專利名稱：復(fù)方氨基酸注射液(18aa-v)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)是由18種氨基酸與木糖醇配制而成的滅菌水溶液，本發(fā)明涉及該藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)為腸外營養(yǎng)藥，在臨床應(yīng)用中有著特殊重要的地位。本品是按亞洲人營養(yǎng)譜配置的平衡氨基酸注射液，其組成符合Vuj-N配方比例，必需氨基酸按人乳-全蛋白模式，非必需氨基酸符合人體血清蛋白模式。必需氨基酸和非必需氨基酸的比為1.04: 1，每種氨基酸易被有效地用于人體蛋白質(zhì)的合成，其生物利用度高。本品中的木糖醇能進入無胰島素的細胞內(nèi)部，且具抑制酮體形成，節(jié)約蛋白質(zhì)，提高氨基酸利用率，以及促進肝糖原蓄積的作用，對糖代謝無不利影響，臨床從未報道引起代謝性并發(fā)癥。本品安全范圍較大，用鼠進行毒性試驗，其大鼠LD50 > 20ml/kg、小鼠LD50 >40ml/kg。本品在能量供給充足的情況下，可進入組織細胞，參與蛋白質(zhì)的合成代謝，獲得正氮平衡，并生成酶類、激素、抗體、結(jié)構(gòu)蛋白，促進組織愈合，恢復(fù)正常生理功能，提高抵抗力的方面有重要作用，在臨床治療中取得了良好效果，已成為外科治療中不可缺少的一部分。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，復(fù)方氨基酸注射液受到醫(yī)師和患者的普遍重視與國內(nèi)外(如美國、日本、德國等)臨床廣泛應(yīng)用。氨基酸輸液產(chǎn)品在生產(chǎn)及儲存過程中，與空氣接觸后極易被氧化而使溶液變黃，氨基酸含量下降。為了保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，目前國內(nèi)很多企業(yè)在生產(chǎn)中增加抗氧劑的加入量或降低滅菌條件，在臨床用藥安全`性方面存在較大隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)的制備方法，解決氨基酸溶液制備過程中，因氨基酸不穩(wěn)定而影響產(chǎn)品質(zhì)量的問題。本發(fā)明復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)的制備方法，其特征在于包含下述制備步驟:A、在濃配罐中加入新鮮注射用水適量，通入純氮氣，開啟攪拌，備用。B、加熱至90 95°C，加入酪氨酸。溶解后，依次加入甲硫氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸，攪拌溶解。C、攪拌溶解后，降溫至80 85°C，加入谷氨酸、苯丙氨酸，攪拌溶解。D、攪拌溶解后，降溫至60 75°C，依次加入蘇氨酸、甘氨酸、鹽酸賴氨酸、木糖醇，攪拌溶解。E、攪拌溶解后，降溫至50 55°C，依次加入丙氨酸、鹽酸精氨酸、絲氨酸、脯氨酸、門冬氨酸，攪拌溶解。F、攪拌溶解后，降溫至40°C左右，加入鹽酸半胱氨酸、色氨酸、鹽酸組氨酸，攪拌溶解。
G、攪拌溶解后，加入亞硫酸氫鈉、氫氧化鈉，攪拌溶解。H、加入活性炭(0.05% 0.2%，w/v)，攪拌吸附30 60分鐘。1、溶液經(jīng)鈦棒過濾器循環(huán)過濾脫炭，泵入稀配罐中加注射用水至全量，取樣進行中間體測定，合格后精濾至澄明，灌裝于充純氮氣的玻璃輸液瓶內(nèi)，充純氮氣，控制殘氧量至3%以下。J、加塞，軋蓋，115 121°C濕熱滅菌8 30分鐘，即得。本發(fā)明復(fù)方氨基酸注射液(IgAA-V)，其特征在于含有pH值調(diào)節(jié)劑，pH值調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、冰醋酸、鹽酸或枸櫞酸中的一種或幾種，優(yōu)選氫氧化鈉。本發(fā)明氫氧化鈉用量為處方全量的0.12%。本發(fā)明復(fù)方氨基酸注射液(18AA_V)pH值為5.5 7.0。本發(fā)明復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)的制備方法，其特征在于所述步驟中充入的氮氣純度> 99.99%。為了說明本發(fā)明復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)的制備方法，能夠生產(chǎn)出合格穩(wěn)定的產(chǎn)品，按照實施例1制備的復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)，滅菌條件選擇115°C濕熱滅菌30分鐘，得本發(fā)明產(chǎn)品一。按照實施例2制備的復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)，滅菌條件選擇121°C濕熱滅菌8分鐘，得本發(fā)明產(chǎn)品二。將產(chǎn)品一于室溫條件下放置，分別于3、6、9、12、
18、24個月取樣檢測，測定其性狀、pH值、透光率、可見異物、氨基酸含量和木糖醇等項目。含量測定采用日本日立氨基酸分析儀進行分離測定，結(jié)果見表I。將產(chǎn)品二于40°C條件下放置，分別于1、2、3、6個月取樣檢測，測定其性狀、pH值、透光率、可見異物、氨基酸含量和木糖醇等項目，結(jié)果見表2。

表I復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)室溫留樣考察結(jié)果
權(quán)利要求
1.復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)的制備方法，其特征在于包含下述制備步驟: A、在濃配罐中加入新鮮注射用水適量，通入純氮氣，開啟攪拌，備用。
B、加熱至90 95°C，加入酪氨酸。溶解后，依次加入甲硫氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸，攪拌溶解。
C、攪拌溶解后，降溫至80 85°C，加入谷氨酸、苯丙氨酸，攪拌溶解。
D、攪拌溶解后，降溫至60 75°C，依次加入蘇氨酸、甘氨酸、鹽酸賴氨酸、木糖醇，攪拌溶解。
E、攪拌溶解后，降溫至50 55°C，依次加入丙氨酸、鹽酸精氨酸、絲氨酸、脯氨酸、門冬氨酸，攪拌溶解。
F、攪拌溶解后，降溫至40°C左右，加入鹽酸半胱氨酸、色氨酸、鹽酸組氨酸，攪拌溶解。
G、攪拌溶解后，加入亞硫酸氫鈉、氫氧化鈉，攪拌溶解。
H、加入活性炭(0.05% 0.2%，w/v)，攪拌吸附30 60分鐘。
1、溶液經(jīng)鈦棒過濾器循環(huán)過濾脫炭，泵入稀配罐中加注射用水至全量，取樣進行中間體測定，合格后精濾至澄明，灌裝于充純氮氣的玻璃輸液瓶內(nèi)，充純氮氣，控制殘氧量至3 %以下。
J、加塞，軋蓋，115 121°C濕熱滅菌8 30分鐘，即得。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)，其特征在于含有pH值調(diào)節(jié)劑，pH值調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、冰醋酸、鹽酸或枸櫞酸中的一種或幾種，優(yōu)選氫氧化鈉。
3.如權(quán)利要求2所述的氫氧化鈉，其特征在于用量為處方全量的0.12%。
4.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)，其特征在于pH值為5.5 7.0。
5.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)的制備方法，其特征在于所述步驟中充入的氮氣純度 ≥99.99%。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，主要涉及復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)的制備方法。本發(fā)明通過將各氨基酸分組投料，溶解及灌裝過程中全程充氮，解決了氨基酸溶液態(tài)不穩(wěn)定、極易被氧化，從而使藥液顏色變黃、氨基酸含量下降的問題。本發(fā)明具有配制時間短、對生產(chǎn)設(shè)備要求低及易于生產(chǎn)人員操作的優(yōu)點，能夠生產(chǎn)出質(zhì)量合格及穩(wěn)定的產(chǎn)品。
文檔編號A61K31/198GK103239442SQ20121015594
公開日2013年8月14日 申請日期2012年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月18日
發(fā)明者易鎮(zhèn)海, 李方芝 申請人:湖北一半天制藥有限公司