O)2-R10、-S(O)2-(CH2)n-R11、-(CH2)m-S(O)2-R12、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、雜芳基、芳基1或1-4C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基或被R18和/或R19取代的苯基，R11是-N(R16)R17，R12是-N(R16)R17，R13是1-4C-烷基、羥基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基、被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自獨(dú)立為氫、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基或苯基，或R16和R17與和它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基-、1-吡咯烷基-、1-哌啶基-、1-六氫氮雜環(huán)庚三烯基-或式(c)的1-哌嗪基-環(huán) 其中R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、1-4C-烷基-二甲基氨基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基-哌啶-4-基、4-嗎啉代-乙基或四氫呋喃-2-基甲基，R18是鹵素、硝基、氰基、羧基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基1-4C-烷基羰基氨基或一-或二-1-4C-烷基氨基羰基，R19是鹵素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R20是鹵素，雜芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基、噻唑基、咪唑基或呋喃基，芳基1是吡啶基、苯基或被R18和/或R19取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、被R18和/或R19取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1-4的整數(shù)，m是1-4的整數(shù)。
3.按照權(quán)利要求1的式I化合物和這些化合物的鹽，其中R1和R2都是氫或一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-4C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-2C-烷氧基，R5是1-4C-烷氧基，R6是1-2C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-2C-烷氧基，R7是甲基，和R8是氫，或其中R7和R8與和它們連接的兩個(gè)碳原子一起形成螺連接的環(huán)戊烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)，R9是1-4C-烷基、-S(O)2-R10、-S(O)2-(CH2)n-R11、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、雜芳基、芳基1或1-2C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基或被R18取代的苯基，R11是-N(R16)R17，R13是1-4C-烷基、羥基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基、被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自獨(dú)立為氫、1-4C-烷基、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或R16和R17與和它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基環(huán)、1-哌啶基環(huán)或式(c)的1-哌嗪基環(huán) 其中R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、二甲基氨基-1-4C-烷基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基-哌啶-4-基、4-嗎啉代-乙基或四氫呋喃-2-基甲基，R18是鹵素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R19是鹵素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R20是鹵素，雜芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基或1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基，芳基1是吡啶基、苯基或被R18取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、被R18取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1或2，m是1或2。
4.按照權(quán)利要求1的式I化合物和這些化合物的鹽，其中R1和R2都是氫或一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-2C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-2C-烷氧基，R5是1-4C-烷氧基，R6是1-2C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-2C-烷氧基，R7是甲基，和R8是氫，或其中R7和R8與和它們連接的兩個(gè)碳原子一起形成螺連接的環(huán)戊烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)，R9是-S(O)2-R10、-S(O)2-(CH2)n-R11、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、雜芳基、芳基1或1-2C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基或被R18取代的苯基，R11是-N(R16)R17，R13是1-4C-烷基、羥基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基、被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自獨(dú)立為氫、1-4C-烷基或苯基，或R16和R17與和它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基-、1-哌啶基或式(c)的1-哌嗪基環(huán) 其中R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、1-4C-烷基-二甲基氨基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基-哌啶-4-基、4-嗎啉代-乙基或四氫呋喃-2-基甲基，R18是鹵素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基或1-4C-烷氧基，R19是鹵素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R20是鹵素，雜芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基或1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基，芳基1是吡啶基、苯基或被R18取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、被R18取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1或2，m是1或2。
5.按照權(quán)利要求1的式I化合物和這些化合物的鹽，其中R1和R2一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-4C-烷氧基，R5是1-4C-烷氧基，R6是1-2C-烷氧基，R7是甲基和R8是氫，R9是1-4C-烷基、-S(O)2-R10、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、雜芳基、芳基1或1-2C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯基或被R18取代的苯基，R13是1-4C-烷基、羥基羰基-1-4C-烷基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自獨(dú)立為氫、1-4C-烷基、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或R16和R17與和它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基環(huán)或式(c)的1-哌嗪基環(huán) 其中R21是二甲基氨基-1-4C-烷基，R18是鹵素、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基羰基，R19是氨基，R20是鹵素，雜芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基或1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基，芳基1是苯基或被R18取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1或2，m是1或2。
6.按照權(quán)利要求1的式I化合物和這些化合物的鹽，其中R1和R2一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是甲氧基或乙氧基，R5是甲氧基或乙氧基，R6是甲氧基或乙氧基，R7是甲基和R8是氫，R9是甲苯-4-磺?；⒓淄榛酋；?、乙酰基、5-氧代-戊酸、吡啶-4-基-羰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、5-二甲基氨基-萘-1-磺?；?、4-硝基苯基、吡啶-4-基甲基、嗎啉-4-羰基、2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-氧代-乙基、1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、2-氧代-2H-色烯-7-基甲基、異丙基、嗎啉-4-基-2-氧代-乙基、苯乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-嗎啉-4-基乙?；?-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙?；惐被驶谆?-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-羰基、4-(1，2，3-噻二唑-4-基-)芐基、4-乙氧基羰基苯基氨基-2-氧代-乙基或氨基羰基甲基。
7.按照權(quán)利要求1的式I化合物和這些化合物的鹽，其中R1和R2一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是甲氧基或乙氧基，R5是甲氧基或乙氧基，R6是甲氧基或乙氧基，R7是甲基和R8是氫，或者其中R7和R8與和它們連接的兩個(gè)碳原子一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)，R9是甲苯-4-磺?；⒓淄榛酋；⒁阴；?、5-氧代-戊酸、吡啶-4-基-羰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基、4-硝基苯基、吡啶-4-基甲基、嗎啉-4-羰基、2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-氧代-乙基、1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、2-氧代-2H-色烯-7-基甲基、異丙基、嗎啉-4-基-2-氧代-乙基、苯乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-嗎啉-4-基乙?；?-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙?；?、異丙基氨基羰基甲基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-羰基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基-)芐基。
8.按照權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7任一項(xiàng)的式I化合物，其中在4a和8a位的氫原子是順式構(gòu)型的。
9.按照權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7任一項(xiàng)的式I化合物，其中在4a位的絕對(duì)構(gòu)型(按照Cahn、Ingold和Prelog規(guī)則)為S型和在8a位的絕對(duì)構(gòu)型為R型。
10.按照權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7任一項(xiàng)的式I化合物，其中R3表示式(a)的苯衍生物。
11.按照權(quán)利要求1的式I化合物，選自(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1-甲烷磺?；?哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、5-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-基)-5-氧代-戊酸、(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(1-吡啶-4-基-甲?；?-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、4-[(4aS，8R)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-甲酸苯基酰胺、4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺、(順式)-4-[4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(5-二甲基氨基-萘-1-磺?；?-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-2-(1-[2-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(2-氧代-2H-色烯-7-基甲基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(2-嗎啉-4-基-乙?；?-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1-{2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙?；鶀-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-基}-2H-異丙基-乙酰胺、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-1，2，3-噻二唑-4-基-芐基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、1-(1-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-基}-甲酰基)-4-乙基-哌嗪-2，3-二酮、4-(2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-基}-乙酰基氨基)-苯甲酸乙基酯、2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-基}-2H-乙酰胺和這些化合物的鹽。
12.用于治療疾病的按照權(quán)利要求1的式I化合物。
13.一種藥物，其中含有一種或多種按照權(quán)利要求1的式I化合物和常用的藥物賦型劑和/或載體材料。
14.按照權(quán)利要求1的式I化合物用于制備治療呼吸道疾病的藥物的用途。
全文摘要
式I化合物，其中的取代基具有說(shuō)明書(shū)中給出的含義，是新的有效的PDE4抑制劑。
文檔編號(hào)A61P17/14GK1524080SQ02805038
公開(kāi)日2004年8月25日 申請(qǐng)日期2002年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月15日
發(fā)明者A·哈策爾曼, D·邦舒, H·-P·克利, H·蒂默曼, J·A·M·克里斯蒂安斯, G·格倫勒, B·施密德特, G·J·斯特克, A 哈策爾曼, M 克里斯蒂安斯, た死, 斯特克, 桌, 艿綠 申請(qǐng)人:奧坦納醫(yī)藥公司