專利名稱：一種聚維酮碘眼用緩釋滴眼液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種能治療眼部感染的含有聚維酮碘微球的滴眼液。
背景技術(shù)：
眼部給藥是眼科用藥的重要途徑之一，但由于角膜屏障的存在，淚液的稀釋作用和淚道的引流等原因，許多局部眼用制劑的生物利用度較差，在治療應(yīng)用時受到了限制，尤其是治療眼后段疾病。為了在玻璃體內(nèi)獲得并維持較高的藥物濃度，必須采用反復(fù)玻璃體腔內(nèi)注射給藥。這樣增加了患者的痛苦，進(jìn)一步增加了手術(shù)操作的困難和產(chǎn)生并發(fā)癥的危險。另一方面，藥物可經(jīng)鼻腔、口腔等途徑吸收，毒副作用增強。因此，近年來許多眼科研究者正在探索眼部新的載藥系統(tǒng)，以求較長時間地維持藥物濃度，減少系統(tǒng)性吸收，減少并發(fā)癥，達(dá)到治療目的。近年來研究了許多眼用緩控釋劑型，如脂質(zhì)體、微球體等，可使藥物能長時間釋放，減少給藥次數(shù)，降低藥物峰谷現(xiàn)象，減少投藥量，降低毒性。生物降解性微球，與其它制劑相比，具有制備較簡單，穩(wěn)定性較好，成本較低等優(yōu)點。而在所有藥物給藥系統(tǒng)中， 只有微球制劑和固體植入劑能真正達(dá)到緩控釋，而微球制劑更有優(yōu)勢，可混懸在介質(zhì)中用作滴眼劑或眼內(nèi)注射劑，減少眼內(nèi)不適感。微球制劑還可提高藥物的靶向作用。因此微球體眼用給藥系統(tǒng)逐漸得到更多的肯定。微球是指藥物溶解或分散在輔料中形成的微小球狀實體，是一種細(xì)小而均勻的骨架顆粒，可以包裹水溶性差的藥物，能做成長效或特殊的靶向給藥制劑。通常粒徑在 l-250um之間的稱微球，而粒徑在IO-IOOOnm之間的稱納米球。常用微球粒徑多在1 40um,眼部給藥的微球粒徑不得超過lOum，否則入眼后會使眼部產(chǎn)生異物感。當(dāng)藥物微球滴入眼內(nèi)后，若粒子能滯留在眼穹隆中則更適合用于緩、控釋，故制劑學(xué)上對粒徑控制要求較高。已做成此類制劑的的藥物有毛果蕓香堿、B受體阻滯劑、氯霉素、阿米卡星和氫化可的松等。聚維酮碘(PVP-I，簡稱PI)是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)與碘的復(fù)合物，又稱碘伏，含有效碘9-12%，是一種廣譜的強力殺菌消毒劑，對病毒、細(xì)菌、真菌及霉菌孢子都有較強的殺滅作用。對皮膚刺激性小，毒性低，作用持久。使用安全、簡便。對組織基本無刺激性，用于皮膚及粘膜消毒，如手術(shù)前清洗、手術(shù)部位及傷口消毒。其殺菌原理主要是通過釋放游離水合碘發(fā)揮殺菌作用，聚維酮具有親水性，是將碘輸送至細(xì)胞膜的載體，當(dāng)復(fù)合物接觸到細(xì)胞壁后，釋放出的游離碘和菌體蛋白的氨基酸結(jié)合，使其變性，同時氧化細(xì)菌原漿蛋白的活性基團(tuán)而使微生物迅速死亡，聚維酮碘不具備抗生素的耐藥性，是一種非常好的殺菌抑菌劑。聚維酮碘溶液常見的使用濃度為0. -10%?，F(xiàn)有聚維酮碘制劑主要為聚維酮碘凝膠齊U、栓劑、乳膏劑、溶液劑，含量-10%不等(中國藥典2010版)。聚維酮碘滴眼液用于治療眼部感染已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，用于治療眼部感染的聚維酮碘滴眼液基本上是5%高濃度的聚維酮碘，高濃度的聚維酮碘滴眼液對眼表的毒性作用不容忽視，Grimes等(Grim es S R,H ollsten D Nausehuetz W F,et al. Effect of povidone—iodine irrigation on thepreoperative chem ical preparation of the eye. Mil Med, 1992,157 :111-113.)米用 0. 02%聚維酮碘持續(xù)滴眼、其殺菌效果與5. 0%的聚維酮碘溶液基本相同，其眼內(nèi)毒性和刺激性基本沒有。為了讓聚維酮碘不但能維持殺菌效力，而且能消除對眼睛的毒性作用，臨床通常以0. 04%的聚維酮碘滴眼液進(jìn)行眼部消毒，且不會引起對眼睛的毒性作用。然而聚維酮碘在低濃度的時候降解速度很快，并受到淚液屏障的影響，往往在病灶部位不能有效的維持治療濃度，降低了藥效。因此為了能使聚維酮碘滴眼液不僅能減少高濃度的聚維酮碘對眼睛的毒性作用，而且能在病灶部位維持一定的藥效濃度，通常需要制成低毒長效的緩釋制劑，目前用于眼部的緩釋制劑比較實用的劑型為眼部植入劑和微球制劑，眼部植入劑在治療眼部感染的時候需要在醫(yī)生的協(xié)助下將制劑植入病灶部位，這大大減少患者用藥的順應(yīng)性。由于聚維酮碘的強氧化性、酸性導(dǎo)致常用的微球輔料很難制備出聚維酮碘微球， 目前微球技術(shù)無法建立起能在眼部釋放聚維酮碘有效體系。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種治療眼部感染的藥物，其活性成分為聚維酮碘，并根據(jù)需要制成眼用微球、并采用外加聚維酮碘和微球固化劑的方法制備穩(wěn)定聚維酮碘緩釋微球滴眼液。所制備聚維酮碘微球在PHl 5酸性環(huán)境下穩(wěn)定，而能在人工淚液pH 6. 8 7. 2的中性環(huán)境中緩慢釋放，是理想的滴眼液釋放體系。本發(fā)明的藥物由聚維酮碘和海藻酸鈉制備的聚維酮碘微球、聚維酮碘穩(wěn)定劑及余量的藥學(xué)上可接受的載體組成。本發(fā)明的聚維酮碘滴眼液，其特征在于聚維酮碘是以和海藻酸鈉形成微球的形式存在。更優(yōu)選地，滴眼液中還含有氯化鈣和聚維酮碘作為穩(wěn)定劑。滴眼液中還優(yōu)選含有通常所用的滲透壓調(diào)節(jié)劑、助懸劑、金屬離子絡(luò)合劑、防腐劑、冷卻劑、表面活性劑、潤濕劑、抗氧劑、潛溶劑、成膜劑中的一種或者幾種。最優(yōu)選的配方技術(shù)方案為 滴眼液中含有聚維酮碘、滲透壓調(diào)節(jié)劑、助懸劑和EDTA-Na，聚維酮碘以和海藻酸鈉形成微球的形式存在，并且滴眼液中還含有氯化鈣和作為穩(wěn)定劑的聚維酮碘。聚維酮碘和海藻酸鈉形成的微球中兩者重量比優(yōu)選1 1 1 10;更優(yōu)選 1 1 1 5。微球在滴眼液中的濃度為 25%，本發(fā)明中的百分比均為重量百分比。氯化鈣可以用作海藻酸鈉的微球穩(wěn)定劑，以滴眼液總重量計，濃度優(yōu)選0.08% 0.5%，，本發(fā)明的百分比均為重量百分比。過高的鈣離子濃度可能會引起白內(nèi)障的發(fā)生。氯化鈣在制備微球時還作為微球固化劑，制備時氯化鈣濃度優(yōu)選為 5%。在滴眼液中作為穩(wěn)定劑的聚維酮碘含量優(yōu)選0. 1<% 5%，更優(yōu)選0. 1% 1%。其中滲透壓調(diào)節(jié)劑優(yōu)選自甘油、甘露醇、山梨醇、氯化鈉中的一種或幾種。更優(yōu)選氯化鈉。滴眼液中滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃度優(yōu)選0. 03% 2%。助懸劑優(yōu)選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸丙二醇酯中的一種或幾種。更有選羥乙基纖維素。滴眼液中助懸劑的濃度優(yōu)選0.01% 2%。
滴眼液中金屬離子絡(luò)合劑優(yōu)選氫氧化物、檸檬酸鹽、焦磷酸鹽、硫代硫酸鹽、亞硫酸鹽、乙二胺四乙酸鹽中的一種或幾種，更優(yōu)選乙二胺四乙酸鹽，進(jìn)一步優(yōu)選乙二胺四乙酸鈉，濃度優(yōu)選0. 01 % 0. 05 %。本發(fā)明的滴眼液還可含有潤濕劑，優(yōu)選的潤濕劑為乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 200 400中的一種或幾種。更優(yōu)選甘油。潤濕劑的用量優(yōu)選占滴眼液總重量的0. 10%。本發(fā)明的滴眼液還可含有冷卻劑，優(yōu)選的冷卻劑為乙醇、薄荷、冰片、桉油、二甲基硅油中的一種或幾種。更優(yōu)選薄荷。冷卻劑的用量優(yōu)選占滴眼液總重量的0. 01% 0. 5%0本發(fā)明的滴眼液還可含有表面活性劑，可以是聚山梨酯20、聚山梨酯60、吐溫80、 聚氧乙烯表面活性劑、環(huán)糊精、泰羅沙伯、聚乙二醇、蓖麻油、聚乙二醇40、硬脂酸等。以滴眼液總重量計，通常情況下，表面活性劑的添加量為0. 01%到2%的重量級別。優(yōu)選吐溫80 或泰羅沙伯。表面活性劑含量優(yōu)選0. ΟΙ^-Ο.δ^ 。本發(fā)明的滴眼液還可含有防腐劑，優(yōu)選的防腐劑為有機汞類、季銨鹽類、醇類的一種或幾種。優(yōu)選季銨鹽類，進(jìn)一步優(yōu)選為苯扎溴銨。防腐劑的用量優(yōu)選占滴眼液總重量的 0. 01% 1%。本發(fā)明的滴眼液還可含有抗氧劑，優(yōu)選的抗氧劑為芳香胺類、受阻酚類、硫代二丙酸雙酯、亞磷酸酯、過氧化氫的一種或幾種。更優(yōu)選為過氧化氫?？寡鮿┑挠昧績?yōu)選占滴眼液總重量的0.01% 0.5%。本發(fā)明的滴眼液還可含有成膜劑，優(yōu)選的成膜劑為玻璃酸鈉、海藻酸鈉、蛋白類、 丙烯酸樹脂類、丁二烯樹脂類、聚氨酯類、硝酸纖維類的一種或幾種。更優(yōu)選為玻璃酸鈉。成膜劑的用量優(yōu)選占滴眼液總重量的0. 1%。本發(fā)明的滴眼液還可含有潛溶劑，優(yōu)選的潛溶劑為乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇的一種或幾種。更優(yōu)選為乙醇。成膜劑的用量優(yōu)選占滴眼液總重量的0.5% 5%。本發(fā)明的聚維酮碘緩釋微球滴眼劑可以用以下方法配制將聚維酮碘和海藻酸鈉在水中充分溶解均勻，調(diào)節(jié)pH4. 0 5. 0，將溶液通過噴霧器噴射到微球固化劑溶液中沖洗微球，過濾烘干。微球固化劑溶液優(yōu)選氯化鈣溶液，濃度優(yōu)選 5%。將外加量聚維酮碘、金屬離子絡(luò)合劑、滲透壓調(diào)節(jié)、微球穩(wěn)定劑、助懸劑等加入適量水中混合均勻，調(diào)節(jié)ΡΗ4. 0 5. 0，再加入聚維酮碘微球定量至全量，分裝即得。ρΗ調(diào)節(jié)劑可以選自磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、鹽酸、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇等。優(yōu)選鹽酸或氫氧化鈉。本發(fā)明將聚維酮碘和海藻酸鈉制成眼用微球、并通過外加聚維酮碘和氯化鈣的方法制備的聚維酮碘緩釋滴眼液。1、通過制備聚維酮碘和海藻酸鈉不同比例的微球，觀察其在眼淚中的溶蝕情況，確定了海藻酸鈉和聚維酮碘比例為5 1 1 1的時候有很好緩釋作用。在實際的應(yīng)用中可以制備各種不同緩釋效果的微球，達(dá)到緩釋和控釋作用。2、通過穩(wěn)定性加速試驗對比研究，我們發(fā)現(xiàn)外加聚維酮碘和氯化鈣的方法能有效地穩(wěn)定聚維酮碘微球。3、通過對體外模擬淚液的釋放研究、驗證了在滴眼液的酸性環(huán)境(ρΗ4.0 5.0) 中能穩(wěn)定聚維酮碘，在眼淚的中性環(huán)境中能使微球緩慢的釋放聚維酮碘，達(dá)到很好的緩釋效果。4、通過控制微球粒徑大小在1 IOum的，使微球在滴入眼睛時候無異物感。因此聚維酮碘滴眼液是一個非常好的治療眼部感染的藥物。下面是本發(fā)明的部分藥學(xué)試驗及結(jié)果1、微球溶蝕情況方法如下表1微球的制備處方
權(quán)利要求
1.一種聚維酮碘滴眼液，其特征是聚維酮碘以和海藻酸鈉形成微球的形式存在于滴眼液中。
2.權(quán)利要求1的聚維酮碘滴眼液，還含有氯化鈣和作為微球穩(wěn)定劑的聚維酮碘溶液。
3.權(quán)利要求1的聚維酮碘滴眼液，還含有滲透壓調(diào)節(jié)劑、助懸劑、潛溶劑、金屬離子絡(luò)合劑、防腐劑、冷卻劑、表面活性劑、潤濕劑、抗氧劑、成膜劑中的一種或者幾種。
4.權(quán)利要求1的聚維酮碘滴眼液，其中微球中聚維酮碘和海藻酸鈉的重量比為 1 1 1 5。
5.權(quán)利要求1的聚維酮碘滴眼液，以滴眼液總重量計，其中含氯化鈣0.08% 0. 5%, 含作為穩(wěn)定劑的聚維酮碘的濃度為0. 5%，為重量百分比。
6.權(quán)利要求1的聚維酮碘滴眼液，其中微球在滴眼液中的濃度為 25%。
7.權(quán)利要求1的聚維酮碘滴眼液，其中滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油、甘露醇、山梨醇、氯化鈉中的一種或幾種；滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃度為0. 03% 2%。
8.權(quán)利要求1的聚維酮碘滴眼液，其中助懸劑選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸丙二醇酯中的一種或幾種，助懸劑的濃度為0.01^-2 ^
9.權(quán)利要求1的聚維酮碘滴眼液，其中金屬離子絡(luò)合劑濃度為0.01% 0. 05%。
10.權(quán)利要求1的聚維酮碘滴眼液，其中潤濕劑選自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇200 400中的一種或幾種；潤濕劑的濃度為0. 10%。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種聚維酮碘眼用緩釋滴眼液。其特征是含聚維酮碘、滲透壓調(diào)節(jié)劑、助懸劑和EDTA-Na，聚維酮碘以和海藻酸鈉形成微球的形式存在，并且滴眼液中還含有氯化鈣和作為穩(wěn)定劑的聚維酮碘。本發(fā)明的聚維酮碘眼用緩釋滴眼液能在嚴(yán)重緩慢釋放，并且能保持聚維酮碘的穩(wěn)定性。
文檔編號A61K47/36GK102429862SQ20111038655
公開日2012年5月2日 申請日期2011年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月29日
發(fā)明者宋偉, 梁波, 郭靖, 陸勇 申請人:江蘇德達(dá)醫(yī)藥科技有限公司