專利名稱：青藤堿在制備治療葡萄膜炎眼病的藥劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的新用途，具體的說是青藤堿在制備治療葡萄膜炎眼病的藥劑中的應(yīng)用，特別是鹽酸青藤堿在制備治療葡萄膜炎眼病的藥劑中的應(yīng)用。
青藤堿(sinomenine)是從防已科植物青藤Sinomeniumacutum(Thunb)R．et Wils的莖和根中提取的生物堿之一，是一種已知的藥用物質(zhì)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，青藤堿具有多種藥理作用。概括起來講，目前已經(jīng)知道的青藤堿的主要藥理作用如下鎮(zhèn)痛、抗炎、降壓、抑制中樞、抗心律失常等作用〔張士善等，清風(fēng)藤堿甲的藥理作用1鎮(zhèn)痛、消炎作用及急性毒性實(shí)驗(yàn)，藥學(xué)學(xué)報(bào)1960，8177凌秀珍，等，藥學(xué)學(xué)報(bào)1962，9(7)393趙德化，等，藥學(xué)學(xué)報(bào)，1985，20(11)856張明發(fā)，陜西新醫(yī)藥，1981，10(10)571對(duì)機(jī)體非特異性免疫、細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用，尤其是對(duì)T淋巴細(xì)胞的功能有較強(qiáng)的抑制作用彭慧敏，等，青藤堿的免疫抑制作用，中國(guó)藥理學(xué)報(bào)1988，9(4)377-380青藤堿又是一種組織胺釋放劑(馮經(jīng)義，等，青藤堿的藥理作用V對(duì)胃腸活動(dòng)的影響及其機(jī)制，藥學(xué)學(xué)報(bào)196512492)臨床上用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效顯著(張欣，等，陜西中醫(yī)，1980，513湖南省涉浦縣中醫(yī)院科研組，赤腳醫(yī)生雜志，1975，12612)有人還對(duì)青藤堿治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制進(jìn)行了研究李嗣英，等，青藤堿對(duì)小鼠免疫功能的影響，中草藥，1992，23(2)81-83〕。到目前為止，還沒有關(guān)于青藤堿治療葡萄膜炎眼病的報(bào)道。
本發(fā)明目的是提供青藤堿的一種新用途，具體說是青藤堿在制備治療葡萄膜炎眼病的藥劑中的應(yīng)用，特別是鹽酸青藤堿在制備治療葡萄膜炎眼病的藥劑中的應(yīng)用。
經(jīng)過我們的實(shí)驗(yàn)研究表明，青藤堿，特別是鹽酸青藤堿，具有良好的治療葡萄膜炎眼病的作用。
青藤堿作為一種治療藥物，已經(jīng)有產(chǎn)品出售，例如，湖南黔陽(yáng)地區(qū)制藥廠生產(chǎn)的青藤堿(sinomenine，SIN)，武漢市中聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的鹽酸青藤堿粉劑，等。
因此，青藤堿作為治療葡萄膜炎眼病的治療藥物，按照常規(guī)的制劑方法，可以制備成適合于臨床上使用的任何藥物劑型，例如，片劑、丸劑、膠囊劑、沖劑、口服液、乳劑、混懸劑、注射劑、栓劑、膏劑，等。
除了本發(fā)明所說的青藤堿之外，青藤堿的藥物學(xué)上可接受的鹽，例如鹽酸青藤堿，同樣具有治療葡萄膜炎眼病的作用，因此，青藤堿及其藥物上可接受的鹽用于制備治療葡萄膜炎眼病的藥劑中的應(yīng)用，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
青藤堿及其藥物學(xué)上可接受的鹽在用于制備治療葡萄膜炎眼病的藥物時(shí)，可以添加藥物學(xué)上常用的賦性劑，如，粘合劑、崩解劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、調(diào)味劑、溶劑、乳化劑，等。
青藤堿及其藥物學(xué)上可接受的鹽在用于制備治療葡萄膜炎眼病的藥物時(shí)，也可以和其他相容的治療藥物一起制成藥劑。
實(shí)驗(yàn)例 鹽酸青藤堿對(duì)葡萄膜炎患者治療作用的觀察。
材料與方法(一)一般資料1、觀察對(duì)象同仁醫(yī)院眼科門診葡萄膜炎患者。初發(fā)與復(fù)發(fā)者不限?；颊唠S機(jī)分為三組第一組為單純青藤堿治療組，第二組為單純皮質(zhì)激素治療組，第三組為青藤堿加皮質(zhì)激素治療組，患者主要選擇內(nèi)源性前部葡萄膜炎病人為主。建立病歷檔案。
2、治療方案(1)青藤堿組療程三個(gè)月。急性期(發(fā)病后二周內(nèi)，下同)。給予鹽酸青藤堿注射液1ml(25mg)來源同前，結(jié)膜下注射，每日1次，3-7天，同時(shí)滴用1％鹽酸青堿滴眼液(眼研所內(nèi)部制劑)每小時(shí)1次，口服鹽酸青藤堿片(商品名正清風(fēng)痛寧片(批準(zhǔn)文號(hào))湘衛(wèi)藥準(zhǔn)字(92-23-092批號(hào)960404C)。最初三日，每次40mg，每日三次，之后于80mg／每次，每日三次。癥狀控制后，停結(jié)膜下注射，點(diǎn)眼改為每2-4小時(shí)一次，口服藥不變。持續(xù)二周。點(diǎn)眼改為每日3-4小時(shí)一次，口服藥改為40mg／每次，每日三次，至療程完畢。
(2)激素治療組療程三個(gè)月，急性期內(nèi)強(qiáng)地松20-30mg每日一次口服，F(xiàn)D眼液(0．5％強(qiáng)地松龍+0．1％地塞米松，眼研所內(nèi)部制劑)或1％QDSL(醋酸強(qiáng)地松龍懸液)，每小時(shí)點(diǎn)眼1次，連續(xù)3-7天。癥狀控制后，強(qiáng)地松改為5mg，每日1次，點(diǎn)眼每日3-4次。一個(gè)月后停強(qiáng)地松口服，點(diǎn)眼每日2-3次至療程完畢。
(3)聯(lián)合治療組療程三個(gè)月。急性期內(nèi)，口服強(qiáng)的松20-30mg，每日一次?；蚩诜}酸青藤堿片80mg／次，每日三次。個(gè)別嚴(yán)重患者給予地塞米松2-3mg結(jié)膜下注射，或鹽酸青藤堿結(jié)膜下注射1ml(25mg)，每日一次，局部滴用FD和1％鹽酸青藤堿滴眼液，每小時(shí)1次，連續(xù)3天。癥狀控制后，強(qiáng)地松減量10mg，每日一次，青藤堿片口服劑量不變。滴服減為2-3小時(shí)1次，持續(xù)二周。之后強(qiáng)地松減為5mg，每日一次，青藤堿片劑量不變。滴服改為3-4次／日。鞏固一個(gè)月后，停強(qiáng)地松口服，滴眼2-3次／日，繼續(xù)口服青藤堿至療程完畢。
觀察指標(biāo)
1、充血程度(睫狀充血及混合充血)。
2、角膜水腫混濁程度3、KP多少4、閃光及滲出程度5、虹膜結(jié)節(jié)數(shù)量6、瞳孔粘連程度7、玻璃體混濁程度及眼底情況8、視力部分病人檢測(cè)了HLA-B27，眼B超檢查及螢光眼底造影檢查。
3、療效標(biāo)準(zhǔn)(1)睫狀充血或混合充血消失者為顯效，減少++者為有效，減少+者為好轉(zhuǎn)，無減輕著為無變化。
(2)KP消失或全部轉(zhuǎn)為棕色為顯效，減少++者為有效，減少+者為好轉(zhuǎn)，無減少者為無變化。
(3)房閃或前房纖維性滲出或積膿完全消失或吸收為顯效，減少++者為有效，減少+者為好轉(zhuǎn)，無減少者為無變化。
(4)虹膜結(jié)節(jié)完全吸收者為顯效，減少++者為有效，減少+者為好轉(zhuǎn)，無減少者為無變化。
(二)各組病人情況(1)青藤堿組患者共30例，39只眼。女性14例20只眼。男性16例，19只眼。年齡9-57歲，平均40．0歲。雙眼患病者9例，單眼患病者21例，30例患者中前葡萄膜炎的25例(其中Reiter s綜合癥1例，F(xiàn)uch s綜合癥1例，全葡萄膜炎5例。)隨訪時(shí)間為2周至一年三個(gè)月，平均4個(gè)月。
(2)激素組患者共15例，21只眼。女性9例。14只眼，男性6例7只眼。年齡14-70歲，平均37．7歲。其中女性14-70歲，平均34．8歲。男性20-70歲，平均42．2歲。雙眼患病6例，單眼患病者6例，單眼患病者9例。16例患者中前葡萄膜炎的13例，全葡萄膜炎2例。隨訪時(shí)間1周至8周，平均4周。
(3)聯(lián)合治療組患者共34例，46只眼。女性20例，28只眼。男性14例，18只眼。年齡11至66歲，平均39．1歲，其中女性19-66歲，平均42．7歲，男性11-64，平均34．1歲，雙眼患病者12例，單眼患者22例。34例患者中前葡萄膜炎27例，全葡萄膜炎7例。隨訪時(shí)間2至28周，平均6．7周。
結(jié)果(一)總有效率統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表9-1青藤堿治療葡萄膜炎患者有效率觀察
合計(jì)79注總有效率顯效例數(shù)+有效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)／各組總例數(shù)(二)典型病例典型病例1患者姚××，男性42歲，北京農(nóng)民，1996年7月10突感左眼視力下降眼脹5天就診。既往有雙眼前葡萄膜炎史4年。檢查視力，右0．06，左眼前手動(dòng)。左眼睫狀充血，角膜輕度水腫混濁，KP(++)，羊脂狀，前房大量絮狀纖維素性滲出，手指眼壓TN，虹膜無結(jié)節(jié)，瞳孔不圓整，局限性后粘連，晶體及眼底窺不清。診為左眼前葡萄膜炎。給予青藤堿注射液1ml／(25mg)結(jié)膜下注射，每日一次，連續(xù)3天1％青藤堿滴眼液點(diǎn)眼每小時(shí)一次。口服青藤堿片80mg，3次／日，三天后，左眼充血減輕，前房滲出全部吸收，KP(+)，閃光(+)，前玻璃體塵狀混濁，停結(jié)膜下注射，余治療同前，3周后，左眼充血消失，KP(-)，閃光(-)。輔助檢查空腹血糖21．8mmol／l，內(nèi)科診為糖尿病。8個(gè)月后復(fù)查，眼前節(jié)平靜，晶體近全混濁。
典型病例2患者王××，38歲，北京職員。1996年1月23日因右眼紅，視力下降3月就診，既往有雙前葡萄膜炎史20年，每年復(fù)發(fā)1-2次。檢查視力右指數(shù)／1米，左1．2。右眼睫狀充血(++)，KP(+++)，法狀灰白，閃光(++)，前房積膿，2mm液平，瞳孔局限性粘連，測(cè)眼壓右17．30，左20．55mmHg。眼底末見異常。診為右前葡萄膜炎(復(fù)發(fā))。給予青藤堿注射液0．5ml(12．5mg)結(jié)膜下注射，每日一次，連續(xù)3天，1％青藤堿滴眼液每小時(shí)一次。第二天前房積膿明顯吸收。一周后右眼充血消失，KP(+)轉(zhuǎn)棕色，閃光(+)，前房積膿全部吸收。一個(gè)月后右眼恢復(fù)正常。查HLA-B27陰性。
該患者1996年8月19日突感左眼視物模糊三天，再次就診，視力右1．2，左0．6，查左眼睫狀充血，KP(++)，斑狀灰白，閃光(+)，眼底(-)診為左眼前葡萄臘膜炎(復(fù)發(fā))。同前治療加用青藤堿片80mg，3／日口服，至1996年9月11日左眼KP(-)，閃光(-)充血消失，1％青藤堿點(diǎn)眼3-4次／日，口服青藤堿片80mg，3／日。至今正常。
典型病例3患者翟××，男，45歲，北京干部，1995年4月21日，因右眼紅磨視力下降二周就診，既往有類風(fēng)濕及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎史。檢查視力右眼0．1，左眼1．5。右眼混合充血(+++)，角膜輕度水腫，KP(++)塵狀，前房積膿，液平3ml。瞳孔局限性后粘連。測(cè)眼壓右12、左12mgHg。眼底(-)，診為右眼急笥前葡萄膜炎。給予結(jié)膜下注射青藤堿1ml(25mg)，每日一次，連續(xù)3天1％青藤堿點(diǎn)眼，每小時(shí)一次。第二天前房積膿有所吸收，2周后復(fù)診房積膿全部吸收，KP(-)，1996年1月10日隨診，視力右1．2，左1．5，右晶狀體前囊膜表面色素粘連。其余正常。
典型病例4患者李××，男53歲，河北農(nóng)民，1996年5月22日。因右眼紅痛10天就診，既往有腰關(guān)節(jié)痛。右虹膜炎史15年，每年復(fù)發(fā)2次左右。檢查視力右0．1，左0．4。睫狀充血(++)，KP(++)，閃光(++)，前房積膿，液平2mm，瞳孔局限性后粘邊。手指眼壓TN，眼底窺不入。診為右眼葡萄膜炎(復(fù)發(fā))。給予青藤堿注射液1ml結(jié)膜下注射，每日一次，連續(xù)6天1％青藤堿滴眼液，每小時(shí)一次?？诜嗵賶A片40mg，3／日。一天后前房積膿全部吸收。1996年6月14日復(fù)診查視力右0．2，左0．4，測(cè)眼壓右13．38，左14．57mmHg。口服青藤堿2片／次，3／日，連續(xù)一月，1％青藤堿點(diǎn)眼6次／日。
典型病例5患者劉××，男，46歲，河北農(nóng)民，1996年3月28日因左眼痛，視物模糊一周就診。既往有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎史。檢查視力右1．2，左0．3。左眼混合充血(+++)，角膜水腫混濁(++)，前房?jī)?nèi)大量纖維素性滲出，瞳孔后粘連，測(cè)眼壓右18．86，左眼30．39mmHg，左眼底窺不清。診為左前葡萄膜炎。給予青藤堿1ml(25mg)結(jié)膜下注射1／日次，連續(xù)3天，1％青藤堿沒眼每小時(shí)1次。第二天癥狀不見好轉(zhuǎn)，前房滲出不見吸收，加用FD眼水。1996年4月1日復(fù)診，左睫狀充血減輕，前房滲出完全吸收。KP(++)閃光(++)，繼續(xù)前治療。1996年4月8日復(fù)診，左眼KP(+)，轉(zhuǎn)棕色閃光(-)，前房無滲出。
該患者1996年4月29日，左眼恢復(fù)正常，視力右0．8，左右眼睫狀充血(+)，KP(+++)，閃光(++)，瞳孔區(qū)纖維素滲出，瞳孔后粘邊，診為右眼前葡萄膜眼(復(fù)發(fā))，同左眼治療方法，半年后痊愈。測(cè)眼壓右10，左16mmHg。
(三)不良反應(yīng)(1)皮膚搔癢皮疹服用鹽酸青藤堿片劑的患者中，約有3％出現(xiàn)皮膚搔癢和皮疹(以小丘疹為主，持續(xù)口服可消退，個(gè)別患者持續(xù)有癥狀體征而停藥，之后皮疹很快消退)(2)結(jié)膜充血水腫滴用1％鹽酸青藤堿滴眼液的患者約有4％出現(xiàn)結(jié)膜充血水腫，患者感澀癢。停滴后很快消退，或聯(lián)合用皮質(zhì)激素滴眼液后可很快消退。
討論從我們的臨床驗(yàn)證結(jié)果看出，青藤堿對(duì)于內(nèi)源性的葡萄膜炎，尤其是前部葡萄膜炎確實(shí)有治療作用。單獨(dú)利用該藥總有效率在66．6％。而且該藥的局部應(yīng)用安全性大，在我們的觀察中滴用1％青藤堿眼液達(dá)一年之久的患者，其角膜透明性，晶體透明性未發(fā)現(xiàn)有異常改變。
在我們觀察的病例中，有4例患者在不同眼別發(fā)病時(shí)，分別給予青藤堿和激素治療都達(dá)到顯效的結(jié)果，其中有一位女性患者同時(shí)雙眼發(fā)病，右眼給予強(qiáng)地松龍結(jié)膜下注射，F(xiàn)D眼液滴眼，左眼給予青藤堿結(jié)膜下注射，青藤堿滴眼，均達(dá)到顯效的結(jié)果。
青藤堿局部治療沒有任何升高眼壓的作用，對(duì)青藤堿組患者眼壓的追測(cè)均未發(fā)現(xiàn)異常，既便個(gè)別患者由于瞳孔閉鎖發(fā)生繼發(fā)性青光眼，青藤堿的應(yīng)用也不升高其眼壓。這一點(diǎn)對(duì)繼發(fā)青光眼的葡萄膜炎患者意義可能較大，這些患者大多病程較長(zhǎng)，屬慢性過程，需要較長(zhǎng)期用藥，同時(shí)又應(yīng)避免激發(fā)眼壓升高，這樣有時(shí)便限制了激素的應(yīng)用。而利用青藤堿治療，或聯(lián)合用藥(減少激素用量)便顯示良好的適應(yīng)癥。在聯(lián)合用藥組中有一名患者，雙眼全葡萄膜炎二十余年，激素用了二十余年，每次試圖停用激素均導(dǎo)致雙眼炎癥復(fù)發(fā)，自服青藤堿片后，將激素撤去，至今已數(shù)月，雙眼炎癥沒有復(fù)發(fā)，盡管服用青藤堿片后，，患者感皮膚瘙癢和發(fā)現(xiàn)背部四肢小丘疹，但為能停用激素仍堅(jiān)持服用。
在青藤堿組，有40％的患者既往有風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎史(包括強(qiáng)直性脊柱炎)，在應(yīng)用青藤堿治療后，除眼部炎癥控制外，關(guān)節(jié)炎癥狀亦減輕。因此，我們認(rèn)為對(duì)有較明確的風(fēng)濕與類風(fēng)濕的葡萄膜炎患者，應(yīng)用青藤堿治療(單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合其它藥物應(yīng)用)，在控制全身及局部癥狀方面有很大益處。
青藤堿治療組中無變化的有10例，占33．3％，其中慢性肉芽腫型葡萄膜炎占7例，均有激素治療史。因此我們認(rèn)為，對(duì)于慢性肉芽腫型葡萄膜炎應(yīng)用青藤堿應(yīng)聯(lián)合其它藥物應(yīng)用。
青藤堿聯(lián)合激素治療比單純應(yīng)用青藤堿或激素者，對(duì)于控制葡萄膜炎的病征，有更好的效果?？傆行蔬_(dá)94．2％。其中確切的機(jī)制尚不清楚，但其協(xié)同作用已在初步觀察中顯現(xiàn)出來。而且，在34例聯(lián)合治療的患者中，有25例只在青藤堿治療方案上加用FD眼液，就可以達(dá)到良好的效果。而無需激素的局部注射。由于內(nèi)源性的葡萄膜炎的病因復(fù)雜，并且隨病程變化，其病變機(jī)理亦不盡相同。故聯(lián)合用藥是治療內(nèi)源性葡萄膜炎的方向所在。
實(shí)施例1鹽酸青藤堿粉劑25000mg，購(gòu)自武漢市中聯(lián)制藥廠，藥用淀粉250g，酒精適量造粒，干燥，進(jìn)壓片機(jī)壓片，制成1000片，每片片重為275mg，含鹽酸青藤堿25mg。
實(shí)施例2青藤堿20000mg，淀粉180g，二者充分混合，裝膠囊，制成2000粒膠囊，每粒0．1g重，含鹽酸青藤堿10mg。
權(quán)利要求
1.青藤堿在制備治療葡萄膜炎眼病的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于所說的青藤堿是青藤堿藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，所說的青藤堿藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸青藤堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所說的治療葡萄膜炎眼病包括青藤堿及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療葡萄膜炎眼病方面與激素有協(xié)同作用。
全文摘要
本發(fā)明公開了青藤堿及其藥物學(xué)上可接受的鹽在制備治療葡萄膜炎眼病的藥劑中的應(yīng)用。根據(jù)常規(guī)的制劑技術(shù),可以將青藤堿、鹽酸青藤堿等制成各種藥劑,用于治療葡萄膜炎眼病。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1206588SQ98103330
公開日1999年2月3日 申請(qǐng)日期1998年7月28日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月28日
發(fā)明者孫旭光, 仇萍, 黃宇明, 吳飛馳, 詹晶明, 陳志強(qiáng) 申請(qǐng)人:白云山正清制藥股份有限公司