專利名稱：一種藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及ー種含有活性成分蘭索拉唑的藥物組合物。
背景技術(shù)：
消化系統(tǒng)疾病是常見的多發(fā)病之一，其中又以消化性潰瘍?yōu)橹?，主要是因吸煙、飲酒、情緒緊張、藥物刺激引起，胃腸疾病發(fā)病率約占人口的10 12%。據(jù)統(tǒng)計，美國胃腸疾病發(fā)病率男性為10%，女性為5%，日本為5 10%，德國為12.3%。我國胃腸疾病平均發(fā)病率為11. 43%，上海居民發(fā)病率高達(dá)30. 23%,占上海居民常見病和多發(fā)的第二位，其中消化性潰瘍發(fā)病率為4. 54%;北京、四川、遼寧等省市為23. 66%。因社會的發(fā)展，生活節(jié)奏加快，胃腸疾病的發(fā)病率還有逐年升高的趨勢，此類疾病的藥物市場也將穩(wěn)步增長。蘭索拉唑是新型質(zhì)子泵抑制劑，它是奧美拉唑開發(fā)后的第二個新型質(zhì)子泵抑制劑，對基礎(chǔ)胃酸分泌和由組胺、五肽胃泌素、ニ丁基環(huán)腺酸、膽堿及食物等引起的胃酸形成與分泌有強力持久的抑制作用，同時對胃腸黏膜有保護(hù)作用。蘭索拉唑廣泛應(yīng)用于胃、十二指腸病變所致的上消化道出血，可迅速控制潰瘍癥狀并使?jié)冇希悄壳爸委熛詽冏钣行У乃幬镏?。?jīng)國內(nèi)統(tǒng)計，應(yīng)用蘭索拉唑治療胃和十二指腸潰瘍的病例4000余例，其中十二指腸潰瘍2200例，胃潰瘍1600例，復(fù)合性潰瘍200余例。消化性潰瘍愈合率由于觀察時間不同，潰瘍部位不同，其愈合率也不同，即治療時間越長，其愈合率越高，治療2周者十二指腸潰瘍愈合率為80. 4 84%，4周者為94. I 100%，6周達(dá)100%。胃潰瘍治療2、4、6周者其愈合率分別66. 7 84. 6%、 90. 5 100%、97. 5 100%。體外研究表明本品在抑制胃酸分泌方面至少與奧美拉唑ー 樣強。動物模型體內(nèi)研究表明，本品抑制胃酸分泌不如H2受體拮抗劑雷尼替丁、法莫替丁， 但與奧美拉唑一祥有效。蘭索拉唑化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在酸中易分解，對光、熱、濕均敏感，研究表明，蘭索拉唑的降解產(chǎn)物具有嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，因此，以蘭索拉唑為原料制備的制劑，其穩(wěn)定性非常重要。市售的蘭索拉唑ロ服制劑為腸溶片，將蘭索拉唑與增溶劑、穩(wěn)定劑、填充劑等輔料，包隔離層，采用腸溶成分包衣，得到腸溶片，上述藥物組合物在溶出度、穩(wěn)定性方面有一定的研究，但作為治療疾病的商品，應(yīng)該對其質(zhì)量進(jìn)一步進(jìn)行研究。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，申請人針對蘭索拉唑的性質(zhì)進(jìn)行深入的研究，通過系列的試驗，確定了新的蘭索拉唑的藥物組合物，該藥物組合物包括聚丙烯酸樹脂I、聚丙烯酸樹脂II、聚丙烯酸樹脂III中兩種，上述組合物制備成腸溶片劑的包衣層，可以提高蘭索拉唑腸溶制劑的質(zhì)量。本發(fā)明是為了獲得質(zhì)量更加優(yōu)秀的蘭索拉唑腸溶制劑；本發(fā)明是在多次研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)腸溶包衣層對蘭索拉唑的質(zhì)量起到至關(guān)重要的作用。
本發(fā)明通過優(yōu)選試驗，研究確定了將聚丙烯酸樹脂I、聚丙烯酸樹脂II、聚丙烯酸 樹脂III按照不同比例組合，制備成新的蘭索拉唑腸溶制劑，具有穩(wěn)定性好等優(yōu)點。本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。一種治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征的藥物組合物，藥 物組合物包括蘭索拉唑和腸溶成分，腸溶成分為聚丙烯酸樹脂I、聚丙烯酸樹脂II和聚丙 烯酸樹脂III中的兩種。上述優(yōu)選的藥物組合物為聚丙烯酸樹脂I與聚丙烯酸樹脂II重量比為 1 10-15。上述優(yōu)選的藥物組合物為聚丙烯酸樹脂II與聚丙烯酸樹脂III重量比為 1 11-17。上述優(yōu)選的藥物組合物為聚丙烯酸樹脂I與聚丙烯酸樹脂III重量比為 1 5-10。上述藥物組合物中還包括蘭索拉唑15重量份，填充劑20-50重量份，崩解劑10-30 重量份，堿性穩(wěn)定劑10-30重量份，增溶劑5-10重量份，潤滑劑0. 5-1重量份。上述藥物組合物填充劑包括但不限于乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、 甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或多種。上述藥物組合物崩解劑包括但不限于低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種。上述藥物組合物潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂。上述藥物組合物中堿性穩(wěn)定劑包括但不限于碳酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化 鎂、磷酸氫二鈉、氫氧化鋁、L-精氨酸中的一種。上述藥物組合物中增溶劑包括但不限于吐溫80或十二烷基硫酸鈉。下述試驗是在多次試驗的基礎(chǔ)上，根據(jù)本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案進(jìn)行的結(jié)論性試驗。一、腸溶包衣選擇試驗制劑處方(1000片)蘭索拉唑15g，填充劑40g(乳糖35g，微晶纖維素5g)，崩解 劑25g (交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g、羧甲基淀粉鈉15g)，堿性穩(wěn)定劑20g (氫氧化鋁)，增溶劑 8g (吐溫80)，潤滑劑0. 8g (硬脂酸鎂)。制備方法將乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、氫氧化鋁、 吐溫80混合均勻，加水制粒，外加硬脂酸鎂和蘭索拉唑混合均勻，壓片，得到素片，素片備 用；取1. 93g滑石粉和5. 8g 二氧化鈦加入100ml濃度為3. 3% PVPk30無水乙醇溶液中，混 合均勻，混懸液作為隔離層使用；將備用素片放入包衣鍋內(nèi)，用混懸液包隔離層，得到包隔 離層的片劑。將上述素片用不用包衣材料制備成腸溶片，具體試驗組如下試驗1組包隔離層的片劑90片用蟲膠包衣，所用蟲膠為0. 9g ；試驗2組包隔離層的片劑90片用聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯包衣，所用聚乙烯醇 乙酸苯二甲酸酯為0. 9g ；試驗3組包隔離層的片劑100片用聚丙烯酸樹脂I包衣，所用聚丙烯酸樹脂I為 lg ;
試驗4組試驗5組試驗6組
鈦酸酯為Ig ;試驗7組
酷為Ig ;試驗8組
所用聚丙烯酸樹脂試驗9組
:包隔離層的片劑100片用腸溶歐巴代包衣，所用腸溶歐巴代為Ig ；
:包隔離層的片劑100片用玉米朊包衣，所用玉米朊為Ig ；
包隔離層的片劑100片用羥丙甲纖維素鈦酸酯包衣，所用羥丙甲纖維素
包隔離層的片劑100片用醋酸纖維素肽酸酯包衣，所用醋酸纖維素肽酸
:包隔離層的片劑100片用聚丙烯酸樹脂II和聚丙烯酸樹脂III包衣， II 62. 5mg和聚丙烯酸樹脂111937. 5mg。
:包隔離層的片劑100片用聚丙烯酸樹脂I和聚丙烯酸樹脂II包衣，所用聚丙烯酸樹脂77mg和聚丙烯酸樹脂923mg。試驗10組包隔離層的片劑100片用聚丙烯酸樹脂I和聚丙烯酸樹脂III包衣， 所用聚丙烯酸樹脂111. Img和聚丙烯酸樹脂888. 9mg。I、釋放度測定方法釋放度取制劑，照釋放度測定法[中國藥典2010年版二部附錄XD第二法(2)]， 采用溶出度測定法第一法裝置，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)。酸中釋放量以鹽酸溶液(9 — 1000) IOOOml為溶剤，依法操作，經(jīng)2小時時，取供
試片，用水洗浄表面鹽酸溶液，用濾紙吸干，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml，置20ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液； 另精密稱取蘭索拉唑?qū)φ掌愤m量，用甲醇溶解并定量稀釋制成每Iml中約含15 u g的溶液， 作為對照品溶液。照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IVA)，在284nm的波長處分別測定吸收度，計算每片的含量A，(I-A)即為酸中的釋放量，應(yīng)不得大于標(biāo)示量的10%，應(yīng)符合規(guī)定。緩沖液中釋放量以鹽酸溶液(9 — 1000) IOOOml為溶剤，依法操作，經(jīng)2小時時停轉(zhuǎn)，立即將轉(zhuǎn)籃升出液面，將鹽酸溶液棄去，隨即移入預(yù)先熱至37°C的磷酸鹽緩沖液 (pH6. 8) 1000ml中，繼續(xù)依法操作，經(jīng)45分鐘時，取溶液20ml，濾過，取續(xù)濾液照分光光度法 (中國藥典2010年版二部附錄IVA)，在284nm的波長處測定吸收度；另精密稱取蘭索拉唑?qū)φ掌?5mg，置IOOOml量瓶中，加甲醇2ml使溶解，用磷酸鹽緩沖液(pH6. 8)稀釋至刻度， 搖勻，作為對照品溶液，同法測定。計算每片的釋放量，限度為標(biāo)示量的75%，應(yīng)符合規(guī)定。2、含量測定方法避光操作。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水-三 こ胺-磷酸(700 300 5 15)用磷酸溶液(I — 10)調(diào)節(jié)pH值至7. 3為流動相；檢測波長為284nm。理論板數(shù)按蘭索拉唑峰計算應(yīng)不低于2000。測定法取腸溶片，除去腸溶衣，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于蘭索拉唑50mg)，置25ml棕色量瓶中，加甲醇適量振搖使蘭索拉唑溶解，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液2ml，置25ml棕色量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取 10iU，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取蘭索拉唑?qū)φ掌愤m量。同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。3、有關(guān)物質(zhì)測定方法
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避光操作。取腸溶片，除去腸溶衣，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于蘭索拉唑 50mg)，置25ml棕色量瓶中，加甲醇適量振搖使蘭索拉唑溶解，并稀釋至刻度，搖勻，用
0.5 iim的濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取1ml，置50ml棕色量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的方法，取對照溶液10iU，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為記錄儀滿量程的20% -25% ;再精密量取供試品溶液與對照溶液各10 yl，分別注入液相色譜儀，計算有關(guān)物質(zhì)含量。3、試驗方法光照試驗取不同方案腸溶制劑，按照釋放度和有關(guān)物質(zhì)檢測方法檢測后，露置于照度為(4500±500)Lx的光照箱中90d，取樣檢測；試驗結(jié)果見表I。高溫試驗取不同方案腸溶制劑，按照釋放度和有關(guān)物質(zhì)檢測方法檢測后，露置于溫度為(60±2)で恒溫箱中放置90d，取樣檢測，試驗結(jié)果見表2。高濕試驗取不同方案腸溶制劑，按照釋放度和有關(guān)物質(zhì)檢測方法檢測后，露置于溫度(25±2)で，相対濕度為92. 5%條件下試驗90d，取樣檢測，試驗結(jié)果見表3。表I光照試驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征的藥物組合物，其特征在于藥物組合物包括蘭索拉唑和腸溶成分，腸溶成分為聚丙烯酸樹脂I、聚丙烯酸樹脂 II和聚丙烯酸樹脂III中的兩種。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征的藥物組合物，其中聚丙烯酸樹脂I與聚丙烯酸樹脂II重量比為I : 10-15。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征的藥物組合物，其中聚丙烯酸樹脂II與聚丙烯酸樹脂III重量比為I : 11-17。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征的藥物組合物，其中聚丙烯酸樹脂I與聚丙烯酸樹脂III重量比為I : 5-10。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的一種治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征的藥物組合物，其中藥物組合物中還包括蘭索拉唑15重量份，填充劑20-50 重量份，崩解劑10-30重量份，堿性穩(wěn)定劑10-30重量份，增溶劑5-10重量份，潤滑劑O. 5-1 重量份。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征的藥物組合物，其中填充劑為乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、 磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征的藥物組合物，其中崩解劑低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征的藥物組合物，其中潤滑劑為硬脂酸鎂。
9.根據(jù)權(quán)利要求5任一項所述的一種治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征的藥物組合物，其中堿性穩(wěn)定劑為碳酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鎂、磷酸氫二鈉、氫氧化鋁、L-精氨酸中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求5任一項所述的一種治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征的藥物組合物，其中增溶劑為吐溫80或十二烷基硫酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明公開了一種治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征的藥物組合物，該藥物組合物包括蘭索拉唑和腸溶成分，腸溶成分為聚丙烯酸樹脂I、聚丙烯酸樹脂II和聚丙烯酸樹脂III中的兩種。針對蘭索拉唑的性質(zhì)進(jìn)行深入的研究，通過系列的試驗，確定了新的蘭索拉唑的藥物組合物，該藥物組合物包括聚丙烯酸樹脂I、聚丙烯酸樹脂II、聚丙烯酸樹脂III中兩種，上述組合物制備成腸溶片劑的包衣層，可以提高蘭索拉唑腸溶制劑的質(zhì)量。
文檔編號A61K47/32GK102579389SQ20121007288
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月20日
發(fā)明者周戰(zhàn), 尚磊, 曹捷, 高帆 申請人:西藏易明西雅生物醫(yī)藥科技有限公司