專利名稱：用作α－2腎上腺素能受體興奮劑的胍基雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些特定取代的胍基雜環(huán)化合物。這些化合物已被發(fā)現(xiàn)是α-2腎上腺素能受體興奮劑并可用于治療受α-2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病。

背景技術(shù)：
以下參考文獻(xiàn)揭示了有關(guān)α-2腎上腺素能受體興奮劑的治療說明Ruffolo，R.R.，A.J.Nichols，J.M.Stadel，& J.P.Hieble，“α-2腎上腺素能受體興奮劑副型的藥理和治療應(yīng)用”，Annual Review of Pharmacology & Toxicology，Vol.32(1993)pp.243-279。
有關(guān)α腎上腺素能受體、興奮劑和抑制劑以及有關(guān)結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明化合物相關(guān)的化合物的一般信息揭示在如下文獻(xiàn)中Timmermans，P.B.M.W.M.，A.T.Chiu& M.J.M.C.Thoolen，“12.1α-2腎上腺素能受體”，Comprehensive MedicinalChemistry，Vol.3，Membranes & Receptors，P.G.Sammes & J.B.Taylor，eds.，Pergamon Press(1990)，pp.133-185；Timmermans，P.B.M.W.M. & P.A.van Zwieten，“α-2腎上腺素能受體興奮劑和拮抗劑”，Drugs of the Future，Vol.9，No.1，(January，1984)，pp.41-55；Megens，A.A.H.P.，J.E.Leysen，F(xiàn).H.L.Awouters & C.J.E.Niemegeers，“Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Proceduresfor Assessing the α1 and α 2-Selectivity of Test Compounds(2)α-AdrenoceptorAgonists”，European Journal of Pharmacology，Vol.129(1986)，pp.57-64；Timmermans P.B.M.W.M.，A.de Jonge，M.J.M.C.Thoolen，B.Wilffert.H.Batink &P.A.van Zwieten，“α-2腎上腺素能受體活性與α-2腎上腺素能受體興奮劑和拮抗劑結(jié)合親和性間地定量關(guān)系”，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27(1984)pp.495-503；van Meel，J.C.A.，A.de Jonge，P.B.M.W.M.Timmermans & P.A.vanZwieten，“血壓正常的大鼠中外周α-1和α-2腎上腺素能受體的某些α腎上腺素能受體拮抗劑的選擇性”，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.219，No.3(1981)，pp.760-767；Chapleo，C.B.，J.C.Doxey P.L.Myers，M.Myers，C.F.C.Smith & M.R.Stillings，“1，4-二噁烷基對一些標(biāo)準(zhǔn)α-腎上腺素能受體試劑的腎上腺素能受體活性的影響”，European Journal of Medicinal Chemistry，Vol.24(1989)，pp.619-622；Chapleo，C.B.，R.C.M.Butler，D.C.England，P.L.Myers，A.G.Roach，C F C Smith，M.R，Stillings & I.F.Tulloch，“α2-腎上腺素能受體部分拮抗劑可樂定(clonidine)的雜芳族類似物”，Journal.Medicinal.Chemestry.，Vol.32(1989)，pp.1627-1630；Clare，K.A.，M.C.Scrutton & N.T.Thompson，“Effects of α 2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregationof，and on Adenylate Cyclase Activity in，Human Platelets”，Br.J.Pharmac.，Vol.82(1984)，pp.467-476；1975年6月17日授予Danielewicz，Snarey & Thomas的美國專利No.3,890,319和1992年2月25日授予Gluchowski的美國專利No.5,091,528。但是，在結(jié)構(gòu)方面與本發(fā)明有關(guān)的許多化合物并未提供在治療受α-2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病時(shí)所需要的活性和特異性。
例如，許多已被發(fā)現(xiàn)是有效的鼻減充血劑的化合物常發(fā)現(xiàn)有不利的副作用，如在全身性有效劑量時(shí)導(dǎo)致高血壓和失眠。因此，需要新的能緩解鼻塞但不會產(chǎn)生這些不利的副作用的藥物。
發(fā)明目的
本發(fā)明的目的之一是提供用來治療受α-2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病的化合物和組合物。
本發(fā)明的目的之二是提供一類新穎的化合物，它們具有預(yù)防或治療鼻塞、中炎和竇炎的主要活性，而沒有不利的副作用。
本發(fā)明的目的之三是提供用于治療咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和/或哮喘的新穎化合物。
本發(fā)明的目的之四是提供用于治療與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性有關(guān)的疾病和失調(diào)的新穎化合物。上述的疾病和失調(diào)包括良性前列腺炎肥大、心血管疾病，上述的心血管疾病包括心肌局部貧血、心臟再灌注損傷、心絞痛、心律失常、心力衰竭。
本發(fā)明的目的之五是提供用于治療眼科疾病(如眼壓過高、青光眼、眼充血、結(jié)膜炎和眼色素層炎)的新穎化合物。
本發(fā)明的目的之六是提供用于治療胃腸道疾病(如腹瀉、過敏性腸綜合癥、胃酸過多癥(過酸性)和消化器官潰瘍(潰瘍))的新穎化合物。
本發(fā)明的目的之七是提供用于治療偏頭痛的新穎化合物。
本發(fā)明的目的之八是提供用于治療疼痛、藥物濫用和/或停止服藥的新穎化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供通過口服、非腸道、鼻內(nèi)和/或局部給藥具有良好活性的這類化合物。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物
式中，
a)R1是氫、或烷基或不存在；當(dāng)沒有R1時(shí)，鍵(a)是雙鍵；
b)D是CR2，R2選自氫；未取代的C1-C3鏈烷基；氨基；羥基；硫醇基；C1-C3烷硫基或烷氧基；C1-C3烷基氨基或C1-C3二烷基氨基和鹵素；或當(dāng)B是CR3時(shí)，D是N；
c)B是NR9、CR3＝CR8、CR3＝N、CR3、S、O、SO或SO2；其中R9選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；其中R3和R8各自獨(dú)立地選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基；氰基；氨基；C1-C3烷氨基；C1-C3二烷氨基和鹵素；
d)R4、R5和R6各自獨(dú)立地選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基、氰基、氨基、C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基；鹵素；和NH-C(＝NR10)NHR11(胍基)；其中R10和R11獨(dú)立地選自H；甲基和乙基；其中，R4、R5和R6中僅有一個(gè)是胍基；
e)R7選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基；氰基；氨基；C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基和鹵素；
以及對映體、光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對映體、互變異構(gòu)體、加成鹽、可生物水解的酰胺和酯、以及含這些新穎化合物的藥物組合物，以及這些化合物用于預(yù)防或治療受α-2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病的應(yīng)用。
發(fā)明的詳細(xì)描述
在本文中，“鏈烷基”指直鏈或支鏈的、未取代或取代的飽和烴取代基。
在本文中，“鏈烯基”指直鏈或支鏈的；未取代或取代的有一個(gè)雙鍵的烴取代基。
在本文中，“烷硫基”指具有Q-S-結(jié)構(gòu)的取代基，其中的Q為鏈烷基或鏈烯基。
在本文中，“烷氧基”指具有Q-O-結(jié)構(gòu)的取代基，其中的Q為鏈烷基或鏈烯基。
在本文中，“烷氨基”指具有Q-NH-結(jié)構(gòu)的取代基，其中的Q為鏈烷基或鏈烯基。
在本文中，“二烷氨基”指具有Q1-N(Q2)-結(jié)構(gòu)的取代基，其中的Q各自獨(dú)立地為鏈烷基或鏈烯基。
“胍基”定義為下面結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
為舉例目的，當(dāng)其出現(xiàn)在圖表中時(shí)，簡示為“GNDNL”。
“鹵”、“鹵素”或“鹵化物”是氯、溴、氟或碘。
“藥學(xué)上可接受的鹽”是在任何酸性基團(tuán)(如羧基)上形成的陽離子鹽或在任何堿性基團(tuán)(如氨基)上形成的陰離子鹽。如1987年9月11日出版的世界專利公開87/05297(Johnston等人)所述，許多這類鹽本領(lǐng)域中是已知的。該專利公開參考結(jié)合于本發(fā)明。優(yōu)選的陽離子鹽包括堿金屬(如鈉和鉀)鹽、堿土金屬(如鎂和鈣)鹽和有機(jī)鹽。優(yōu)選的陰離子鹽包括鹵化物、磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽等。在這些鹽中可清楚地預(yù)料到能提供光學(xué)中心(以前沒有)的加成鹽。例如，可由本發(fā)明的化合物制備手性酒石酸鹽，該定義包括這類手性鹽。
本發(fā)明的化合物有足夠的堿性，可以形成酸-加成鹽。本發(fā)明的化合物既可以使用游離堿形式，也可以使用酸-加成鹽形式，這兩種形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在某些情況下，酸-加成鹽形式是更便于使用的形式。實(shí)際上，使用鹽的形式本質(zhì)上等于使用堿式活性物。用于制備酸-加成鹽的酸較好的是可與游離堿結(jié)合產(chǎn)生藥學(xué)上可接受的鹽的酸。這些鹽含有按鹽的藥學(xué)劑量使用時(shí)對動物體(如哺乳動物)相對無害的陰離子，從而使游離堿所擁有的有益性能不會被酸陰離子產(chǎn)生的副作用損害。
合適的酸-加成鹽的實(shí)例包括，但不局限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、己二酸鹽、戊二酸鹽、乳酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽、環(huán)己烷氨基磺酸鹽等。然而，本發(fā)明范圍內(nèi)的其它合適的藥學(xué)上可接受的鹽是由其它無機(jī)酸和有機(jī)酸制得的鹽。這些堿性化合物的酸-加成鹽可用幾種方法制得。例如，可將游離堿溶解在含合適酸的醇水溶液中，然后通過蒸發(fā)該溶液來分離鹽?；蛘咄ㄟ^在有機(jī)溶劑中使游離堿與酸反應(yīng)進(jìn)行制備，從而直接分離出鹽。當(dāng)難于分離鹽時(shí)，可用第二種有機(jī)溶劑沉淀或通過濃縮該溶液來獲得所需的鹽。
雖然這些堿性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的，但所有酸-加成鹽都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所有酸-加成鹽都可用作游離堿形式的原料，即使特定的鹽本身僅需用作中間產(chǎn)物。例如，當(dāng)僅為了提純或鑒定的目的制備鹽時(shí)，或當(dāng)將其用作通過離子交換過程制備藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)的中間體時(shí)，這些鹽可清楚地看作本發(fā)明的一部分。
“可生物降解的酰胺”是指在體內(nèi)可被哺乳動物體轉(zhuǎn)化產(chǎn)生本發(fā)明的活性化合物的本發(fā)明化合物的酰胺。
“可生物降解的酯”是指在體內(nèi)可被哺乳動物體轉(zhuǎn)化產(chǎn)生本發(fā)明的活性化合物的本發(fā)明化合物的酯。
在此所指的“光學(xué)異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)體”、“對映體”、“非對映體”具有本領(lǐng)域中公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)含義(參見Hawleys Condensed Chemical Dictionary，第11版)。加成鹽可提供以前沒有的光學(xué)中心。例如，用本發(fā)明的化合物可以制備手性酒石酸鹽，該定義包括這些手性鹽。本領(lǐng)域中的熟練技術(shù)人員清楚，僅公開了外消旋混合物也揭示了其所含的各種對映體。因此，通過一種公開等于揭示了一種以上的化合物。
本文中所用的“動物”包括“哺乳動物”。上述的哺乳動物包括“人類”。
本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員理解，在本發(fā)明的某些化合物中存在互變異構(gòu)體形式。例如，當(dāng)R2為羥基且鍵(a)為雙鍵時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解雖然沒有明確說明，但也包括該分子的酮式(R2為氧代，且鍵(a)是單鍵)。因此，在本說明書中公開了一種互變異構(gòu)體等于公開了每一種和所有的互變異構(gòu)體。同樣，當(dāng)示出分子的互變異構(gòu)體A時(shí)，應(yīng)理解盡管沒有具體示出，但包括了該分子的互變異構(gòu)體B和C。
對通式(I)化合物的特定保護(hù)形式和其它衍生物的說明并不是局限的。使用其它有用的保護(hù)基、鹽等也在本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
如上所述和所用的，取代基本身可被取代。這種取代可以有一個(gè)或多個(gè)取代基。這些取代基包括C。Hansch and A.Leo，Substituent Constant for CorrelationAnalysis in Chemistry and Biology(1979)中所列的取代基。該專著參考結(jié)合于本發(fā)明。優(yōu)選的取代基包括(例如)烷基、鏈烯基、烷氧基、羥基、氧代、硝基、氨基、氨烷基(氨甲基等)、氰基、鹵素、羧基、烷氧基乙?；?如乙氧羰基等)、硫羥(thiol)、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基(如哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基等)、亞氨基、硫代(thioxo)、羥烷基、芳氧基、芳烷基以及它們的組合。
為了命名的目的，如下面例子所示，胍基的位置如下
應(yīng)理解，當(dāng)B是CR3＝CR8等時(shí)，其編號并不嚴(yán)格按照IUPAC命名法。它僅用于說明合成方法；化合物例子的命名更接近IUPAC命名法。化合物
本發(fā)明包括在發(fā)明概述中所述的具有下面結(jié)構(gòu)的化合物
上面的結(jié)構(gòu)中，當(dāng)胍基在6-位時(shí)，較好的R7選自H；有1-約3個(gè)碳原子的未取代鏈烷基或鏈烯基；有1-約3個(gè)碳原子的未取代烷硫基或烷氧基；羥基；巰基；氰基；和鹵素。R4優(yōu)選H、氰基、鹵素或甲基。R7也優(yōu)選鏈烷基，較好為甲基或乙基，最好為甲基。為烷硫基或烷氧基的R7較好的為飽和，也可優(yōu)選C1或C2，最好是甲硫基或甲氧基。R7為鹵素時(shí)優(yōu)選氯或溴。
上面的結(jié)構(gòu)中，當(dāng)胍基在5-位時(shí)，較好的R4選自H；有1-約3個(gè)碳原子的未取代鏈烷基或鏈烯基；有1-約3個(gè)碳原子的未取代烷硫基或烷氧基；羥基；巰基；氰基和鹵素。R7優(yōu)選鏈烷基或鹵素。R4和R7最好為甲基。
上面的結(jié)構(gòu)中，當(dāng)胍基在4-位時(shí)，較好的R7選自H；有1-約3個(gè)碳原子的未取代鏈烷基或鏈烯基；羥基；巰基；氰基和鹵素。R7為鏈烷基時(shí)優(yōu)選甲基或乙基，最好是甲基。R7是鹵素時(shí)優(yōu)選氯或溴。R6較好的為H；鏈烷基；氰基和鹵素。R6是鏈烷基時(shí)優(yōu)選甲基或乙基，最好是甲基。R5優(yōu)選H；鏈烷基和鹵素。R5是鏈烷基時(shí)優(yōu)選甲基或乙基，最好是甲基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有如下結(jié)構(gòu)
當(dāng)沒有R1時(shí)，(a)是雙鍵，D、B、R4、R5、R7和R10如下表所示本發(fā)明化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的化合物用如下方法合成。為了說明的目的，描述6-胍基化合物，但熟練技術(shù)人員懂得用類似的方法可以制備4-和5-胍基化合物。如果不按特殊的方案進(jìn)行制備，為清楚起見，省略R1-R7取代基。熟練技術(shù)人員懂得用本領(lǐng)域中已知的技術(shù)可以加上省略的取代基。熟練技術(shù)人員也懂得如果需要，上述的方法可以使用保護(hù)基團(tuán)及類似方法等。
胍基可方便地按如下所示的合成路線由硝基和氨基化合物制得。
這些化合物較好由硝基或氨基化合物制得。(硝基和氨基化合物可采用已知的方法制得)。使用這類化合物可制得合適取代的氨基雜環(huán)。然后用已知的方法由氨基雜環(huán)制得胍基衍生物。例如，氨基化合物與氨基氰(H2NCN)在酸中反應(yīng)，得到胍基化合物?；蛘?，氨基化合物與胍前驅(qū)體，如烷基假硫脲或保護(hù)的烷基假硫脲在汞鹽等存在下反應(yīng)。
上述起始硝基和氨基化合物經(jīng)一個(gè)或多個(gè)合成步驟，包括烷基化、鹵化(通常為溴化)和鹵素取代反應(yīng)制得。這些反應(yīng)類型概括如下烷基化反應(yīng)
氟化
鹵化，優(yōu)選溴化ragraph id="d294"> 盡管本發(fā)明已經(jīng)描述了特定的實(shí)例，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然能在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下對本發(fā)明作各種變化和改動。所附權(quán)利要求覆蓋了在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化。
權(quán)利要求
1.一種具有下面結(jié)構(gòu)式的化合物
式中，
a)R1是氫、或烷基或無；當(dāng)沒有R1時(shí)，鍵(a)是雙鍵；
b)D是CR2，R2選自氫；未取代的C1-C3鏈烷基；氨基；羥基；硫醇基；C1-C3烷硫基或烷氧基；C1-C3烷基氨基或C1-C3二烷基氨基和鹵素；或當(dāng)B是CR3時(shí)，D是N；
c)B是NR9、CR3＝CR8、CR3＝N、CR3、S、O、SO或SO2；其中R9選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；其中R3和R8各自獨(dú)立地選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基；氰基；氨基；C1-C3烷氨基；C1-C3二烷氨基和鹵素時(shí)；
d)R4、R5和R6各自獨(dú)立地選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基；氰基；氨基；C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基；鹵素；和NH-C(＝NR10)NHR11(胍基)；其中R10和R11獨(dú)立地選自H；甲基和乙基；其中，R4、R5和R6中僅有一個(gè)是胍基；
e)R7選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基；氰基；氨基；C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基和鹵素；
以及對映體、光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對映體、互變異構(gòu)體、加成鹽、可生物水解的酰胺和酯、以及含這些新穎化合物的藥物組合物，以及這些化合物用于預(yù)防或治療受α-2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的B為CR3＝CR8，D是CR2，R1無，或B為NR9，D是CR2，或B為S，D是CR2，R1無。
3.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于
所述的R4選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基；氰基；氨基；和C1-C2烷氨基或C1-C2二烷氨基和鹵素；
所述的R5選自H；和
所述的R7選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；和C1-C2烷氨基或C1-C2二烷氨基；和鹵素。
4.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于所述的化合物是
(4，7-二甲基苯并咪唑-5-基)胍；
(2，4-二甲基苯并咪唑-5-基)胍；
(1，4-二甲基苯并咪唑-5-基)胍；
(4-溴苯并咪唑-5-基)胍；
N1-甲基-N2-(4-甲基苯并咪唑-5-基)胍；
(8-甲基喹啉-7-基)胍；
(8-溴喹啉-7-基)胍；
(6-甲基苯并噻唑-5-基)胍；或
(4-溴苯并噻唑-5-基)胍；
(4-甲基苯并咪唑-5-基)胍。
5.一種藥物組合物，它包含
(a)安全有效量的權(quán)利要求1、2、11、16、19或20中任一權(quán)利要求所述的化合物；和
(b)藥學(xué)上可接受的載體。
6.藥物組合物，它包含上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種的藥劑藥劑選自抗組胺劑、止咳藥、柱狀細(xì)胞穩(wěn)定劑、白三烯拮抗劑、祛痰劑/溶粘劑、抗氧劑或自由基抑制劑、甾族化合物、支氣管擴(kuò)張藥、抗病毒藥、止痛藥、抗炎藥、胃腸藥和眼藥。
7.預(yù)防或治療受α-2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法是給需要這種治療的哺乳動物服用安全和有效量的權(quán)利要求1所述的α-2腎上腺素能受體興奮劑化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及權(quán)利要求中所述的具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物;及其對映體、光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對映體、互變異構(gòu)體、加成鹽、可生物水解的酰胺和酯、以及含這些新穎化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及這些化合物用于預(yù)防或治療受α－2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/4184GK1242006SQ97181078
公開日2000年1月19日 申請日期1997年11月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月25日
發(fā)明者T·L·卡皮斯, S·E·波格丹, R·T·亨利, R·J·謝爾登, W·L·塞貝爾, J·J·阿斯 申請人:普羅克特和甘保爾公司