專利名稱：一種紅霉素及其相關(guān)藥物的新制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及紅霉素(英文名稱Erythromycin，分子式=C37H67NO13)的一種新的藥物制劑以及這種藥物制劑的制備方法。目的在于避免紅霉素在胃酸中降解、降低紅霉素對(duì)胃腸道的副反應(yīng)，提高紅霉素口服制劑的順?lè)?、降低紅霉素口服制劑的生物利用度遭受損失的程度。本發(fā)明所涉及的技術(shù)領(lǐng)域還含概類似于像紅霉素那樣在口服后在胃中降解、或由于對(duì)胃部接觸而產(chǎn)生刺激、嘔吐等副作用，但同時(shí)又需要口服后快速達(dá)到血藥峰值濃度的這類藥物，例如大環(huán)內(nèi)酯類的阿齊霉素等該類藥物、硝基咪唑類的甲硝唑、替硝唑、抗病毒藥物阿昔洛韋、祛痰類藥物氯化銨、溴己新、抗瘧疾藥物氯喹、硝喹、青蒿素、雙氫青蒿素、青蒿琥酯、伯氨喹、乙胺嘧啶等、抗阿米巴藥物卡巴胂、依米丁等的藥物，采用與紅霉素相同的本專利申請(qǐng)所提出的核心技術(shù)解決這類藥物在胃中的降解、生物利用度偏低、或嘔吐、刺激等副作用等問(wèn)題，進(jìn)一步提高這類藥物的順?lè)曰?和進(jìn)一步降低這類藥物的口服制劑的生物利用度遭受損失的程度。
背景技術(shù)：
自1952年紅霉素被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一直是公認(rèn)的抗菌活性最強(qiáng)的一類抗生素，雖然用于臨床已接近60年，且某些菌的耐藥問(wèn)題也相當(dāng)突出，但由于它沒(méi)有其他抗菌藥的嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，是青霉素過(guò)敏者的替代藥物，特別是對(duì)由鏈球(糞鏈球菌除外)、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等一些G+敏感菌引起感染仍是強(qiáng)有力的。因此長(zhǎng)期以來(lái)大環(huán)內(nèi)酯類在抗感染治療中一直是臨床抗感染基本藥物之一，對(duì)構(gòu)建人類健康的保障體系具有重要的戰(zhàn)略意義。影響紅霉素療效的一個(gè)主要因素是紅霉素在酸性條件下容易被降解失活而使紅霉素的體內(nèi)生物利用度遭受損失，以及紅霉素刺激胃腸神經(jīng)叢中乙酰膽堿的釋放而產(chǎn)生胃腸運(yùn)動(dòng)增加由此造成的對(duì)胃腸道的副反應(yīng)，最終導(dǎo)致順?lè)圆睢榱私鉀Q上述問(wèn)題，一個(gè)普遍的做法就是將紅霉素制成腸溶制劑來(lái)避免胃酸對(duì)紅霉素的降解作用以及對(duì)胃腸道的刺激所產(chǎn)生的副作用。然而，近年來(lái)對(duì)紅霉素腸溶制劑的質(zhì)量監(jiān)控中發(fā)現(xiàn)，不同廠家的紅霉素腸溶制劑對(duì)不同個(gè)體的生物利用度產(chǎn)生很大的差異，而最終導(dǎo)致療效的不穩(wěn)定。一個(gè)普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為造成這種原因的是不同生產(chǎn)廠家的腸溶制劑的生產(chǎn)工藝存在問(wèn)題。為了解決紅霉素腸溶制劑中存在的質(zhì)量問(wèn)題，一些研究人員通過(guò)輔料的選擇以及工藝參數(shù)的選擇來(lái)試圖解決紅霉素腸溶制劑中存在的質(zhì)量問(wèn)題。盡管解決的方法各有特點(diǎn)，但最終總是局限在以紅霉素腸溶制劑現(xiàn)有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的體外溶出或釋藥特性來(lái)對(duì)所研究的紅霉素腸溶制劑進(jìn)行質(zhì)量評(píng)定，所以截至到目前為止沒(méi)有尋求到有效的保障紅霉素口服制劑體內(nèi)生物利用度好并兼顧對(duì)胃副作用小的良好解決辦法?，F(xiàn)有的紅霉素腸溶制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)紅霉素體外溶出的控制是采用在鹽酸溶液中(9 — 1000)2小時(shí)(或1小時(shí))不釋放(或釋放量小于10% )，ρΗ6· 8的磷酸鹽緩沖液中藥物迅速釋放完全(大于80%)。然而這種思路局限了研究人員的思維。這是因?yàn)槭苓@種思路影響容易忽略了兩個(gè)基本的因素，一個(gè)因素是體外的溶出(釋放)特性不能表征體內(nèi)的吸收特征；另一個(gè)因素是藥物制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)落后于藥物制劑的創(chuàng)新。受這種思維的限制，所制備的腸溶紅霉素制劑盡管可以回避在胃酸環(huán)境下的降解和減小對(duì)胃粘膜的刺激，但是難于保障紅霉素在體內(nèi)的有效吸收，尤其是在小腸上部的有效吸收，最終導(dǎo)致紅霉素的體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間(Tmax)延遲一倍以上，以及造成最高血藥濃度(Cmax)偏低，導(dǎo)致腸溶紅霉素制劑的生物利用度偏低或因個(gè)體差異而波動(dòng)偏大，最終導(dǎo)致紅霉素口服制劑療效的降低和不穩(wěn)定。 本發(fā)明是從另外一個(gè)角度提出一種紅霉素新制劑以及其制備方法，以求在解決減小紅霉素對(duì)胃刺激的副作用以及回避胃酸對(duì)紅霉素降解的同時(shí)，最大程度地保障紅霉素口服制劑在體內(nèi)的生物利用度免遭受損失。這種制備紅霉素新制劑的新技術(shù)還可以用于大環(huán)內(nèi)酯類的阿齊霉素等該類藥物、硝基咪唑類的甲硝唑、替硝唑、抗病毒藥物阿昔洛韋、祛痰類藥物氯化銨、溴己新、抗瘧疾藥物氯喹、硝喹、青蒿素、雙氫青蒿素、青蒿琥酯、伯氨喹、乙胺嘧啶等、抗阿米巴藥物卡巴胂、依米丁等的藥物新制劑的制備。

發(fā)明內(nèi)容
大環(huán)內(nèi)酯類藥物是時(shí)間依賴型抗生素，紅霉素口服之后的Tmax是在1小時(shí)左右。 紅霉素不溶于水，對(duì)于難溶于水的藥物，一般被理解為藥物是通過(guò)腸壁上的脂溶性通道被機(jī)體吸收。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前紅霉素腸溶片的Tmax在5小時(shí)左右，腸溶微丸的Tmax在3小時(shí)左右，紅霉素的腸溶制劑Tmax的時(shí)間被延遲，這就告訴我們紅霉素腸溶制劑在體內(nèi)的吸收部位被顯著性下移了。顯然有效地保障紅霉素在通過(guò)幽門(mén)以后一進(jìn)入小腸上部就開(kāi)始被吸收，就有利于獲得較為提前的藥物達(dá)峰時(shí)間Tmax，從而保障紅霉素在小腸上部擁有足夠的被吸收時(shí)間，也就有利于獲得較高的血藥峰值濃度Cmax，這對(duì)保障紅霉素的體內(nèi)生物利用度顯然是有利的。本發(fā)明研究小組的研究人員對(duì)《中國(guó)藥典》(CP)、中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(部頒標(biāo)準(zhǔn))和《美國(guó)藥典》(USP)的紅霉素腸溶制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的體外釋放檢測(cè)方法進(jìn)行了對(duì)比分析。CP2005年版以前的紅霉素腸溶片的體外釋藥要求是在酸溶液中(鹽酸溶液 9 — 1000)2小時(shí)片劑的腸膜不得有裂縫(不得溶出)。轉(zhuǎn)入磷酸鹽緩沖液(pH6. 8)中45 分鐘，溶出量不低于80%。部頒標(biāo)準(zhǔn)(WS1-XG-2002)紅霉素腸溶微丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的體外釋藥要求是在酸溶液中(鹽酸溶液9 — 1000)2小時(shí)后轉(zhuǎn)入磷酸鹽緩沖液(pH6. 8)中1小時(shí)，合并酸液和緩沖液的溶出量，總?cè)艹隽坎坏陀?5%。CP2010年版收錄了紅霉素腸溶膠囊(內(nèi)容物為腸溶微丸或顆粒)的體外釋藥要求是在酸溶液中(鹽酸溶液9 — 1000) 1小時(shí)釋放量不得大于10%，轉(zhuǎn)入磷酸鹽緩沖液 (pH6. 8)中1小時(shí)，溶出量不低于80%。USP29版的紅霉素腸溶膠囊采用(鹽酸溶液5. 4 — 1000)的鹽酸溶液1小時(shí)，不計(jì)算溶出量，然后轉(zhuǎn)入磷酸鹽緩沖液(PH6.8)中1小時(shí)，溶出量不低于80%。本發(fā)明研究小組的研究人員對(duì)上述藥典標(biāo)準(zhǔn)的差異看到了一個(gè)細(xì)節(jié)，就是不斷變化的紅霉素腸溶質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)逐步被迫放寬了紅霉素的腸溶制劑在酸中釋放(溶出)量，從不允許釋放到允許適量釋放(溶出)，到提高酸溶液的PH值后仍然允許有一定量的釋放(溶出)。尤其是最新29版的USP，不僅對(duì)酸液中的溶出量不做檢測(cè)，和最終緩沖溶液的溶出量降低到不低于80% (注意不是85%)，而且還降低了鹽酸溶液的濃度，提高了酸溶液的PH 值。如果仍然維持原來(lái)低的PH環(huán)境，則USP標(biāo)準(zhǔn)的酸中溶出量勢(shì)必增大。顯然紅霉素腸溶制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中酸溶液溶出量的變化是一個(gè)紅霉素腸溶制劑在酸溶液中的釋放(溶出)量被逐步放寬的過(guò)程。 如上所述，腸溶片的Tmax為5小時(shí)左右，腸溶微丸的Tmax為3小時(shí)左右，兩者的達(dá)峰時(shí)間產(chǎn)生了顯著性提前，但仍落后于紅霉素原料自身的TmaxI小時(shí)的指標(biāo)。藥品標(biāo)準(zhǔn)的變化間接地告訴我們，對(duì)于紅霉素腸溶制劑來(lái)說(shuō)，如果使紅霉素腸溶制劑的體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間Tmax向紅霉素自身的Tmax靠攏，這樣前移Tmax就會(huì)保障獲得高的體內(nèi)Cmax，顯然也就會(huì)擴(kuò)大血藥濃度曲線下的面積AUC，也就提高了紅霉素腸溶制劑的體內(nèi)生物利用度。紅霉素腸溶片與紅霉素腸溶微丸的Tmax、(；ax和AUC的變化證明了這一點(diǎn)。但是由于受到執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)約束的觀念限制，盡管文獻(xiàn)報(bào)道目前已經(jīng)上市的紅霉素腸溶微丸的質(zhì)量(Cmax高和AUC大)優(yōu)于紅霉素片的質(zhì)量，但并沒(méi)有被普遍的認(rèn)同，紅霉素腸溶片依然被使用于臨床。人們也沒(méi)有對(duì)紅霉素微丸的質(zhì)量?jī)?yōu)于紅霉素片的質(zhì)量的這個(gè)現(xiàn)實(shí)受到更好的啟發(fā)，來(lái)由此進(jìn)一步提升紅霉素制劑的質(zhì)量。普遍的觀念都認(rèn)為，正在執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是正確的，而符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品是不存在質(zhì)量問(wèn)題的。這種被執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)約束的觀念限制阻饒了很多藥物開(kāi)發(fā)研究人員的思路。而長(zhǎng)期以來(lái)不少政府的藥品監(jiān)督管理部門(mén)都將提升藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為提升藥品質(zhì)量的一種重要管理手段。中國(guó)的食品藥品監(jiān)督管理局以及下屬的藥品標(biāo)準(zhǔn)管理機(jī)構(gòu)近期以來(lái)更是將這種管理理念深入地落實(shí)到中國(guó)藥品監(jiān)督管理的實(shí)踐中。管理機(jī)構(gòu)的這種行為大大解放了藥物開(kāi)發(fā)研究者的思想束縛，從提高藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的角度深入分析開(kāi)發(fā)品質(zhì)更好的藥物制劑以及老藥物的技術(shù)創(chuàng)新是今后藥物開(kāi)發(fā)研究者的主要研究方向。本發(fā)明研究小組的研究人員還通過(guò)研究分析到，盡管所采用的腸溶包衣材料可以選擇與小腸上部PH接近的PH腸溶包衣材料，例如選擇PH = 5. 0左右的腸溶包衣材料，但是仍難于滿足紅霉素腸溶制劑在跨過(guò)幽門(mén)進(jìn)入小腸上部以后可以快速的釋放藥物，并保障藥物有效地接觸腸壁被吸收。這是因?yàn)樵谛∧c上部的體液(腸液)比較少，腸溶制劑在到達(dá)小腸上部以后，腸溶包衣膜在小腸高的PH環(huán)境下被融化，藥物開(kāi)始釋放出來(lái)。但由于小腸上部的體液比較少，而融化的腸溶包衣材料不被腸道吸收，這樣就會(huì)形成粘稠的物體，這種粘稠物體就會(huì)或至少是部分地阻擋從藥物制劑中崩解出來(lái)的藥粉與腸壁的接觸，從而造成藥物在小腸上部被快速吸收的困難。這種情況對(duì)于腸溶片劑來(lái)說(shuō)表現(xiàn)的更為明顯。由于腸道中的腸液不可能會(huì)像胃液那么充盈，所以腸溶片的腸溶衣在進(jìn)入小腸上部開(kāi)始融化脫落以后，藥芯(腸溶衣內(nèi)部的藥物內(nèi)核)的崩解分散也沒(méi)有像在胃部那樣快速，最終導(dǎo)致了腸溶片的Tmax大幅度的滯后。而腸溶微丸的情況相對(duì)于腸溶片來(lái)說(shuō)就會(huì)略微好些。這是由于微丸是以眾多很小的個(gè)體單元被分散進(jìn)入小腸上部后被分散的區(qū)域大于片劑接觸腸璧的區(qū)域，且每個(gè)微丸分散時(shí)融化自己的腸溶外衣，微丸內(nèi)核的體積也很小，眾多的微丸崩解后分散相對(duì)于片劑要好，因此整體的崩解時(shí)間和吸收都快于片劑，所以腸溶微丸的Tmax較片劑的Tmax大幅度提前，因此可以獲得較高的Cmax和AUC。由上分析可見(jiàn)，腸道中體液偏少是造成腸溶制劑吸收后滯和生物利用度低下的一個(gè)主要原因。要克服現(xiàn)有紅霉素口服制劑質(zhì)量差的狀況，圍繞著這個(gè)重要因素尋求解決問(wèn)題的辦法顯然是一個(gè)很好的突破 口。在繼續(xù)發(fā)揮腸溶包衣材料可以阻止胃酸對(duì)紅霉素的降解作用的前提下，為解決腸溶制劑由于存在上述因素而導(dǎo)致生物利用度偏低的問(wèn)題，本研究小組研究人員發(fā)明了一種紅霉素的新制劑的制備方法。這種新制劑的制備方法要解決的核心問(wèn)題就是要克服小腸上部腸液偏少的困難，并有效的保障紅霉素在通過(guò)幽門(mén)以后就開(kāi)始被機(jī)體吸收。具體的方法描述如下這種新制劑一個(gè)顯著的特點(diǎn)是首先將紅霉素制作成一個(gè)芯，例如紅霉素的微丸、 顆粒、微粉、微片、丸劑、普通片，我們下面統(tǒng)稱為紅霉素的素丸(包括素微丸、素丸)、素顆粒、素微粉、素微片、素片等。然后在這個(gè)芯上，也就是上述紅霉素的素丸、素顆粒、素微粉、 素微片、素片的外層包裹一層保護(hù)層，這個(gè)保護(hù)層的基本特征在于避免紅霉素過(guò)多和過(guò)早地與胃液和胃粘膜接觸，提高紅霉素周圍環(huán)境的PH值，從而保護(hù)紅霉素避免在胃酸的環(huán)境中產(chǎn)生降解而失去抗菌活性以及阻止紅霉素對(duì)胃壁的直接刺激。作為這個(gè)保護(hù)層的物料首先可采用弱堿性材料。當(dāng)紅霉素外層包裹弱堿性材料以后，在胃酸的環(huán)境中可以局部地中和胃酸，提高了紅霉素在胃中滯留期間局部周圍環(huán)境的 PH值。這時(shí)會(huì)出現(xiàn)兩種可能，一種可能是當(dāng)局部周圍環(huán)境中隨著胃酸的增多逐步降低弱堿性材料的保護(hù)；另一種可能是弱堿性材料可以始終維持紅霉素周圍的高PH環(huán)境。不管哪種可能產(chǎn)生，在胃酸中和弱堿性材料的過(guò)程中，紅霉素已經(jīng)隨著胃的蠕動(dòng)逐步由胃上部的低 PH環(huán)境移動(dòng)到胃下部的高PH環(huán)境，從而起到了保護(hù)紅霉素避免過(guò)早地直接接觸胃酸而產(chǎn)生的降解。同時(shí)由于有弱堿性材料層的存在，阻止了紅霉素直接對(duì)胃粘膜的刺激，起到對(duì)胃粘膜的保護(hù)作用。保護(hù)層可采用的弱堿性材料有碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉等，首選碳酸氫鈉。另一種可以作為這個(gè)保護(hù)層的物料是與紅霉素不起反應(yīng)和有利于保護(hù)胃粘膜的材料，例如磷酸鋁、蒙脫石、維生素K1、維生素B6等，首選蒙脫石微粉。蒙脫石微粉是一種具有雙八面體層紋狀結(jié)構(gòu)的微粒，有非均勻性電荷分布，具有加強(qiáng)、修復(fù)胃腸道黏膜屏障的作用，能覆蓋胃腸道黏膜，與黏液蛋白結(jié)合，從質(zhì)與量?jī)蓚€(gè)方面增強(qiáng)黏液屏障，起到防止攻擊因子對(duì)胃腸道黏膜的侵害作用。紅霉素外層包裹蒙脫石微粉以后，不僅緩滯胃酸快速地對(duì)紅霉素的侵蝕，而且也阻止了紅霉素直接對(duì)胃粘膜的刺激， 從而緩解了紅霉素的降解和對(duì)胃粘膜刺激而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。如果沒(méi)有外層的進(jìn)一步保護(hù)，蒙脫石微粉在胃酸的滋潤(rùn)下會(huì)逐步地脫落，而脫落的蒙脫石可在胃黏膜表面形成一層均勻的保護(hù)膜，加強(qiáng)了胃粘膜屏障?；谏鲜龅览?，將弱堿性材料和保護(hù)胃粘膜的材料的混合物，例如碳酸氫鈉與蒙脫石微粉混合在一起作為這個(gè)保護(hù)層的物料，也是一種很好的選擇。兩者的混合比例可以根據(jù)試驗(yàn)確定，這是普通專業(yè)技術(shù)人員根據(jù)紅霉素在酸溶液中被保護(hù)的情況以及體內(nèi)釋放的情況依據(jù)本發(fā)明的基本方法可以獨(dú)立決定的，都屬于本發(fā)明的方法范疇。上述保護(hù)層的材料與紅霉素的比例一般選擇在0.01 3.0 1的關(guān)系，較佳為 0.1 1.5 1，最佳為0.1 1 1，其中包括弱堿性材料或緩沖材料或弱堿性材料與緩沖材料的混合物與紅霉素的比例一般選擇弱堿性材料或緩沖材料或弱堿性材料與緩沖材料的混合物紅霉素=0.1 3.0 1的關(guān)系，較佳為0.5 1.5 1，最佳為0.5 1 1; 以及碳酸氫鈉或蒙脫石微粉/或兩者的混合物，其中碳酸氫鈉或蒙脫石微粉與紅霉素的比例一般選擇碳酸氫鈉或蒙脫石微粉或兩者的混合物紅霉素=0. 1 3. O 1的關(guān)系，較佳為0.5 1.5 1，最佳為0.5 1 1;保護(hù)層的材料與紅霉素的比例關(guān)系(例如碳酸氫鈉和/或蒙脫石微粉)的量過(guò)少不能起到很好的保護(hù)作用，過(guò)大制劑中紅霉素的比例太低致使制劑體積過(guò)大都是不好的。 但是兩者的比例關(guān)系允許具有較大的波動(dòng)范圍，改變兩者的比例關(guān)系即便是超過(guò)上述范圍都屬于本創(chuàng)新方法的范疇。盡管有不少的文獻(xiàn)報(bào)道在口服紅霉素的同時(shí)服用碳酸氫鈉或蒙脫石微粉，但這僅僅是服藥方法而已，不涉及本藥物制劑技術(shù)，其效果也與本藥物制劑技術(shù)也不同。例如最顯而易見(jiàn)的差異是同時(shí)服用紅霉素和碳酸氫鈉或蒙脫石微粉，不能有效地回避紅霉素與胃酸和/或胃壁粘膜快速地接觸，因此保護(hù)力度將遠(yuǎn)遠(yuǎn)的差于本制劑技術(shù)的方法下的藥物制劑。這種新制劑另一個(gè)顯著的特征是在上述特殊材料層的外側(cè)再包裹一層改良的腸溶包衣材料膜層，改良的腸溶包衣材料由腸溶包衣材料與改良劑組成。腸溶包衣材料可選擇鄰苯二甲酸醋酸纖維素及其衍生物、鄰苯二甲酸糖類衍生物、丙烯酸-甲基丙烯酸類共聚物、聚甲基乙烯醚-馬來(lái)酸酐共聚體等，例如羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸_丙烯酸甲酯共聚物、鄰苯二甲酸的葡萄糖、鄰苯二甲酸糊精、II號(hào)丙烯酸樹(shù)脂等。腸溶包衣材料的最佳首選是采用丙烯酸_甲基丙烯酸共聚物類的水分散體，采用這種包衣材料在特定的技術(shù)條件下有利于形成穩(wěn)定的改良型腸溶包衣材料。例如使用甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物(商品名Kollicoat : MAE 30DP)、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物。當(dāng)然使用非水分散體包衣材料也不影響本制劑技術(shù)的應(yīng)用。可以被使用的非水分散體包衣材料例如鄰苯二甲酸醋酸纖維素及其衍生物、鄰苯二甲酸糖類衍生物、丙烯酸樹(shù)脂等。改良劑一般選擇纖維素衍生物類，例如甲基纖維素、羥丙甲基纖維素等，和水溶性材料類，例如聚乙二醇、聚維酮、III號(hào)丙烯酸樹(shù)脂等。首選纖維素衍生物類，例如甲基纖維素、羥丙甲基纖維素。使用改良后的腸溶包衣材料對(duì)紅霉素口服制劑進(jìn)行包衣后的特點(diǎn)在于在0 15 分鐘的時(shí)間內(nèi)，允許像胃液這樣的酸性溶液能部分的滲透進(jìn)入這種改良后的腸溶包衣膜， 并且不會(huì)因?yàn)橛形杆徇@樣的酸性溶液的滲透而在很大程度上破壞和融化以及大面積地?fù)p壞這種改良后的腸溶包衣膜。如上所述，一般的腸溶包衣材料被要求紅霉素包裹腸溶包衣以后，在鹽酸溶液中 (9 — 1000)2(或1)小時(shí)不釋放(或釋放量小于10% )，pH6. 8的磷酸鹽緩沖液中藥物迅速釋放完全。而本制劑技術(shù)對(duì)紅霉素包裹了經(jīng)過(guò)改良的腸溶包衣材料層以后，其基本特征在于在鹽酸溶液中(9 — 1000) 15分鐘溶出或釋放量不小于標(biāo)示量的5-15%，30分鐘溶出或釋放量不大于標(biāo)示量的65%，在pH6. 8的磷酸鹽緩沖液中45分鐘溶出或釋放標(biāo)示量的 70%以上；最佳是在鹽酸溶液中(9 — 1000) 15分鐘溶出或釋放量不小于標(biāo) 示量的10%，30 分鐘溶出或釋放量不大于標(biāo)示量的60%，在pH6. 8的磷酸鹽緩沖液中45分鐘溶出或釋放標(biāo)示量的75%以上，最佳80%以上，特佳85%以上。需要指出的是上述在酸溶液和在緩沖溶液中釋放度(溶出度)的測(cè)定是分別進(jìn)行的，而非連續(xù)進(jìn)行，具體的表述是取本技術(shù)制備的藥劑分別在兩種溶液中單獨(dú)地進(jìn)行測(cè)定。如果連續(xù)測(cè)定，則由于在酸中已經(jīng)部分的釋放，則在緩沖溶液中的釋放量就不可能達(dá)到標(biāo)示量的85%左右。另外需要特別說(shuō)明的是如果采用像USP29版紅霉素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中降低鹽酸溶液濃度(提高酸溶液的PH值)的溶出測(cè)定方法，本發(fā)明制劑的紅霉素的溶出量會(huì)降低。降低的程度與鹽酸的濃度有關(guān)，這是專業(yè)技術(shù)人員可以容易推測(cè)或經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的試驗(yàn)可以獲得的， 所以改變酸溶液的濃度并不改變本技術(shù)藥物制劑的外部技術(shù)特征的本質(zhì)。
上述溶出度或釋放度的測(cè)定可以采用漿法也可以采用籃法。轉(zhuǎn)速為每分鐘25 轉(zhuǎn) 200轉(zhuǎn)之間。眾所周知，不同的轉(zhuǎn)速、溶液的溫度(絕大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的溶液溫度都被規(guī)定于與人體溫度接近的溫度，例如37°C )、溶液的體積以及使用漿法或籃法所獲得的溶出度或釋放度是不一樣的，但這是具體的技術(shù)細(xì)節(jié)問(wèn)題。因?yàn)楦鶕?jù)包裹層的厚度和選擇合適的溶出溶液的體積、選擇漿法或籃法、以及選擇不同的轉(zhuǎn)速，這是普通專業(yè)技術(shù)人員依據(jù)專業(yè)基本知識(shí)所進(jìn)行的具體技術(shù)細(xì)節(jié)，并不與采用本發(fā)明所描述的核心技術(shù)相沖突。在本發(fā)明核心技術(shù)的指導(dǎo)下，專業(yè)技術(shù)人員最終主要是依據(jù)生物體內(nèi)的釋藥特征來(lái)確定最終的技術(shù)工藝(主要是指包裹層的量、厚度、以及腸溶包衣層的改良狀況、包衣層的厚薄等綜合制劑參數(shù))，而后再最終選擇合適的溶出液的PH值、體積、籃法或漿法、轉(zhuǎn)速等體外溶出參數(shù)作為藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中體外溶出控制的測(cè)定方法，最終將藥物的溶出或釋放的量限定在上述的特征所表述的溶出或釋放量的范圍內(nèi)。所以說(shuō)體外溶出或釋放不能完全表征藥物體內(nèi)的釋藥特征，僅作為參考和在確認(rèn)制劑工藝以后作為產(chǎn)品質(zhì)量控制的一種手段。當(dāng)然對(duì)于像本研究小組這樣具有采用本技術(shù)擁有一定經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，先依據(jù)體外的特征確認(rèn)工藝的范圍，然后再依據(jù)體內(nèi)確認(rèn)最終的工藝，之后仍可以依據(jù)體外進(jìn)行適當(dāng)修訂，這種交叉運(yùn)用體外和體內(nèi)釋藥特性測(cè)定指導(dǎo)本技術(shù)中具體工藝參數(shù)修訂的研究過(guò)程并不與前面的表述相沖突。本發(fā)明之所以將上述溶出或釋放參數(shù)作為本發(fā)明的技術(shù)特征是基于當(dāng)采用本發(fā)明技術(shù)所制備的紅霉素制劑在制定體外溶出或釋放質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，選擇適當(dāng)?shù)姆椒▽⑺幬镏苿┑捏w外溶出或釋藥特征表述在(控制在)上述范圍，有利于制定合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和便于在今后系列的生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行有效的質(zhì)量控制。因此也可以作為判斷是否采用本發(fā)明技術(shù)產(chǎn)品的一個(gè)技術(shù)特征。還可從另外一個(gè)角度進(jìn)一步地闡述。眾所周知在藥物制劑的制備工藝最終確定以后，所生產(chǎn)的藥物制劑的體外溶出和釋放特性是藥劑本身所具備的，只是這個(gè)自身的特性會(huì)隨著體外溶出或釋放檢測(cè)方法的不同(例如籃法或漿法、轉(zhuǎn)速、溶劑體積、溫度等)所表現(xiàn)出來(lái)的溶出和釋放特性不同，這種不同只是外觀的不同，是由于方法不同而表現(xiàn)的不同， 但是藥物制劑自身所攜帶的溶出或釋放特性并不因此而改變。所以本發(fā)明將上述體外特性列入本發(fā)明的技術(shù)特征正是出于上述原因。改良的腸溶包衣材料最佳的選擇是在一般腸溶包衣材料中加入一定比例的可以使水滲透的材料，以便為水提供通過(guò)腸溶包衣材料的通道，例如在普通腸溶包衣材料中加入纖維素類的物質(zhì)甲基纖維素、羥丙甲基纖維素等，包衣以后，猶如在不透水的腸溶材料膜上增加了滲水的管道。另一種改良的腸溶包衣材料的方法是在普通腸溶包衣材料中增加水溶性材料來(lái)改變腸溶包衣材料的特性，使之成為具有類似于半透膜特性的居于腸溶和胃溶之間的包衣材料。例如在腸溶包衣材料中加入聚乙二醇、聚維酮、III號(hào)丙烯酸樹(shù)脂等。這種新制劑第三個(gè)顯著的特征 是在紅霉素的素丸、素顆粒、素微粉、素微片、素片與保護(hù)層之間增加一個(gè)隔離層，在保護(hù)層與改良的腸溶包衣材料層之間也增加一個(gè)隔離層。隔離層的作用是隔離每層之間的物料的直接接觸，避免產(chǎn)生相互之間不希望出現(xiàn)的無(wú)益反應(yīng)。例如如果保護(hù)層采用碳酸氫鈉，則在適當(dāng)?shù)乃肿饔孟绿妓釟溻c的弱堿性會(huì)對(duì)腸溶包衣材料產(chǎn)生反應(yīng)，造成腸溶包衣材料的色澤改變以及特性改變，這種情況一旦出現(xiàn)，顯然對(duì)制劑的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利的影響，因此隔離層非常重要。隔離層一般采用胃溶型包衣材料，例如胃溶型包衣預(yù)混劑、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、III號(hào)丙烯酸樹(shù)脂等。這種新制劑第四個(gè)重要的特征是在制備素丸(素微丸、素丸)、素顆粒、素微粉、素微片、素片時(shí)需要在處方中加入增溶劑以利于促進(jìn)藥物的吸收。對(duì)于紅霉素來(lái)說(shuō)一般對(duì)紅霉素的穩(wěn)定性不產(chǎn)生降解作用的屬于藥物輔料的增溶劑都可以被選擇，例如十二烷基硫酸鈉和吐溫-80以及聚乙二醇等，首選為十二烷基硫酸鈉和吐溫-80以及PEG4000、PEG6000。這種新制劑第五個(gè)重要的特征是要對(duì)這種新制劑進(jìn)行很好的干燥處理，制劑中殘留的水分要控制在3%以下，最好是1.5%以下，最佳為1.0%以下。干燥的方法可以采用一般藥物制劑常規(guī)的干燥方法，但是最終的干燥方法以減壓真空干燥為最佳。在按照本發(fā)明技術(shù)制備成的紅霉素微丸、顆粒、微粒、微片、丸劑、片劑具有多層包裹的物理特征，因此可以在稱謂上稱為多層的微丸、顆粒、微粒、微片、丸劑、片劑。盡管對(duì)于微丸、顆粒、微粒、丸劑一般不加“多層”的前綴，但是對(duì)于微片、片來(lái)說(shuō)，習(xí)慣上是要被稱為多層微片、多層片的。概括起來(lái)對(duì)上述紅霉素新制劑技術(shù)進(jìn)行綜合性表述如下眾所周知，當(dāng)藥物經(jīng)口進(jìn)入胃以后，最短在幾分鐘，一般會(huì)在1個(gè)小時(shí)之內(nèi)的時(shí)間在胃蠕動(dòng)的作用下向下移動(dòng)，并通過(guò)幽門(mén)進(jìn)入小腸上部，這是一個(gè)藥物制劑由低PH環(huán)境向高PH環(huán)境過(guò)渡的過(guò)程。而包括紅霉素在內(nèi)的絕大多數(shù)難溶性藥物的最佳吸收部位是在通過(guò)幽門(mén)以后的小腸上部就開(kāi)始通過(guò)與腸壁的接觸被逐步吸收。顯然藥物在通過(guò)幽門(mén)以后與腸壁接觸的越廣泛，吸收就越快、越好。由于紅霉素在胃酸環(huán)境下會(huì)產(chǎn)生降解而失去抗菌活性，因此眾所周知的方案是采用不透胃酸溶液的腸溶包衣材料對(duì)藥物包裹來(lái)抵抗胃酸的侵蝕。但是簡(jiǎn)單的進(jìn)行腸溶材料包衣，會(huì)造成藥物制劑在通過(guò)幽門(mén)以后依賴于腸道高的PH環(huán)境將腸溶包衣材料融化后藥物才被釋放出來(lái)。而小腸上部的一個(gè)顯著特點(diǎn)是腸液偏少，這樣一方面被融化的腸溶包衣材料不容易被稀釋而會(huì)形成粘團(tuán)，這個(gè)粘團(tuán)有可能會(huì)對(duì)崩解后藥粉黏附或包裹，從而阻止了藥粉與小腸壁的接觸，這就會(huì)造成藥物開(kāi)始吸收的時(shí)間被較大幅度的向后延遲和吸收速率緩慢。另一方面腸液偏少對(duì)腸衣內(nèi)的藥核的崩解也非常不利。顯然普通腸溶包衣的結(jié)果是保護(hù)了胃酸對(duì)藥物的侵蝕，但付出的代價(jià)是藥物吸收的延遲和緩慢。但是在對(duì)腸溶包衣材料按照本發(fā)明所描述的上述方法改良以后，腸溶包衣材料在胃酸充盈的環(huán)境中，允許一部分的胃酸通過(guò)腸溶包衣膜進(jìn)入包衣體內(nèi)部。在制劑內(nèi)部充盈了少量胃酸的制劑在進(jìn)入小腸上部后，腸溶包衣膜被高PH環(huán)境融化，充盈的胃酸可以有效地彌補(bǔ)腸液的不足，緩解被融化了的腸溶包衣材料對(duì)藥粉的阻隔以及有利于包衣膜內(nèi)部的藥芯的快速崩解，使藥粉有效的與腸壁接觸，以利于藥物的快速吸收。然而解決了腸液不足造成藥物吸收滯緩的問(wèn)題的代價(jià)是滲入腸溶包衣層內(nèi)部的少量胃液會(huì)對(duì)紅霉素產(chǎn)生侵蝕。解決這個(gè)問(wèn)題的辦法是增加保護(hù)層。保護(hù)層是由弱堿性材料或緩沖材料組成。當(dāng)胃酸滲入腸溶性包衣膜以后，由于腸溶包衣膜在胃中并沒(méi)有被破壞，這樣就在制劑內(nèi)部形成一個(gè)小環(huán)境，這個(gè)小環(huán)境的酸性可以被弱堿性材料中和或被緩沖材料緩解， 使內(nèi)部的紅霉素不會(huì)立即接觸胃酸而產(chǎn)生降解。同時(shí)藥物制劑是處于由胃上部的低PH環(huán)境向下部的高PH環(huán)境的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，在這個(gè)運(yùn)動(dòng)過(guò)程中也是胃液逐步滲透腸溶包衣膜的過(guò)程，所以后期滲透進(jìn)入腸溶包衣膜的胃液的PH值會(huì)逐漸地升高，這樣將會(huì)減輕保護(hù)層的保護(hù)壓力。同時(shí)在膜內(nèi)充盈水分的藥物制劑也有利于藥物制劑在通過(guò)幽門(mén)后在腸溶膜融化破裂后藥物內(nèi)芯(核)的崩解與釋放。需要特別提出的是使用本發(fā)明技術(shù)對(duì)于具體的劑型，例如多層微片和多層片，在上述過(guò)程中也有可能會(huì)在胃的下部出現(xiàn)腸溶膜破裂的情況，對(duì)于微丸、顆粒、微粉也會(huì)出現(xiàn)少數(shù)微丸、顆粒、微粉由于腸溶包衣層包裹的失敗而在胃的下部出現(xiàn)腸溶包衣膜破裂的情況。但是由于有保護(hù)層的存在，即便是制劑在腸溶包衣膜破裂后崩解，保護(hù)層也會(huì)在崩解的局部環(huán)境中形成一個(gè)小的保護(hù)環(huán)境而對(duì)紅霉素不被胃酸侵蝕起到小環(huán)境的保護(hù)作用。即便是出現(xiàn)這種情況，造成紅霉素遭受少量的侵蝕，也無(wú)妨大局，在具體的工藝控制中不要造成大量的腸溶包衣膜過(guò)早的破裂，在幽門(mén)之前的胃下部高PH環(huán)境中，允許少量的膜破裂將有利于小腸上部的快速吸收。因此允許少量的藥芯在胃下部的高PH環(huán)境中溶出釋放也是本發(fā)明技術(shù)追求的一個(gè)技術(shù)細(xì)節(jié)。這實(shí)際上是一種藥物制劑在體內(nèi)的“雙釋放”現(xiàn)象。注意了上述這些微小的細(xì)節(jié)對(duì)有效地實(shí)施本發(fā)明技術(shù)非常重要。因?yàn)橥ㄟ^(guò)具體的試驗(yàn)，調(diào)整改良腸溶包衣材料和保護(hù)層、以及隔離層的具體參數(shù)，就可以達(dá)到既保護(hù)紅霉素不/或少遭受胃酸的侵蝕，又可以在制劑向幽門(mén)的運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，補(bǔ)充必要的體液為制劑通過(guò)幽門(mén)以后的快速釋藥和藥物的快速吸收作好準(zhǔn)備。在表述了上述本發(fā)明的基本原理以后，我們可以說(shuō)這是介于胃溶制劑和腸溶制劑之間的一種新的紅霉素藥物制劑，為稱謂方便起見(jiàn)，我們可將這種新型的紅霉素藥物制劑命名為“雙釋放”紅霉素藥物制劑。雙釋放的特征在于藥物制劑在胃部先由緊固的物理狀態(tài)在胃部體液(胃酸)的作用下開(kāi)始為藥物制劑的釋放做好準(zhǔn)備，甚至允許部分的藥物在胃的下部幽門(mén)之前出現(xiàn)部分地釋放，這樣在外層腸溶包衣膜融化以后，藥物就能夠容易快速地被小腸上部吸收。這種現(xiàn)象實(shí)際上已經(jīng)具備了體內(nèi)雙釋放的雛形特征。這種“雙釋放”的體外特征表現(xiàn)的比較明顯。因?yàn)檫@種新制劑在體外溶出或釋放的檢測(cè)中，表現(xiàn)為藥物允許在鹽酸溶液(9 — 1000)中有一定的釋放(并有下限和上限的釋放控制)，在高PH環(huán)境下的緩沖溶液中實(shí)現(xiàn)快速釋放，這完全有別于長(zhǎng)期以來(lái)腸溶制劑不允許在酸中釋放(或微量釋放)的觀點(diǎn)。盡管如上述藥品標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比可見(jiàn)實(shí)際上標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)放寬了藥物在酸液中的釋放限度，但是對(duì)雙釋放的概念并沒(méi)有提出，與本技術(shù)理論的指導(dǎo)下所提出的“雙釋放”的觀點(diǎn)有概念性的本質(zhì)區(qū)別，而正是由于概念性的差異造成了方法的差異。常規(guī)腸溶制劑在酸中的釋放(溶出)以零為最佳，允許的少量釋放(溶出)是迫不得已的。而本方法要求所制備的制劑在酸中必須有一定量的釋放(溶出)，過(guò)小或過(guò)大都不好，有上下限的控制范圍。這就是由于觀念和方法原理的不同所產(chǎn)生的產(chǎn)品的質(zhì)的差異。
需要強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)的是采用本制劑技術(shù)，最終確定藥物制劑在酸性溶液中釋放的上下限度不是可以僅僅完全信賴于體外溶出或釋放特性的測(cè)定來(lái)決定的，而是必須通過(guò)對(duì)生物體內(nèi)的釋藥特征 的檢測(cè)來(lái)確定，其中主要的檢測(cè)指標(biāo)是Tmax和cmax。尤其是獲得快的達(dá)峰時(shí)間(Tmax)和高的血藥濃度(Cmax)之間的協(xié)調(diào)來(lái)決定。Tmax快而Cmax偏低，表明胃酸對(duì)藥物的侵蝕太嚴(yán)重而無(wú)法獲得較高的Cmax。Tfflax慢而Cmax也偏低，表明藥劑在由胃上部向幽門(mén)移動(dòng)的過(guò)程中沒(méi)有作好在小腸上部快速吸收的準(zhǔn)備。快的Tmax和同時(shí)擁有高的Cmax是本發(fā)明技術(shù)在具體的實(shí)踐過(guò)程中要追求的目標(biāo)。至于具體的技術(shù)細(xì)節(jié)和技術(shù)參數(shù)對(duì)于專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員在領(lǐng)悟了本發(fā)明的技術(shù)原理以后，在本發(fā)明技術(shù)理論的指導(dǎo)下都可以獨(dú)立的完成。本發(fā)明以紅霉素為載體所描述的上述新的制劑技術(shù)除了紅霉素之外，還可以廣泛的使用于像紅霉素那樣在口服后在胃中降解、或由于對(duì)胃部接觸而產(chǎn)生刺激、嘔吐等副作用，但同時(shí)又需要口服后快速達(dá)到血藥峰值濃度的這類藥物，例如大環(huán)內(nèi)酯類的阿奇霉素等該類藥物、硝基咪唑類的甲硝唑、替硝唑、抗病毒藥物阿昔洛韋、祛痰類藥物氯化銨、溴己新、抗瘧疾藥物氯喹、硝喹、青蒿素、雙氫青蒿素、青蒿琥酯、伯氨喹、乙胺嘧啶等、抗阿米巴藥物卡巴胂、依米丁等的藥物。上述藥物的口服制劑在胃酸中的降解、或體內(nèi)生物利用度偏低、或產(chǎn)生影響順?lè)缘母弊饔玫臋C(jī)理可能并不相同，但是他們的口服制劑產(chǎn)生上述不利因素的一個(gè)共同特點(diǎn)就是由于藥物在胃中快速而直接地與胃液和胃壁的接觸而產(chǎn)生了不利的因素，以及這些藥物在臨床使用上，希望在口服之后盡快地獲得高的血藥峰值濃度。基于它們這一與紅霉素共同的特點(diǎn)，將本發(fā)明所表述的新制劑的技術(shù)用于這些藥物是非常合適的。所不同的是針對(duì)具體藥物可以設(shè)置或不設(shè)置保護(hù)層以及隔離層。但是對(duì)腸溶包衣材料進(jìn)行適當(dāng)?shù)母牧迹?使藥物制劑具有上述“雙釋放”的特征是本技術(shù)適用于這些藥物時(shí)所具備的具體特征。本專利技術(shù)在用于上述這些藥物時(shí)，可根據(jù)該藥物的自身理化特性以及所希望達(dá)到的體內(nèi)釋藥特征，可以省略保護(hù)層或/和隔離層，但是改良的腸溶包衣層要使這種藥物的制劑達(dá)到上述在酸溶液中具有一定釋放(溶出)，在緩沖溶液中具有釋放完全的基本特征。具體的試驗(yàn)參數(shù)本專業(yè)技術(shù)人員在本發(fā)明的指導(dǎo)下都可以獨(dú)立完成。在解決了上述基本技術(shù)要領(lǐng)以后，需要注意以下的技術(shù)問(wèn)題。在對(duì)水分散體腸溶包衣材料進(jìn)行改良時(shí)，一些技術(shù)問(wèn)題非常重要。例如使用 Kollicoat MAE 30DP腸溶水分散體包衣材料時(shí)用纖維素衍生物類作為改良劑，則纖維素衍生物類的加入量不能超過(guò)8%，配制時(shí)的溫度在0°C以上，最高不能超過(guò)30°C，否則改良后的腸溶水分散體溶液將被破壞其共融體系而出現(xiàn)沉淀，最終造成無(wú)法使用。采用本紅霉素制劑新技術(shù)的最佳劑型是微丸劑型，由于微丸是球體，更容易形成上述的多層包裹技術(shù)，且各層包裹的厚度的均一性容易得到很好地控制。微丸是多單元釋藥系統(tǒng)，每一個(gè)微丸都可以采用上述技術(shù)形成一個(gè)獨(dú)立的體系。即便在制備中有少數(shù)微丸出現(xiàn)紕漏，也不會(huì)對(duì)制劑整體產(chǎn)生重大的影響。當(dāng)然對(duì)于化學(xué)藥物制劑來(lái)說(shuō)，由于藥典沒(méi)有微丸劑型，所以需要將做成的微丸填充到膠囊中最終成為微丸膠囊這是常識(shí)性的問(wèn)題。微丸可以采用藥物制劑技術(shù)所允許的微丸制造方法，例如離心造丸法、沸騰制粒法、噴霧制粒法、包衣鍋法、擠出滾圓法、液中制丸法等。采用本紅霉素制劑新技術(shù)的另一個(gè)較佳劑型是顆粒或微粒劑型。顆粒或微粒是針對(duì)于非球體的微小顆粒而言。采用顆粒或微粒進(jìn)行包裹的優(yōu)點(diǎn)是成型以后可以直接作為顆粒劑或散劑出售，而不必須要填充到膠囊中，這樣可以進(jìn)一步降低藥物制劑的造價(jià)。但缺點(diǎn)是由于顆?；蛭⒘Ｊ欠且?guī)則的微粒，包裹層厚薄均一性難以控制。同樣， 顆?；蛭⒘？梢圆扇∷巹W(xué)所允許的顆?；蛭⒘Ｖ圃旆绞?。顆粒和微粒劑型的最大優(yōu)點(diǎn)是有利于兒童服用，同時(shí)制造成本比較低。本研究小組認(rèn)為，微丸和顆?；蛭⒘┬褪亲钸m宜采用本制劑技術(shù)的兩種劑型。采用本紅霉素制劑新技術(shù)的另一個(gè)較佳劑型是多層微片劑型。采用上述微片以后可以將微片裝填到膠囊中形成微片膠囊劑型。微片與微丸的特點(diǎn)比較接近，但是不如微丸容易形成厚度均一的藥物層。同樣，微片可以采取藥劑學(xué)所允許的微片制造方式。采用本紅霉素制劑新技術(shù)的另一個(gè)較佳劑型是多層片劑型。首先采用普通制片方法制備紅霉素片芯，然后再采用多層片壓片技術(shù)分一次或兩次壓制碳酸氫鈉或蒙脫石微粉層，最后再采用片劑包衣技術(shù)包裹改良的腸溶包衣層。同樣，多層片可以采取藥劑學(xué)所允許的多層片制造方式，尤其是使用多層片壓片機(jī)制備兩層以上的多層片。多層片劑型的優(yōu)點(diǎn)是片劑服用方便，尤其是適宜對(duì)吞咽膠囊困難的患者。同時(shí)現(xiàn)代多層片壓片機(jī)可以精確地保障片芯外層的厚度均一性。缺點(diǎn)是相對(duì)于微丸、顆粒等崩解速度略差，且由于多層片壓片機(jī)價(jià)格昂貴，目前不普及，將會(huì)限制這個(gè)劑型的應(yīng)用。一般情況下化學(xué)藥物一般不采用丸劑的劑型，但是并不等于本技術(shù)不使用于丸齊U，同樣將紅霉素采用本發(fā)明可以做成丸劑，并且達(dá)到超過(guò)多層片的效果。因此丸劑也是本發(fā)明最佳的實(shí)施載體。丸劑的制備與微丸基本相同，是一般專業(yè)人員在領(lǐng)悟了本發(fā)明的基本原理以后都可以獨(dú)立實(shí)施的。不管是微丸的紅霉素素丸、還是顆粒或微粒的紅霉素素顆?；蛭⒘＃€是微片和多層片的紅霉素的素片芯以及丸劑的紅霉素素丸，在處方中加入增溶劑是必要的。增溶劑可以選擇對(duì)紅霉素不產(chǎn)生降解作用且有利于紅霉素溶出的藥物輔料，例如十二烷基硫酸鈉 (SDS)和吐溫-80等。潤(rùn)濕劑也是需要的，例如PEG、聚維酮、纖維素衍生物等。其中首選PEG4000和 PEG6000。崩解劑也是必要的，首選是羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮，以及它們其中的一種或幾種的混合物。對(duì)于紅霉素的保護(hù)，處方中加入抗氧劑也是必要的，例如維生素C、亞硫酸氫鈉等， 首選維生素C。采用本制劑技術(shù)以后，本研究小組在小型豬生物體上，進(jìn)行了初步動(dòng)物生物利用度試驗(yàn)。受試藥是采用上述技術(shù)實(shí)現(xiàn)的紅霉素雙釋放(簡(jiǎn)稱為自制試驗(yàn)藥)膠囊劑。參比藥是購(gòu)買(mǎi)某藥廠生產(chǎn)的紅霉素腸溶微丸(簡(jiǎn)稱為上市對(duì)照藥)。四只小型豬的生物利用度試驗(yàn)的結(jié)果如下表所示。本次動(dòng)物生物利用度對(duì)比試驗(yàn)采用兩周期隨機(jī)交叉空腹口服上述兩種紅霉素制劑500mg，分別于服藥前及服藥后0. 5,1,1. 5,2,2. 5,3,3. 5，4，6，8，IOh取靜脈血4ml，離心
分離血清，微生物法測(cè)定血清中紅霉素濃度。測(cè)定的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下表所示
權(quán)利要求
1.一種紅霉素新制劑及其制備方法，其特征在于由首先制備紅霉素的素芯，然后逐一施加隔離層、保護(hù)層、隔離層、改良腸溶包衣材料層，從而形成一種具有在酸溶液(鹽酸溶液9 — 1000)中有一定釋放(溶出)，在PH6. 8的磷酸鹽緩沖液中釋放(溶出)良好特征的紅霉素的新類型的制劑，其中素芯由紅霉素及增溶劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、抗氧劑組成； 其中增溶劑首選十二烷基硫酸鈉(SDS)和吐溫-80 ； 其中潤(rùn)濕劑首選PEG4000和PEG6000 ；其中崩解劑首選羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮， 以及它們其中的一種或幾種的混合物； 其中抗氧劑首選維生素C;其中保護(hù)層為弱堿性材料或/和緩沖材料/或弱堿性材料和緩沖材料的混合物組成； 其中弱堿性材料為碳酸氫鈉、磷酸氫鈉、磷酸氫二鈉、乳酸鈉、乙酸鈉等，首選碳酸氫鈉；其中緩沖材料為磷酸鋁、蒙脫石、維生素K1、維生素B6，首選蒙脫石微粉或蒙脫石微粉與弱堿性材料兩者的混合物組成，其中保護(hù)層中弱堿性材料或緩沖材料或弱堿性材料與緩沖材料的混合物與紅霉素的比例一般選擇弱堿性材料或緩沖材料或弱堿性材料與緩沖材料的混合物紅霉素= 0.1 3.0 1的關(guān)系，較佳為0. 5 1. 5 1，最佳為0.5 1 1;其中保護(hù)層優(yōu)選碳酸氫鈉或蒙脫石微粉/或兩者的混合物，其中碳酸氫鈉或蒙脫石微粉與紅霉素的比例一般選擇碳酸氫鈉或蒙脫石微粉或兩者的混合物紅霉素=0. 1 3.0 1的關(guān)系，較佳為0. 5 1. 5 1，最佳為0.5 1 1;其中隔離層為胃溶性包衣材料，首選胃溶型包衣預(yù)混劑、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、III號(hào)丙烯酸樹(shù)脂；其中改良腸溶包衣膜層由腸溶材料與改良劑組成；其中腸溶包衣材料為鄰苯二甲酸醋酸纖維素及其衍生物、鄰苯二甲酸酯類衍生物、丙烯酸-甲基丙烯酸類共聚物、聚甲基乙烯醚-馬來(lái)酸酐共聚體等，例如羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、鄰苯二甲酸的葡萄糖、鄰苯二甲酸糊精、II號(hào)丙烯酸樹(shù)脂等，首選丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物類的水分散體，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(商品名Kollicoat MAE 30DP)、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物，次選非水分散體包衣材料鄰苯二甲酸醋酸纖維素及其衍生物、鄰苯二甲酸糖類衍生物、丙烯酸樹(shù)脂；其中改良劑為纖維素衍生物類，甲基纖維素、羥丙甲基纖維素和水溶性材料類聚乙二醇、聚維酮、III號(hào)丙烯酸樹(shù)脂，首選纖維素衍生物類甲基纖維素、羥丙甲基纖維素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1，紅霉素新制劑可以是微丸、顆粒、微粉、多層微片、丸劑、多層片，其中首選微丸和顆粒劑劑型，微丸和顆粒的尺寸符合一般藥劑學(xué)的規(guī)則。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所制備的紅霉素新制劑的基本特征在于在鹽酸溶液中 (9 — 1000) 15分鐘溶出或釋放量不小于標(biāo)示量的5%，30分鐘溶出或釋放量不大于標(biāo)示量的65%，在pH6. 8的磷酸鹽緩沖液中45分鐘溶出或釋放標(biāo)示量的70%以上；最佳是在鹽酸溶液中(9 — 1000) 15分鐘溶出或釋放量不小于標(biāo)示量的10%，30分鐘溶出或釋放量不大于標(biāo)示量的60%，在pH6. 8的磷酸鹽緩沖液中45分鐘溶出或釋放不小于標(biāo)示量的75%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，使用Kollicoat MAE30DP腸溶水分散體包衣材料時(shí)采用纖維素衍生物類作為改良劑，纖維素衍生物類的加入量在8%以下，配制時(shí)的溫度在0°C 30°C之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求1，權(quán)利要求1中保護(hù)層的弱堿性材料與緩沖材料的混合物的比例為兩者的任意比例。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3所制備的紅霉素新制劑的微丸、顆粒、微粉、多層微片、丸劑、多層片產(chǎn)品中的水分不超過(guò)3%，最佳不超過(guò)1. 5%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1，其制備方法根據(jù)需要可以去掉隔離層或/和保護(hù)層。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7的藥物制劑的制備方法適用于大環(huán)內(nèi)酯類的阿齊霉素等該類藥物、硝基咪唑類的甲硝唑、替硝唑、抗病毒藥物阿昔洛韋、祛痰類藥物氯化銨、溴己新、抗瘧疾藥物氯喹、硝喹、青蒿素、雙氫青蒿素、青蒿琥酯、伯氨喹、乙胺嘧啶等、抗阿米巴藥物卡巴胂、依米丁等的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種紅霉素的新制劑的制備方法，其特征在于首先制備紅霉素的素芯，然后逐一施加隔離層、保護(hù)層、隔離層、改良腸溶包衣材料層，從而形成一種具有在酸溶液(鹽酸溶液9→1000)中有一定釋放(溶出)特征的紅霉素新類型的制劑。這種新制劑技術(shù)還可以廣泛地適用于像紅霉素那樣口服后在胃中降解、或由于對(duì)胃部接觸而產(chǎn)生刺激、嘔吐等副作用，但同時(shí)又需要口服后快速達(dá)到血藥峰值濃度的這類藥物，例如大環(huán)內(nèi)酯類的阿奇霉素等該類藥物、硝基咪唑類的甲硝唑、替硝唑、抗病毒藥物阿昔洛韋、祛痰類藥物氯化銨、溴己新、抗瘧疾藥物氯喹、硝喹、青蒿素、雙氫青蒿素、青蒿琥酯、伯氨喹、乙胺嘧啶等、抗阿米巴藥物卡巴胂、依米丁等。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102349870SQ20111031576
公開(kāi)日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2011年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月18日
發(fā)明者劉 英, 和琳琳, 李思思, 胡昌勤, 高藝歌 申請(qǐng)人:胡昌勤, 高藝歌