專利名稱：用于治療人類皰疹－病毒－8的噴昔洛韋(Penciclovir)的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及與感染人類皰疹病毒8(HHV-8)有關的疾病的治療，并且涉及在制備用于治療這類疾病的藥物中化合物的應用。
此處所說的“治療”包括適當?shù)念A防。
EP-A-141927(Beecham小組p.l c.)公開了噴昔洛韋分子式為(A)的化合物
及其鹽、磷酸酯和酰基衍生物，作為抗病毒劑。噴昔洛韋的鈉鹽水合物公開在EP-A-216459(Beecham小組p.l.c.)中。噴昔洛韋及其抗病毒活性也公開在摘要P.V11-5P.193，‘第十四次微生物國際會議的摘要’，曼徹斯特，英格蘭，1986年9月7-13日(Boyd等人)。
分子式(A)的化合物的口服活性生物前藥是分子式(B)
以及在分子式(A)下定義的鹽及其衍生物；其中X是C1-6烷氧基、NH2或氫。其中X是C1-6烷氧基或NH2的分子式(B)的化合物公開在EP-A-141927，其中X是氫、公開在EP-A-182024(Beecham小組p.l.c.)中的分子式(B)的化合物是優(yōu)選的藥物前體。分子式(B)的化合物的特別優(yōu)選的例子是那些其中的X是氫，兩個羥基為乙酰基形式的衍生物，在EP-A-182024的實例2中描述，在下文稱之為泛昔洛韋(famciclovir)。
據(jù)報導，分子式(A)和(B)的化合物及其鹽類和衍生物在治療由皰疹病毒例如皰疹單-型1、皰疹單-型2、水痘-帶狀皰疹、EB病毒以及細胞巨化病毒所引起的感染時可能有效。泛昔洛韋，在英國和美國以商品名FAMVIR出售，用于治療帶狀皰疹(帶形皰疹)。
皰疹病毒8(HHV-8)是最近發(fā)現(xiàn)的人類皰疹病毒科的一員。此病毒由Chang等人在‘科學’(Science)Vol 266，1994年12月16日，p1865中首次報導，由Schulz等人在‘自然’(Nature)Vol 373，1995年1月5日，p17中命名為HHV-8。這種病毒在那里被描述為與卡波濟肉瘤(KS)有關，卡波濟肉瘤是患有獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的人中最常發(fā)生的腫瘤。以前懷疑引起KS的病原體包括細胞巨化病毒(CMV)、肝炎B病毒、人類皰疹病毒6、HIV和穿透枝原體(Mycoplasma penetrans)。HHV-8與其它增生疾病相聯(lián)系也是可能的。這些疾病涉及各種細胞類型，包括內皮的、上皮的、神經(jīng)元的、胰腺的、骨髓細胞類型以及炎性的、自動免疫類的、以及組織變性的疾病例如類風濕關節(jié)炎、紅斑狼瘡(lupus eritematosis)以及多種硬化癥。HHV-8與AIDS相關的疾病的相聯(lián)系也是可能的。當用于本文時，包括用于HHV-8的另一個術語，即與卡波濟肉瘤相聯(lián)系的皰疹病毒。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)上述化合物具有潛在的抗HHV-8的活性。
因此，本發(fā)明提供了一種用于治療人類感染HHV-8的方法，此方法包括給需要這種治療的人服用有效量的分子式(A)的化合物
或生物前藥，或者藥物上可接受的鹽、磷酸酯和/或者上述任何一種物質的?；苌?。
術語?；苌镉糜诒疚陌ù嬖谝粋€或多個?；姆肿邮?A)化合物的任何衍生物。除了那些本身具有生物活性的衍生物之外，還包括作為分子式(A)化合物的生物前藥的衍生物。
分子式(A)化合物的形式是在EP-A-216459(Beecham小組p.l.c.)中公開的形式中的一種。
生物前藥、藥物上可接受的鹽及衍生物的例子如上述歐洲專利參考文獻中所述，本文引用其主要內容作為參考。
感興趣的特別的分子式(B)化合物是9-(4-乙酸基-3-乙酸基甲基-丁基-1)-2-氨基嘌呤，已知為泛昔洛韋(FCV)，吸收好的噴昔洛韋(PCV)的口服劑型。
分子式(A)化合物、生物前藥、鹽及其衍生物可如上面提到的歐洲專利參考文獻所述制備。
化合物，特別是泛昔洛韋可以以口服形式給病人用藥并且可以以糖漿、藥片或膠囊的形式合成。當以藥片的形式合成時，可以使用任何適用于配制這種固體組合物的藥物用載體，例如，硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、葡萄糖、米、面粉及白堊?；衔镆部梢允强墒橙肽z囊的形式，例如用于包裝化合物的明膠形式，或者是糖漿、溶液或懸浮液的形式。合適的藥用載體包括乙醇、丙三醇、鹽水以及水，可以在其中加入香味劑或著色劑形成糖漿。
對于非腸道用藥，制備含化合物和無菌載體的流體單位劑量型?；衔锟梢允菓腋〉幕蛉芙獾?，這決定于所用的載體和所需的濃度。非腸道用溶液通常用下述方法制備首先將化合物溶于載體中并將其過濾滅菌，然后將其裝入合適的小瓶和針劑瓶中并加以密封。有利地，輔藥例如局部麻醉劑、保存劑和緩沖劑也溶入載體中。為了增強穩(wěn)定性，在組合物裝入小瓶并且在真空下除去水后，將組合物冷凍起來。
非腸道懸浮液以基本上相同的方法制備，所不同的只是將化合物懸浮在載體中而不是將其溶解，并且在懸浮在無菌載體中之前先通過暴露在環(huán)氧乙烷下以進行滅菌。有利地，在組合物中包括表面活性劑或潤濕劑以促進本發(fā)明化合物的均勻分布。
優(yōu)選的非腸道劑型包括水溶液劑型，用消毒的水或生理鹽水，其pH值大約為7.4或更大，特別是，含噴昔洛韋鈉鹽水合物。
在普通實踐中，組合物通常應帶有用于有關治療的書寫或印刷的用法說明。
治療病毒感染的有效量取決于感染的性質和嚴重性以及哺乳動物的體重。
合適的劑量單位可以含50mg～5g的有效組分，例如100mg～2g，例如100～500或1500mg。這種劑量可以是一天用藥1～4次或更普通地為一天2或3次。通常，化合物的有效劑量的范圍為0.2～40mg/kg體重/天或更普通地為10～20mg/kg/天。就泛昔洛韋而論，劑量單位是125mg、250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg或1500mg。
在合適的劑型中，噴昔洛韋也可以例如作為乳膏劑局部用藥。
本發(fā)明也提供了用于治療HHV-8感染的藥品的制備中下列化合物的用法分子式(A)化合物或生物前藥，或藥物上可接受的鹽、磷酸酯和/或上述任何一種物質的?；苌铩＿@類治療可以按上文所述的方法進行。
本發(fā)明進一步提供了用于治療HHV-8感染的藥用組合物，這種藥用組合物包含有效量的分子式(A)化合物或生物前藥、或藥物上可接受的鹽、磷酸酯和/或上述任何一種物質的?；苌镆约八幬锷峡山邮艿妮d體。這種組合物可按如下文所述的方法制備。
分子式(A)化合物與其藥物前體與干擾素共同顯示了協(xié)同的抗病毒作用；使用含這兩個組分的組合產(chǎn)品，按照相同或不同的途徑進行有序的或伴隨的用藥治療因此在本發(fā)明的范圍內。這類產(chǎn)品在EP-A271270(Beecham小組p.l.c.)中描述，結合其它免疫調節(jié)化合物例如其它細胞因子或細胞因子誘導劑，或其它激發(fā)或抑制免疫應答的化合物也在本發(fā)明的范圍內。
權利要求
1.一種用于治療(包括預防)哺乳動物包括人類中的HHV-8感染的方法，此方法包括給需要這種治療的哺乳動物服用有效量的分子式(A)化合物
或其生物前藥、或藥物上可接受的鹽、磷酸酯和/或上述任何一種物質的酰基衍生物。
2.分子式(A)化合物
或生物前藥、或藥物上可接受的鹽、磷酸酯和/或上述任何一種物質的?；苌镌谥苽溆糜谥委?包括預防)HHV-8感染的藥物中的應用。
3.用于治療(包括預防)HHV-8感染的藥用組合物，包含分子式(A)化合物
或其生物前藥、或藥物上可接受的鹽、磷酸酯和/或上述任何一種物質的?；苌?，以及藥物上可接受的載體。
4.按權利要求1～3中的任何一項的一種方法、應用或組合物，其中治療方法用于卡波濟肉瘤。
5.按權利要求1～3中任何一項的一種方法、應用或組合物，其中治療方法用于與AIDS相關的疾病。
6.按權利要求1～5中任何一項的一種方法、應用或組合物，其中化合物是泛昔洛韋。
7.按權利要求6的一種方法、應用或組合物，其中泛昔洛韋的用藥劑量是125mg、250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg或1500mg，一天一次、兩次或三次。
8.按權利要求1～7中任何一項的一種方法、應用或組合物，其中分子式(I)化合物或生物前藥、或藥物上可接受的鹽、磷酸酯和/或上述任何一種物質的酰基衍生物與免疫調節(jié)劑結合用藥。
9.按權利要求8的一種方法、應用或組合物，其中免疫調節(jié)劑是干擾素。
全文摘要
分子式(A)化合物或生物前藥、或藥物上可接受的鹽、磷酸酯和/或上述任何一種物質的?；苌镌谥苽溆糜谥委?包括預防)HHV－8感染的藥物中的應用。
文檔編號A61P29/00GK1183722SQ96193793
公開日1998年6月3日 申請日期1996年3月5日 優(yōu)先權日1995年3月7日
發(fā)明者K·M·愛斯瑟爾, R·A·維雷霍格 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司, 史密絲克萊恩比徹姆公司