專利名稱：新化合物的制備方法
腎素是一種天然蛋白水解酶，該酶由腎釋放進(jìn)入血液。其唯一已知的作用就是裂解循環(huán)的血管緊張肽原而生成血管緊張肽Ⅰ。血管緊張肽Ⅰ為下列結(jié)構(gòu)的十肽Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)可進(jìn)一步將其裂解，生成結(jié)構(gòu)如下的八肽血管緊張肽ⅡAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-IIis-Pro-Phe此種肽是已知的最強(qiáng)的升血壓藥之一。它在這一方面的生物活性部分是由于血管調(diào)節(jié)作用，部分是由于醛甾酮所引起的制尿和尿排鹽抑制的作用。
通過(guò)腎素血管緊張肽體系防治高血壓的努力直到最近一直主要局限于抑制ACE。盡管這一原理證實(shí)具有臨床意義，但人們一直認(rèn)定ACE的非特異性是造成各種副作用的原因。由于腎素對(duì)血管緊張肽原具有高度的特異性，所以該種酶的抑制能夠十分有效地對(duì)抗各種類型的高血壓。
制備腎素抑制劑的早期努力主要局限于簡(jiǎn)單的底物類似物。通過(guò)改變氨基酸順序，Haber等成功地增加了它們的藥效。通過(guò)用不可斷裂單位，如，Statine(BogeretalNature，303，81(1983)，或各種電子等排物(SzelkeetalNature，299，555(1982)，置換所說(shuō)抑制體內(nèi)的可斷裂二肽單位，還可以收到更佳效果。這類化合物效果很強(qiáng)，但藥效持續(xù)時(shí)間短。這現(xiàn)象歸因于該等肽的蛋白水解不穩(wěn)定性，因此，在這一領(lǐng)域更近期的工作多數(shù)已轉(zhuǎn)向制備較少潛在可斷裂肽鍵的較小的抑制劑。有關(guān)這一課題的某些近期發(fā)表物可參見Matsudaetal，Chem.Lett.1041(1985)，Plattneretal，191thACS-meeting，NewYork，(1986)，Hansonetal，Biochem.Biophys.Res.Comm.132，155(1985)，Todaetal，Eur.J.Pharm.129，393(1986)。涉及短鏈抑制劑的近期專利申請(qǐng)包括EP.186977(ankyo)，EP.189182(Abbott)，EP190891(Kissei)，EP172346(Abbott)，EP189203(Abbott)，EP172347(AbbOtt)，EP181110(Kissei)。
除特別指出外，下列定義適用于本發(fā)明說(shuō)明書和權(quán)利要求書兩者。
1.術(shù)語(yǔ)“氨基酸”包括天然和非天然來(lái)源的氨基酸兩者。
2.除特別指出外所有的氨基酸既可以是L(左旋)也可以是D(右旋)構(gòu)型，但最好是L構(gòu)型。
3.除特別指出外，所有的不對(duì)稱中心既可以是R可也可以是S構(gòu)型。
縮寫Asp＝天冬氨酸Ala＝丙氨酸Arg＝精氨酸Trp＝色氨酸Val＝纈氨酸Abu＝2-氨基丁酸Tyr＝酪氨酸Tyr(Me)＝0-甲基酪氨酸Ile＝異亮氨酸hphe＝高苯丙氨酸His＝組氨酸Me-Nva＝N-甲基正纈氨酸Pro＝脯氨酸Me-Nle＝N-甲基正亮氨酸Phe＝苯丙氨酸Boc＝叔丁氧基羰基Leu＝亮氨酸Dba＝二芐基乙酰基Nva＝正纈氨酸Z＝芐氧基羰基Nle＝正亮氨酸Su＝琥珀酰亞胺基Cha＝環(huán)己基丙氨酸本發(fā)明涉及新型的短鏈腎素抑制劑，它們的合成，含有該類化合物作為活性成份的藥用組合物以及以該類化合物作為藥物在治療高血壓、充血、充血性心力衰竭和其他心血管疾病中的應(yīng)用。
因此，已發(fā)現(xiàn)下列通式所示化合物及其生理上可以接受的鹽并包括旋光異構(gòu)物呈現(xiàn)很高的、并且是特異性的腎素抑制作用，所說(shuō)通式為
式中X＝H或N-保護(hù)基R1-(CH2)n-O-C(O)-，其中n＝0-4;R1＝含有1-6個(gè)碳原小的直鏈或支鏈烷基和B＝苯基丙氨酰基;O-甲基酪氨?；?高苯基丙氨?；?環(huán)己基丙氨?；?，二芐基乙?；虲＝正纈氨?；?纈氨?；?正亮氨?；?亮氨?；?組氨?；?既可以是上述?；旧?，也可以是N-烷基化物和R5＝含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基;環(huán)己基甲基和R6＝H;含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基Y＝a)-SCH(CH3)2b)-S(O)2CH(CH3)2。
優(yōu)選化合物是包括如下取代基的化合物，其中X選自Boc，H;B選自Phe，Tyr(Me)，Cha，hPhe和Dba;C選自His，Nle，Nva，Me-Nva，Me-Nle，Me-His;R5是環(huán)己基甲基;R6是甲基，特別優(yōu)選的化合物列于表1中。
本發(fā)明的另一目的是制備本發(fā)明的該等化合物的方法。主要步驟是先制備前文所述被認(rèn)為是電子等排物的部分，即
，繼之通過(guò)一步或兩步偶合反應(yīng)，可以任選在反應(yīng)之后或在反應(yīng)之間，加入對(duì)該電子等排物的進(jìn)一步處理，由此得到所說(shuō)類型的結(jié)構(gòu)
，由此而完成上式化合物的合成。
Ⅰ.電子等排物的合成按照下列方法制得電子等排物步驟1方法A.
其中有機(jī)金屬試劑2與保護(hù)形式的氨基醛1作用，得到化合物3(Z＝0)。
方法B.
其中適宜的羧酸衍生物4與脂肪醛5進(jìn)行醛醇縮合反應(yīng)，在所釋放出的羧酸經(jīng)庫(kù)爾提斯重排后得到噁唑二酮6，后者可經(jīng)堿水解得到所期望的氨基醇3a(Z＝0)步驟2Z＝0轉(zhuǎn)化成Z＝S(O)以醚或酯的形式引入氧。在該合成中的某一步驟，分別將醚鍵割裂或?qū)Ⅴミ€原得到醇22。
先將該伯醇轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，再用硫置換22中的氧。
然后用硫醇鹽處理24而引入硫。在將氨基酸偶合之前或之后，可將前述所得硫醚28氧化成砜30。
在合成24時(shí)，必須采取某些預(yù)防措施在這些羥基電子等排物中，必須保護(hù)仲羥基，例如，以噁唑二酮24a的形式保護(hù)。
然后將該噁唑二酮環(huán)裂解，得到游離氨基醇33。
Ⅱ.電子等排物偶合成氨基酸采用慣用的肽合成技術(shù)可完成這一反應(yīng)，例如，將電子等排物分為兩步與羥基苯并三唑和適宜N-保護(hù)氨基酸的羥基琥珀酰亞胺酯偶合，氨基酸C上的保護(hù)基最好是叔-Boc，氨基酸B上的保護(hù)基最好是X。當(dāng)B是二芐基乙酰基時(shí)，可采用慣用的酰胺形成反應(yīng)。另外，電子等排物可以與X-B-C殘基的活化酰基衍生物偶合。
Ⅲ.非對(duì)映體的分離當(dāng)反應(yīng)產(chǎn)生非對(duì)映體的混合物時(shí)，可按慣用的色譜或重結(jié)晶技術(shù)分離這些混合物。
在上述Ⅰ-Ⅲ中的化學(xué)式中所采用的符號(hào)意義如下Z＝0;S(O)n，M+＝金屬，R＝低級(jí)烷基，R1＝N-保護(hù)基，R2＝烷基(1-6c);環(huán)己基甲基;
R3＝H;烷基(1-6c)，R4＝異丙基，R9＝氨基或烷氧殘基，W＝H2;O，L＝離去基團(tuán)，
有或沒(méi)有任何與氮相連的氨基酸殘基。
n＝0或2。
另外，本發(fā)明涉及式Xa化合物，并且該式Xa化合物可用作合成權(quán)利要求1所限定的化合物(即本文第6段通式表示的化合物)之中間體，式Xa為
式中L是羥基或離去基團(tuán)或者是其酸加成鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供含有本發(fā)明化合物的藥用組合物。因此，可將它們調(diào)配在組合物中用于降低血壓，這些組合物的例子有用于口服或直腸給藥的片劑，膠囊劑，或酏劑，或用于胃腸道外或鼻含藥的無(wú)菌溶液或懸浮液。然后，將約0.001至50mg的化合物以所謂的藥物實(shí)踐上可以接受的單位劑量劑型與生理上可以接受的載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、香料等混配即得。在這些制劑中活性化合物的量，應(yīng)該是在所標(biāo)明的范圍內(nèi)的適宜劑量。顯然，對(duì)于配制劑技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)可以在劑量上作出調(diào)整和改變，但這仍應(yīng)屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明的另一目的是采用本發(fā)明所述化合物作為藥物治療高血壓、充血性心力衰竭或其他心血管疾病。例如，給患有高血壓的病人服用含有本發(fā)明所述化合物之一作為活性成分的組合物可收到降低血壓的效果。該藥物最好是口服，但也可以采用胃腸道外，直腸或鼻途經(jīng)給藥。口服劑量最好是0.001-50mg活性成分，每天最好用藥1-3次。
下列實(shí)施例更詳細(xì)地解釋了本發(fā)明的基本內(nèi)容。
實(shí)施例1.式ⅩⅦ化合物的制備
a).式Ⅰ化合物的制備
中間體Ⅱ按“N.Cohenetal.，J.Org.Chem.41，3505(1976)”所述方法制得，中間體Ⅲ按“J.Boger，etal.，J.Med.Chem.28，1779(1985)”所述方法制得。
攪拌于14ml無(wú)水THF(四氫呋喃)中的1.4g(0.057mol(鎂粉混合物，并加入結(jié)晶碘和若干滴溶有9.9g(0.048mol)Ⅱ的20ml無(wú)水THF溶液。將該混合物回流，并在反應(yīng)開始后，加入剩余的Ⅱ溶液，控制加料速度使能維持回流。加料完畢后，該反應(yīng)混合物于回流下再攪拌1小時(shí)，然后冷卻到0-5℃，在將溫度保持在10℃以下的同時(shí)，滴加溶于35mlTHF中的4.9g(0.019mol)Ⅲ溶液。于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后倒入30ml飽和氯化銨溶液和30ml水中。加入120ml乙醚，猛烈攪拌該混合物，用2×40ml乙醚提取水層，合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)除去乙醚，粗品經(jīng)硅膠層析分離，用石油醚/乙酸乙酯5∶1洗脫，得到3.4g(46%)Ⅰa和0.65g(9%)Ⅰb.
b).式Ⅷ化合物的制備
將0.24g(10mmol)氫化鈉(55%，分散于礦物油中)加到于15ml二甲基甲酰胺中的1.5g(3.9mmol)Ⅰ溶液中。于室溫下將該混合物攪拌5小時(shí)，然后倒入7ml飽和氯化銨溶液和7ml水中。用3×30ml二氯甲烷提取該混合物，合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到1.1g(91%)的Ⅷ，該化合物不經(jīng)進(jìn)一步提純而直接用于下一步反應(yīng)。
C).式Ⅸ化合物的制備
將于6ml4MHCl和6ml二噁烷中的1.1gⅧ的溶液在90℃的水浴上加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，然后經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯洗脫，得到0.50g(56%)Ⅸ。另外，還可以用2當(dāng)量的于二氯甲烷中的碘代三甲基甲硅烷將Ⅷ處理30分鐘。然后用Na2S2O3(水溶液)、水洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)，得到產(chǎn)物。
d)式Ⅹ化合物的制備
將于5ml二氯甲烷中的0.50g(1.9mmoe)Ⅸ和0.23g(2.2mmol)三乙胺溶液冷卻至0℃，加入0.24g(2.1mmol)甲磺酰氯。將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，用TLC(薄層色譜法)監(jiān)測(cè)該反應(yīng)，加入5ml石油醚(40-60°)，過(guò)濾除去氯化三甲基銨。將該溶液蒸發(fā)，得到0.75g(100%)Ⅹ，后者可直接用于下一步反應(yīng)。
e)式Ⅺ化合物的制備
將于5ml無(wú)水THF中的異丙硫醇鈉〔由0.18g(2.3mmol)異丙硫醇和0.11g(2.5mmol)氫化鈉(55%，礦物油中分散體)制得〕懸浮液加到于5ml無(wú)水THF中的0.75g(1.9mmol)Ⅹ的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。用TLC監(jiān)測(cè)該反應(yīng)，然后加入15ml二氯甲烷和5ml水，猛烈地?cái)嚢柙摶旌衔铩７譃閮蓪?，?ml二氯甲烷提取水層，合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，得到0.62g(100%)的Ⅺ，后者直接用于下一步反應(yīng)。
f)式ⅪⅤ化合物的制備
將0.50g(1.6mmol)的Ⅺ和1.0g55%的間氯過(guò)苯甲酸(3.2mmol)溶解在20ml二氯甲烷中并將該溶液于室溫下攪拌3小時(shí)。先用50ml1MNaoH洗滌該混合物，然后用水洗滌，最后用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，并在硅膠上，用快速色譜法分離，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫。
得量0.43g(78%)。
g)式ⅩⅤ化合物的制備
將0.43g(1.2mmol)的ⅪⅤ和0.28g(5.0mmol)的氫氧化鉀懸浮于10ml乙醇中，并攪拌該懸浮液，同時(shí)在100℃加熱過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物倒入水中，用二氯甲烷提取3次。合并有機(jī)物部分，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。粗品開始結(jié)晶，該結(jié)晶物直接用于下一步反應(yīng)。
得量0.34g(86%).
h)ⅩⅥ化合物的制備
將于6ml二氯甲烷中的0.29(1.4mmol)Boc-Nva-OH和0.37g(2.7mmol)N-羥基苯并三唑的混合物冷卻到0℃，加入0.66gN-環(huán)己基-N′-(2-嗎啉代基乙基)碳化二亞胺甲基對(duì)甲苯磺酸鹽，CME-CDI。使該混合物達(dá)到室溫并攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入溶于5ml二甲基甲酰胺中的0.34g(1.1mmol)ⅩⅤ，加入N-基甲嗎啉，將pH調(diào)至8。將該混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。然后將它倒入水中，用50ml一份的乙酸乙酯提取3次。合并有機(jī)相，用50ml0.5MHCI洗滌兩次，用50ml1MNaOH洗滌一次，最后用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。該粗產(chǎn)品可直接用于下一步反應(yīng)。
得量0.41g(75%)i)式ⅩⅦ化合物的制備由0.21g(0.87mmol)二芐基乙酸，0.24g(1.7mmol)N-羥基苯并三唑和于10ml二氯甲烷中的0.42g(0.99mmol)CME-CDI(按前步所述方法制備)制得二芐基乙酸的羥基苯并三唑酯。將0.41g(0.79mmol)化合物ⅩⅥ溶解在1.8ml二氯甲烷中，加入0.6ml三氟乙酸、1.5小時(shí)后，將該混合物蒸發(fā)并溶解在5ml二甲基甲酰胺中，并將其加到前述經(jīng)過(guò)蒸發(fā)的混合物中。加入N-甲基嗎啉，將pH調(diào)至8，然后攪拌60小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。然后用與前一步驟相同的方法處理，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠，用快速色譜法分離，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脫，得量0.33g(65%)。
實(shí)施例2式ⅩⅢ化合物的制備
a)式Ⅻ化合物的制備
將0.62g(1.9mmol)Ⅺ和6.2g氫氧化鋇懸浮于10ml二噁烷中，攪拌該懸浮液，并于100℃加熱4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷至室溫，加入二氯甲烷。將液體層與固體殘留物分開，后者用二氯甲烷提取數(shù)次，合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅純化，用乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸∶HO(48∶3∶3∶2)洗脫。
得量0.47g(81%)的Ⅻ。
b)式ⅩⅢ化合物的制備通過(guò)慣用的肽偶合反應(yīng)，由Boc-Nva-OH和Boc-Phe-OH合成目的化合物，該反應(yīng)的收率分別為62%和35%。
實(shí)施例3-6(見表2和3)按照與實(shí)施例1和2中所述類似的方法制得這些化合物。
實(shí)施例7.注射溶液由下列成分配制成注射溶液腎素抑制劑1g
乙醇(99.5%)100ml聚乙二醇400400ml加注射用水至1000ml將活性成分溶解在乙醇/聚乙二醇混合物中。加水至足量，該溶液經(jīng)0.2mikroM的無(wú)菌濾器過(guò)濾，在無(wú)菌條件下裝入無(wú)菌安瓿(5ml)中。
實(shí)施例8.注射溶液由下列成分制成注射溶液腎素抑制劑1g氯化鈉9g對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.5g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.2g加注射用水至1000ml將活性成分、氯化鈉、防腐劑溶解在大部分水中，其后將體積調(diào)至1000ml。該溶液經(jīng)無(wú)菌的0.2mikroM濾器過(guò)濾，在無(wú)菌條件下裝入無(wú)菌安瓿(5ml)。
實(shí)施例9.鼻腔給藥溶液由下列成分制得此溶液腎素抑制劑10g甘油200g對(duì)羥基苯甲酸甲酯1g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.2g加注射用水至1000ml將活性成分和防腐劑溶解在甘油和大部分水中，然后將體積調(diào)至1000ml，將該溶液裝入無(wú)菌的聚乙烯容器。
實(shí)施10.口服片劑由下列成分制得1000粒片劑
腎素抑制劑10g乳糖100g聚乙烯基吡咯烷酮20g微晶纖維素20g硬脂酸鎂2g將活性成分和乳糖與取乙烯基吡咯烷酮水溶液混合。將該混合物干燥，研碎成粒，先與微晶纖維素，然后與硬脂酸鎂混合。將該混合物在壓片機(jī)中壓片，得到1000粒片劑，每片含10mg活性成分。實(shí)施例11.口實(shí)施例11.口服明膠膠囊將下列成分的混合物填充到明膠膠囊中腎素抑制劑10mg硬脂酸鎂2mg乳糖188mg生物數(shù)據(jù)采用人體腎素/血管緊張肽原反應(yīng)，體外確定了本發(fā)明化合物作為腎素抑制劑的效力。該測(cè)定以Ikedaetal的方法(J.Cln.EndocrinalMetab.54，423(1982)為基礎(chǔ)，并取決于通過(guò)放射免疫法測(cè)定在人血漿集合體中由于腎素的作用，從血管緊張肽原中釋放出血管緊張肽Ⅰ的量。
將本發(fā)明化合物溶解在0.1M的乙酸(10微升)中，然后加入含有EDTA(乙二胺四乙酸)和0.6M檸檬酸鹽緩沖液(20微升)的人體血漿(200微升)中。在37℃保溫60分鐘后，加入含有0.5mg/ml抑肽素A(Pepstaine A)的125Ⅰ-血管緊張肽Ⅰ。加入用抗體包裹的球體，并將所得混合物在室溫下保溫3小時(shí)。然后加入2ml蒸餾水，繼之用吸氣器除去液體。然后采用γ-閃爍技術(shù)測(cè)定球體的放射性。
通過(guò)至少四次實(shí)驗(yàn)，得出了所得化合物的平均效力(見表4)，并以pIC50，即起到50%抑制作用所需要摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)表示之。
表4
實(shí)施例編號(hào)
<p>
本發(fā)明化合物的鑒定數(shù)據(jù)實(shí)施例1HNMR，500MHzppm(CDCl3)1.0.6-2.0(m，31H)0.70(t，3H)，1.14(d，3H)，1.14(d，3H)，1.38(d，3H)，1.40(d，3H).2.20(m，1H);2.3-3.12(m，8H);3.37(m，1H);3.59(M，1H);3.88(d，1H);4.20(m，1H);5.60(d，1H);5.87(d，1H);7.1-7.4(m，10H).
2.0.90(t，3H);1.05(d，3H);1.10-1.95(m，20H);1.25(dd，6H);1.40(s，9H);2.40(dd，1H);2.60(dd，1H);2.90(m，1H);3.00(dd，1H);3.10(dd，1H);3.65(m，1H);3.90(m，1H);4.30(m，2H);4.90(d，1H);6.35(bs，2H);7.15-7.35(m，5H)3.0.7-1.9(m，40H);0.91(t，3H)，1.21(d，3H)，1.39(d，3H)，1.41(d，3H)，1.42(s，9H);2.41(m，1H);2.78(dd，1H);3.00(dd，1H);3.14(m，3H);3.63(m，1H);3.90(m，1H);4.27(m，2H);4.95(bd，1H);6.39(m，2H);7.1-7.4(m，5H).
4.0.8-2.0(m，41H);0.93(t，3H)，1.02(d，3H)，1.23(d，3H)，1.28(d，3H)，1.45(s，9H);2.40(dd，1H);2.6-2.75(m，2H);2.8-3.15(m，3H);3.65(m，1H);3.81(s，3H);3.93(m，1H);4.11(m，1H);4.22(m，1H);4.32(m，1H);4.91(bd，1H);6.3-6.5(m，2H);6.81(d，2H);7.10(d，2H)5.0.75-1.9(m，40H);0.92(t，3H)，1.21(d，3H)，1.38(d，3H)，1.41(d，3H);1.43(s，9H);2.44(m，1H);2.78(dd，1H);2.96(dd，1H);3.0-3.25(m，4H);3.62(m，1H);3.80(s，3H);3.93(m，1H);4.21(m，1H);4.26(m，1H);4.89(m，1H);6.30(m，1H);6.40(m，1H);6.87(d，2H);7.12(d，2H)
6.該化合物有兩種構(gòu)象異構(gòu)體0.7-2.0(m，40H);thereof0.87(t，3H);1.14(d，3H)，1.35(d，3H);1.38(s，9H);1.40(d，3H);2.3-2.5(m，1H);2.6-3.2(m，5H);2.68(s，3H，主要構(gòu)象異構(gòu)體);2.81(s，3H，次要構(gòu)象異構(gòu)體);3.59(m，1H);3.75-3.95(m，1H);4.00(m，1H);4.43(m，1H，主要構(gòu)象異構(gòu)體);4.48(m，1H，次要構(gòu)象異構(gòu)體);4.57(m，1H，主要構(gòu)象異構(gòu)體);4.90(m，1H，次要構(gòu)象異構(gòu)體);5.26(d，1H);7.1-7.4(m，5H)
權(quán)利要求
1.以下通式所示化合物本身或其生理上可以接受的鹽，并包括其旋光異構(gòu)體，該通式為
式中X是H或N-保護(hù)基R1-(CH2)n-O-C(O)-，其中n是0-4；R2是含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和B是苯基丙氨酰基；0-甲基酪氨?；?；高苯基丙氨?；?；環(huán)己基丙氨酰基；二芐基乙?；虲是正纈氨?；?；纈氨?；?；正亮氨酰基，亮氨酰基，組氨?；蛘呤撬鼈兊腘-烷基化物，和R5是含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者是環(huán)己基甲基，R6是H或者是含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和Y選自a)-SCH(CH3)2，b)-S(O)2CH(CH3)2。
2.按照權(quán)利要求1所述化合物或其生理上可以接受的鹽，并包括旋光異構(gòu)體，其中X選自Boc和H。
3.按照權(quán)利要求1或2所述化合物或其生理上可以接受的鹽并包括旋光異構(gòu)體，其中B選自Phe，Tyr(Me)，Cha，hPhe，Dba。
4.按照前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述化合物或其生理上可以接受的鹽并包括旋光異構(gòu)體，其中C選自His，Nle，Nva，Me-Nva，Me-Nle，Me-His。
5.按照前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述化合物或其生理上可以接受的鹽并包括旋光異構(gòu)體，其中R5是環(huán)己基甲基。
6.按照前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述化合物或其生理上可以接受的鹽并包括旋光異構(gòu)體，其中R6是甲基。
7.按照前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述化合物或其生理上可以接受的鹽并包括旋光異構(gòu)體，其中Y是SCH(CH3)2。
8.按照權(quán)利要求1-7中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述化合物或其生理上可以接受的鹽并包括旋光異構(gòu)體，其中Y是S(O)2CH(CH3)2。
9.下式所示化合物本身或其生理上可以接受的鹽并包括旋光異構(gòu)體，該式為
10.下式所示化合物本或其生理上可以接受的鹽并包括旋光異構(gòu)體，該式為
11.下式所示化合物或其生理上可以接受的鹽并包括旋光異構(gòu)體，該式為
12.下式所示化合物或其生理上可以接受的鹽并包括旋光異構(gòu)體，該式為
13.制備權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述化合物的方法，其中式
電子等排物(式中R5，R6，Y的定義同權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述)是通過(guò)慣用的肽合成技術(shù)與適宜的氨基酸偶合，如果在反應(yīng)中產(chǎn)生非對(duì)映體的混合物，可采用慣用的色譜或重結(jié)晶技術(shù)將它們分離，并且如有必要，可制成生理上可以接受的鹽和/或分離出旋光異構(gòu)體。
14.按照權(quán)利要求13所述方法，其中起始物質(zhì)是由式Xa化合物通過(guò)用異丙硫基取代L而引入硫，并在需要時(shí)將其氧化為砜，以及通過(guò)將噁唑烷基環(huán)裂解而制得，式Xa為
式中L為離去基團(tuán)。
15.式Xa化合物或其酸加成鹽，式Xa為
式中L是羥基或離去基團(tuán)。
16.權(quán)利要求15所定義之化合物用作合成腎素抑制肽同系物的起始物質(zhì)或中間體。
17.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述化合物用作腎素抑制劑。
18.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述化合物用作治療高血壓、充血性心力衰竭和其他心血管疾病的藥物。
19.用于治療高血壓、充血性心力衰竭和其他心血管疾病的藥物制劑包括具治療有效量的權(quán)利要求1-12中提出的任一化合物，另外還包括藥用載體。
20.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述化合物在制做抑制人或動(dòng)物機(jī)體的腎素的藥物制劑中用作活性成分。
21.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述化合物在制做治療高血壓、充血性心力衰竭和其他心血管疾病的藥物制劑中用作活性成分。
22.一種治療高血壓、充血性心力衰竭或其他心血管疾病的方法，該方法包括，按照治療需要給宿主服用具治療有效量的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述化合物。
23.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的化合物、方法、藥用制劑、用途和方法，以及為此所作的基本描述。
全文摘要
本文公開了具有腎素抑制作用的結(jié)構(gòu)式如下的化合物
文檔編號(hào)A61KGK1039017SQ8810407
公開日1990年1月24日 申請(qǐng)日期1988年6月28日 優(yōu)先權(quán)日1986年12月29日
發(fā)明者珍·奧利·卡爾遜, 艾力克·摩根·赫曼·索特爾, 卡爾·英格馬·斯塔克, 羅爾夫·克里斯塔·韋斯塔龍 申請(qǐng)人:哈斯萊股份公司