專利名稱：左旋奧拉西坦的凍干粉針劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明主要涉及制藥技術(shù)領域，具體涉及一種左旋奧拉西坦的凍干粉針及其制備工藝。
背景技術(shù)：
奧拉西坦(oxiracetam,CAS No. :62613-82-5)化學名為 4_ 輕基 _2_ 氧代-I-批咯烷乙酰胺，為意大利ISFS. P. A公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于US4118396)，是環(huán)GABOB衍生物，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、 腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學結(jié)構(gòu)和制備方法，Chiodini等人在W09306826A中披露，臨床結(jié)果證明S構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強于R構(gòu)型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下所示。
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oxiracetams^ximcekmiUS5106831A披露奧拉西坦的藥物組合物，W09306826A披露奧拉西坦片劑、膠囊、注射液和糖漿等劑型，CN1390543A、CN1424034A等披露了奧拉西坦的注射液。關于奧拉西坦的凍干粉針劑，分別有CN1486693A、CN102274195A等文獻披露CN1486693A宣稱其記載的技術(shù)方案在制備凍干粉成型良好、不會出現(xiàn)噴瓶的現(xiàn)象，然而我們研究人員經(jīng)過多次試驗證實，按照該處方和方法制備的凍干粉成型松散、容易發(fā)生噴瓶的現(xiàn)象，并且凍干的時間遠長于其說明書中實施例的記載，長達50個小時，因此并不適于工業(yè)生產(chǎn)；CN1486693A披露的是以奧拉西坦0. 25水合物作為主藥的凍干粉針，但是奧拉西坦0. 25水合物制備過程比較繁瑣，而且制得的凍干粉穩(wěn)定性也不高，也不適于在大規(guī)模生產(chǎn)的推廣。無論是奧拉西坦還是左旋奧拉西坦，其溶解在注射用水中后溶液的粘度都很大，在凍干解析干燥過程中水分很難升華出去，現(xiàn)有技術(shù)制備其凍干粉針劑都有凍干時間長，有關物質(zhì)增加，凍干成品外觀表面凹凸不平的問題。CN101396358A中提到奧拉西坦由于它本身的分子構(gòu)象，存在羥基和羰基位于吡咯環(huán)同側(cè)和異側(cè)兩種情況，當奧拉西坦的羥基和羰基同時位于吡咯環(huán)的同側(cè)時，容易形成分子內(nèi)氫鍵，造成奧拉西坦在注射用水中溶解度的降低，會出現(xiàn)從奧拉西坦注射液中析出白色的晶體粉末的情況。該方案通過將奧拉西坦溶液的PH值控制在3. 8^4. 5范圍內(nèi)，優(yōu)選4. (T4. 2，酸性條件提供的氫正離子可能容易和奧拉西坦分子中的羰基相結(jié)合，從而減少奧拉西坦分子中的羥基和羰基相結(jié)合的幾率，即減少了奧拉西坦分子中的分子內(nèi)氫鍵的可能，從而增加儲存穩(wěn)定性。左旋奧拉西坦具有相似的結(jié)構(gòu)同樣存在這種儲存穩(wěn)定性的問題，通過開發(fā)粉針劑能夠減少藥物溶液狀態(tài)下的儲存時間，但同樣有溶解度下降的問題且通過該技術(shù)方案得不到明顯改善。

發(fā)明內(nèi)容
研究人員意外地發(fā)現(xiàn)，制備左旋奧拉西坦凍干粉時，適量地加入PEG及其他輔料，并按照一定的工藝制備，能夠大大改善凍干粉的外觀，縮短凍干時間和復溶時間，更重要的是能夠提高溶液穩(wěn)定性。本發(fā)明提供一種左旋奧拉西坦凍干粉針劑，該凍干粉針劑包含按重量計的左旋奧拉西坦I份、賦形劑0. I 10份、抗粘劑0. 01 I份和pH調(diào)節(jié)劑0. 01 0. 5份。進一步地，上述的左旋奧拉西坦的凍干粉針劑中，賦形劑為甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖或木糖醇中的一種或幾種。進一步地，上述的左旋奧拉西坦的凍干粉針劑中，抗粘劑為PEG，優(yōu)選地，抗粘劑為PEG4000,PEG6000,PEG8000中的一種或幾種。本領域的普通技術(shù)人員應當知道，所述的PEG
即為聚乙二醇(Polyethylene Glycol )，其結(jié)構(gòu)式為PEG4000 即是指 n=4000
n ，
的聚乙二醇，其他依此類推。聚乙二醇是穩(wěn)定的親水性的物質(zhì)，水溶性較好，當其與左旋奧拉西坦或奧拉西坦一起溶解在注射用水后，能夠有效降低左旋奧拉西坦或奧拉西坦的粘性，在凍干過程中能夠起到抗粘的作用，從我們大量的研究實驗發(fā)現(xiàn)加入抗粘劑PEG后左旋奧拉西坦或奧拉西坦在凍干過程中水線消失的時間大大縮短，凍干后的成品顏色均勻、空隙致密、保持凍干前的體積、表面平整。經(jīng)檢驗有關物質(zhì)較低，質(zhì)量較好，復溶迅速。除此之外，聚乙二醇結(jié)構(gòu)式中含有羥基，能夠競爭性的與左旋奧拉西坦或奧拉西坦分子中的羰基相結(jié)合，減少左旋奧拉西坦或奧拉西坦本身的羥基和羰基相結(jié)合，即減少了奧拉西坦分子中的分子內(nèi)氫鍵的可能，從而增加溶液穩(wěn)定性。進一步地，上述的左旋奧拉西坦的凍干粉針劑中，所述的pH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸-檸
檬酸鈉或磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉。本發(fā)明還提供上述的制備左旋奧拉西坦凍干粉針劑的方法，該方法包括如下步驟I)將左旋奧拉西坦溶于熱水中，溶解后，再加入處方量的賦形劑和抗粘劑，使其完全溶解；2)加入pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)溶液pH至4.0 6.0 ;3)補水至全量，攪拌混勻；4)用活性炭脫碳，然后過濾除去活性炭；5)用終端過濾器過濾后取樣，做中間體檢驗；6)合格后，灌裝；7)凍干。較優(yōu)地，上述方法第(I)步中熱水的溫度為40 60°C。
較優(yōu)地，上述制備左旋奧拉西坦凍干粉針劑的方法第(7)步的凍干如下步驟(I)把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上，低溫-45 °C進行預凍，制品溫度達到-45°C時，保持I 4小時；(2)干燥箱內(nèi)的真空度達到IOPa以下時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，3小時內(nèi)溫度由-45°C升至_30°C，保持2 6小時；再在3小時內(nèi)溫度由_30°C升至_20°C，保持2 6小時；再在5小時內(nèi)溫度由_20°C升至_10°C，保持12小時；(3) 4小時內(nèi)溫度由-10°C升至20°C，在20°C保持2 6小時，即得。由于采用了 PEG作為抗粘劑，并采用所述的方法制備，制得的左旋奧拉西坦凍干粉針劑具有如下的優(yōu)點
I)促進凍干過程中水分快速升華，縮短凍干時間；2).有關物質(zhì)低，凍干后外觀平整，復溶迅速；3).溶液穩(wěn)定性增加，溶解度提高。
具體實施例方式下面結(jié)合具體的實施方式，對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步的說明。實施例I處方I與制備工藝處方I :
Ilii---
左旋奧拉IOkg
山梨醇8kg
PEG40000.8kg
磷酸.—: 鈉06kSvfii
磷酸氣—:鈉Msk
注射)丨〗水5°L
: 制備10000支制備工藝I)將IOKg左旋奧拉西坦和0. 8KgPEG4000混合均勻后分散于35L的45_50°C熱水中，溶解完全后再加入8kg山梨醇和0. 6kg磷酸二氫鈉使其完全溶解，2)用0. 2mol/L的磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH至4. 0，3)補水至全量，攪拌lOmin，4)0. l%w/v活性炭脫碳15min,經(jīng)I ii m鈦棒過濾器過濾除炭,經(jīng)0. 45 ii m筒式過濾器過濾；5) 0. 22um終端過濾器過濾后取樣，做中間體檢驗；6)檢驗合格后，灌封于西林瓶中；7)凍干
先把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上，低溫-45 °C進行預凍，制品溫度達到-45°C時，保持2小時；然后在干燥箱內(nèi)的真空度達到IOPa以下時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，3小時內(nèi)溫度由-45 °C升至-20 0C，保持4小時；再在5小時內(nèi)溫度由-20 V升至-10°C，保持12小時；最后在4小時內(nèi)溫度由-10°C升至20°C，在20°C保持5小時，即得。實施例2處方2與制備工藝處方2
IIjm左旋奧拉西坦 IOkg,露 BI6kS
PEG600006kS
_ 酸......: 鈉a4kg
.磷酸g :鈉 Ilii [注射⑴水50L
共_備10000支制備工藝I)將IOkg左旋奧拉西坦和0. 6kgPEG6000混合均勻后分散于40L的45_50°C熱水中，溶解完全后再加入8k甘露醇和0. 4kg磷酸二氫鈉使其完全溶解，2)用0. 2mol/L的磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH至5. 0，3)補水至全量，攪拌lOmin，4)0. l%w/v活性炭脫碳15min,經(jīng)I ii m鈦棒過濾器過濾除炭,經(jīng)0. 45 ii m筒式過濾器過濾；5)0. 22 終端過濾器過濾后取樣，做中間體檢驗；6)檢驗合格后，灌封于西林瓶中；7)凍干先把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上，低溫-45 °C進行預凍，制品溫度達到-45°C時，保持2小時；然后在干燥箱內(nèi)的真空度達到IOPa以下時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，3小時內(nèi)溫度由-45 °C升至-20 0C，保持5小時；再在5小時內(nèi)溫度由-20 V升至-10°C，保持12小時；最后在4小時內(nèi)溫度由-10°C升至20°C，在20°C保持3小時，即得。實施例3 處方3與制備工藝處方3 組分用m
左旋奧拉西IOkg乳糖8_0kg
PEG6000__ 二麵 03k*
講酸氮二鋪 fil
龍訓水m
i1、:制答 10000 制備工藝 I)將IOkg左旋奧拉西坦和0. 8kgPEG6000混合均勻后分散于40L的45_50°C熱水中，溶解完全后再加入IOkg乳糖和0. 5kg磷酸二氫鈉使其完全溶解，2)用0. 2mol/L的磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH至5. 5，3)補水至全量，攪拌lOmin，4)0. l%w/v活性炭脫碳15min,經(jīng)I ii m鈦棒過濾器過濾除炭,經(jīng)0. 45 ii m筒式過濾器過濾；5) 0. 22um終端過濾器過濾后取樣，做中間體檢驗；6)檢驗合格后，灌封于西林瓶中；7)凍干先把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上，低溫-45 °C進行預凍，制品溫度達到-45°C時，保持3小時；然后在干燥箱內(nèi)的真空度達到IOPa以下時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，3小時內(nèi)溫度由-45 °C升至-20 0C，保持5小時；再在5小時內(nèi)溫度由-20 V升至-10°C，保持12小時；最后在4小時內(nèi)溫度由-10°C升至20°C，在20°C保持3小時，即得。實施例4 處方4與制備工藝處方4
權(quán)利要求
1.一種左旋奧拉西坦的凍干粉針劑，其特征在于，該凍干粉針劑包含按重量計的左旋奧拉西坦I份、賦形劑O. I 10份、抗粘劑O. 01 I份和pH調(diào)節(jié)劑O. 01 O. 5份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的左旋奧拉西坦的凍干粉針劑，其特征在于，所述的賦形劑為甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖或木糖醇中的ー種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的左旋奧拉西坦的凍干粉針劑，其特征在于，所述的抗粘劑為PEG。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的左旋奧拉西坦的凍干粉針劑，其特征在干，所述的抗粘劑為PEG4000, PEG6000, PEG8000 中的ー種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的左旋奧拉西坦的凍干粉針劑，其特征在于，所述的pH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸-檸檬酸鈉或磷酸ニ氫鈉-磷酸氫ニ鈉。
6.制備權(quán)利要求I 5中任一項所述的左旋奧拉西坦凍干粉針劑的方法，其特征在干，該方法包括如下步驟 O將左旋奧拉西坦溶于熱水中，溶解后，再加入處方量的賦形劑和抗粘劑，使其完全溶解； 2)加入pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)溶液pH至4.O 6.0 ; 3)補水至全量，攪拌混勻； 4)用活性炭脫碳，然后過濾除去活性炭； 5)用終端過濾器過濾后取樣,做中間體檢驗； 6)合格后，灌裝； 7)凍干。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備左旋奧拉西坦凍干粉針劑的方法，其特征在于，所述的熱水的溫度為40 60°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備左旋奧拉西坦凍干粉的方法，其特征在干，所述的凍干包括如下步驟 (1)把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上，低溫-45°C進行預凍，制品溫度達到-45°C時，保持I 4小時； (2)干燥箱內(nèi)的真空度達到IOPa以下時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，3小時內(nèi)溫度由-45で升至_30°C，保持2 6小吋；再在3小時內(nèi)溫度由-30 V升至_20°C，保持2 6小吋；再在5小時內(nèi)溫度由_20°C升至-I (TC，保持12小時； (3 ) 4小時內(nèi)溫度由-10°C升至20°C，在20°C保持2 6小時，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種左旋奧拉西坦的凍干粉針及其制備工藝。該凍干粉針劑包含按重量計的左旋奧拉西坦1份、賦形劑0.1～10份、抗粘劑0.01～1份和pH調(diào)節(jié)劑0.01～0.5份，其中所述的抗粘劑優(yōu)選PEG的系列產(chǎn)品。按處方通過所述方法制備的左旋奧拉西坦凍干粉針劑具有凍干時間短、外觀良好、復溶時間短和穩(wěn)定性高的優(yōu)點。
文檔編號A61K47/34GK102670527SQ20121016871
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月28日
發(fā)明者包玉勝, 張峰, 曹衛(wèi), 柏丹丹, 陳乃光 申請人:南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司, 南京優(yōu)科生物醫(yī)藥研究有限公司, 南京新港醫(yī)藥有限公司