專利名稱：：口服用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于具有討厭味道的藥物制劑的組合物，詳細(xì)地說(shuō)是涉及出色掩蓋藥物的令人討厭的味道、而且具有良好生物利用度的口服用組合物。過(guò)去，一直在尋求為掩蓋具有討厭味道藥物的味道而用的各種制劑化方法。例如，在特開(kāi)昭49-81526公報(bào)中公開(kāi)了了一種方法，將大環(huán)內(nèi)酯的抗生物質(zhì)溶解并分散在惰性揮發(fā)性有機(jī)溶劑中，該惰性揮發(fā)性有機(jī)溶劑溶解有選自聚乙烯縮乙醛二乙基氨基乙酸酯(以下簡(jiǎn)稱為AEA)、乙酸纖維素二丁基氨基羥丙醚、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物-E[商品名為奧伊道拉基特E(オイドラギット)]和乙基纖維素的被覆材料聚合物以及選自蠟、高級(jí)脂肪酸、高級(jí)脂肪酸不溶性鹽中的一種或一種以上而制成的，隨后將其噴霧干燥，由此生成被覆的大環(huán)內(nèi)酯物系抗生物質(zhì)顆粒。另一方面，從藥物穩(wěn)定性的改善、含量均勻均勻性方面來(lái)看，有EP37740專利，它公開(kāi)一種用于掩蓋令人討厭的味道，但其缺點(diǎn)是僅用蠟掩蓋，因此，其溶解性低劣。作為用于掩蓋有令人討厭味道的堿性藥物的味道的藥用混合物，例如在EP69097中所公開(kāi)的，含有討厭味道的藥物的藥物混合物制劑是干燥粉末，這種制劑是制成以含有堿性藥物為特征的，高pH下呈不溶解性形態(tài)的膠囊。又，在EP101418中公開(kāi)了掩蓋其令人討厭的味道并使其活性物質(zhì)穩(wěn)定地控制釋放的藥物混合物制劑，該藥物混合物制劑的特征是含有包覆層的活性物質(zhì)和以總混合物量的40～90％的碳水化合物、與碳水化合物相關(guān)的化合物或它們的化合物混合物控制釋放物質(zhì)并組合而成。然而，為了溶解包覆劑，例如使用二氯甲烷、氯仿、環(huán)己烷、四氯化碳、甲乙酮、丙酮、甲醇、異丙醇等惰性揮發(fā)性有機(jī)溶劑，因此，必須有除去溶劑的干燥工序。結(jié)果，包覆層膜成為多孔，而且在干燥工序中要求時(shí)間長(zhǎng)，設(shè)備、勞動(dòng)力和費(fèi)用都大。并且在這種工序中，操作中會(huì)有起火和爆炸的危險(xiǎn)性，而且，在產(chǎn)品中殘留有惰性揮發(fā)性有機(jī)溶劑，有危害人體健康的影響，在安全性方面有問(wèn)題。因此，本申請(qǐng)發(fā)明人為了不用惰性揮發(fā)性有機(jī)溶劑來(lái)掩蓋堿性藥物所具有的令人討厭的味道，在EP630233上公開(kāi)一種由分散或溶解的胃溶性高分子化合物的、40℃～120℃的低熔點(diǎn)物質(zhì)所構(gòu)成的復(fù)合體、和糖醇以及堿性氯化物所組成的口服用組合物。本發(fā)明人為了獲得掩蓋具有含有討厭味道藥物的味道、而且具有良好生物利用度的口服用組合物、作了各種研究。作為低熔點(diǎn)物質(zhì)的單酸甘油酯能出色地形成致密的包膜，而且在腸內(nèi)易于分解，因此是用于制劑化的良好材料。又，作為在口內(nèi)(pH5～8)并不溶解、或難以溶解的材料性質(zhì)，而在胃內(nèi)(pH1～4)則快速溶解的材料，胃溶性高分子化合物是有用的。已知單酸甘油酯具有幾種熔點(diǎn)不同的結(jié)晶形態(tài)，通常，剛制造后的口服用制劑的單酸甘油酯是α-結(jié)晶。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用α-結(jié)晶的單酸甘油酯時(shí)，不能長(zhǎng)時(shí)間充分地掩蓋藥物的令人討厭的味道；而意外地發(fā)出，當(dāng)使用β結(jié)晶的單酸甘油酯時(shí)，能夠長(zhǎng)時(shí)間充分地掩蓋藥物的令人討厭的味道，而且發(fā)現(xiàn)，由于把β結(jié)晶的單酸甘油和胃溶性高分子化合物共同使用時(shí)，不僅能極有效地掩蓋具有含人討厭味道的藥物的苦味，而且，在胃內(nèi)能迅速溶解藥物，具有良好的生物利用度，基于這種見(jiàn)解而完成本發(fā)明。也就是，本發(fā)明是由具有令人討厭味道的藥物、胃溶性高分子化合物和β結(jié)晶的單酸甘油酯所構(gòu)成的口服用組合物。將單酸甘油酯的結(jié)晶形態(tài)從α結(jié)晶轉(zhuǎn)化為β結(jié)晶的方法有，例如，將含有單酸甘油酯的造粒物在25℃～60℃，最好35℃～45℃的溫度條件下轉(zhuǎn)動(dòng)和振動(dòng)的方法。在本發(fā)明中，作為所使用的呈苦味的藥物有紅霉素、庫(kù)拉里斯羅霉素(クラリスロマイシン)、北里霉素、交沙霉素、麥迪霉素、羅西霉素(ロキシスタマイシン)和阿基斯羅霉素(アジスロマイシン)等大環(huán)內(nèi)酯系抗生物質(zhì)、青霉素衍生物、頭孢菌素衍生物等的β-內(nèi)酰胺系抗生物質(zhì)、四環(huán)素系抗生物質(zhì)、氯丙嗪等的抗精神藥物、洋地黃毒甙等強(qiáng)心劑、安乃近等解熱劑、西梅其肼(シメチジン)等抗?jié)儎┑?。藥物的配合量在口服用組合物中1～90重量％，最好占1～60重量％。在本發(fā)明中所使用的單酸甘油酯有例如單甘油硬脂酸酯、單甘油棕櫚酸酯、單甘油油酸酯、單甘油辛酸酯、單甘油癸酸酯、單甘油月桂酸酯，最好的是單甘油硬脂酸酯。在本發(fā)明中作為所使用的胃溶性高分子化合物有奧伊道拉基特E(オイドラギットE)、AEA、或它們的混合物，特別優(yōu)選的是奧伊道拉基特E。在口服用組合物中的單酸甘油酯的配合量是1～95重量％，最好是20～90重量％。單酸甘油酯和胃溶性高分子化合物的配合比例是99∶1～30∶70，特別優(yōu)選是90∶10～50∶50。作為本發(fā)明口服用組合物的制造方法如下述。使用在熔點(diǎn)以上加熱的單酸甘油酯中分散和溶解胃溶性高分子化合所形成的混合物，將具有令人討厭味道的藥物在高溫下造粒后冷卻。隨后，通過(guò)在25℃～60℃、最好35℃～45℃溫度條件下轉(zhuǎn)動(dòng)或振動(dòng)，即可在短時(shí)間內(nèi)使單酸甘油脂的結(jié)晶形從α結(jié)晶轉(zhuǎn)化為β結(jié)晶。這里所述造粒方法例如熔融造粒法、加熱造粒法或噴霧造粒法。本發(fā)明的口服用組合物可制成單位服用形態(tài)例如粒劑、散劑、膠囊劑、片劑、干糖漿劑等口服用制劑，特別以制成干糖漿劑最好。這樣所得的口服用組合物作為醫(yī)藥品使用時(shí)按照需要可使用一般制劑所用的其它添加劑。作為添加劑有賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、抗氧化劑、包衣劑、著色劑、矯味矯臭劑、表面活性劑、增塑劑等。作為賦形劑有，例如甘露醇、本糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、葡萄糖、白糖、乳糖、結(jié)晶纖維素、結(jié)晶纖維素·羧甲基纖維素鈉、磷酸氫鈣、小麥淀粉、米淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羧基乙烯聚合物、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、氧化鈦、氧化鎂、氧化鋁、氫氧化鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、硅酸鋁酸鎂、聚乙二醇、中鏈脂肪酸三甘油酯等。作為崩解劑有低取代度的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、克羅斯卡爾梅羅斯鈉(トロスカルメロ-ス)·A型(阿克疾早爾)、淀粉、結(jié)晶纖維素、羥丙基淀粉、部分α化淀粉等。作為粘合劑有，例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、普盧蘭(プルラン)、α化淀粉、瓊脂、塔拉甘特(タラガント)、藻酸鈉藻酸丙二醇酯等。作為潤(rùn)滑劑有，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸聚氧(ステアリン酸ポリオキシル)、鯨蠟醇、滑石、硬化油、蔗糖脂肪酸酯、二甲基聚硅氧烷、微晶蠟、蜂蠟、白蠟等。作為抗氧化劑有，例如二丁基羥基甲苯(BHT)、五倍子酸丙酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、α-生育酚、檸檬酸等。作為包衣劑有，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸鹽琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素、聚乙烯乙縮醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、羥丙基甲基纖維素乙酸鹽琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物、纖維素乙酸鹽偏苯三酸酯(CAT)、聚乙烯乙酸鹽鄰苯二甲酸酯、蟲(chóng)膠等。作為著色劑有，例如，焦油色素(tarchrome)、氧化鈦等。作為矯味矯臭劑有檸檬酸、己二酸、抗壞血酸、薄荷醇等。作為表面活性劑有，例如聚氧乙烯硬化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸脫水山梨醇、單棕櫚酸脫水山梨醇、單月桂酸脫水山梨醇、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚山梨酸酯類、月桂基硅酸鈉、聚乙二醇類、蔗糖脂肪酸酯等。作為增塑劑有檸檬酸三乙酯、三醋精、鯨蠟醇等。利用本發(fā)明可制得長(zhǎng)時(shí)間而持續(xù)地掩蓋令人討厭的味道、而且其生物利用度優(yōu)越的具有令人討厭味道的藥物的口服用制劑。而且，根據(jù)本發(fā)明所得的具有令人討厭味道的藥物口服用制劑即使懸浮于水中、在室溫下連續(xù)保存14天也沒(méi)有令人討厭的味道，而且，其生物利用度優(yōu)越，因此，作為兒童用的干糖漿劑等口服用制劑也很容易服用。以下列舉實(shí)施例和試驗(yàn)例，以對(duì)本發(fā)明具體說(shuō)明。實(shí)施例1將單甘油硬脂酸酯600g在約100℃溶解，在其中分散并溶解奧伊道拉基特E100g。而且在該混合物中分散紅霉素300g，用噴霧干燥裝置在入口溫度為80℃、旋轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速20000rpm條件下進(jìn)行了噴霧冷卻造粒。其次，將該造粒物用VG涂布機(jī)(菊水制作所產(chǎn)品)在夾套溫度40℃、旋轉(zhuǎn)數(shù)15rpm下轉(zhuǎn)動(dòng)和振動(dòng)2小時(shí)，得到散劑約950g。在該散劑中，單甘油硬脂酸酯的結(jié)晶形態(tài)是β結(jié)晶。實(shí)施例2使單甘油硬脂酸酸600g在約100℃溶解，在其中分散溶解奧伊道拉基特E100g。而且在該混合物中分散庫(kù)拉里斯羅霉素300g，使用噴霧裝置，在入口溫度80℃、旋轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速20000rpm條件下噴霧冷卻造粒。然后，將該造粒物用VG涂布機(jī)(菊水制作所產(chǎn)品)在夾套溫度40℃、旋轉(zhuǎn)數(shù)15rpm下轉(zhuǎn)動(dòng)及振動(dòng)2小時(shí)，得到散劑約950g。在該散劑中，單甘油硬脂酸酯的結(jié)晶形態(tài)是β結(jié)晶。實(shí)施例3實(shí)施例1的散劑333g中加入山梨醇300g、氧化鎂20g、淀粉347g，均勻混合。將該混合物在水流化床造粒，得到顆粒劑。實(shí)施例4實(shí)施例1的散劑333g中加入甘露醇500g、氧化鎂15g、淀粉152g，均勻混合，將該混合物在水流化床造粒，得到顆粒劑。實(shí)施例5在實(shí)施例1的散劑333g中加入木糖醇450g、氧化鎂10g、淀粉162g，均勻混合，將該混合物在水流化床造粒，得到顆粒劑。實(shí)施例6在實(shí)施例2的散劑333g中加入山梨醇300g、甘露醇300g、氧化鎂5g、羧甲基纖維素鈉10g、結(jié)晶纖維素52g，均勻混合，將該混合物在水流化床造粒，得到顆粒劑。實(shí)施例7在實(shí)施例1的散劑333g中加入山梨糖醇300g、甘露醇300g、羧甲基纖維鈉10g、淀粉47g，均勻混合。另外，將氧化鎂10g懸浮于水中，以此作為粘合溶劑，將上述混合物流化造粒，得到顆粒劑。實(shí)施例8在實(shí)施例2的散劑333g中加入山梨糖醇300g、羧甲基纖維素鈉10g、淀粉347g，均勻混合。另外，將氧化鎂10g懸浮于水中，以此作為粘合溶劑，將上述混合物流化造粒，得到顆粒劑。實(shí)施例9在實(shí)施例2的散劑333g中加入山梨糖醇400g、木糖醇229g、羧甲基纖維素鈉10g、氧化鎂5g、羥丙基纖維素20g、糖精鈉3g，均勻混合，以水作為造粒溶劑，將上述混合物流化床造粒，得到粒劑。取該粒劑1g，懸浮于約5ml水中，即得到糖漿劑。實(shí)施例10在實(shí)施例2的散劑333g中，加入山梨糖醇300g、甘露醇100g、木糖醇100g、麥芽糖醇100g、羧甲基纖維素鈉10g、氧化鎂20g、淀粉14g、羥丙基纖維素20g、糖精鈉3g，均勻混合，以水作為造粒溶劑，將上述混合物流化造粒，得到庫(kù)拉里斯羅霉素干糖漿劑。實(shí)施例11在實(shí)施例1的散劑333g中加入甘露醇500g、氧化鎂20g、淀粉125g、羥丙基纖維素20g、羧甲基纖維素鈉2g，均勻混合，將該混合物在水中流化造粒，得到粒劑。實(shí)施例12將單甘油硬脂酸酯600g在約100℃溶解，在其中，分散溶解奧伊道拉基特E100g。而且在該混合物中分散紅霉素300g，使用噴霧干燥裝置，在入口溫度80℃，旋轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速20000rpm的條件下噴霧冷卻造粒。然后，將該造粒物用VG涂布機(jī)(菊水制作所產(chǎn)品)，在夾套溫度45℃、旋轉(zhuǎn)數(shù)15rpm下轉(zhuǎn)動(dòng)和振動(dòng)1小時(shí)，得到散劑約950g。在這散劑中，單甘油硬酸酯的結(jié)晶形態(tài)是β結(jié)晶，在該散劑333g中加入山梨糖醇300g、甘露醇300g、羧甲基纖維素鈉10g、淀粉47g，均勻混合。另外，將氧化鎂10g懸浮于水中，以此作為粘合溶劑，將上述混合物進(jìn)行流化造粒，得到粒劑。實(shí)施例13將單甘油硬脂酸酯600g在約100℃溶解，在其中分散溶解奧伊道拉基特E100g，而且在該混合物中分散紅霉素300g，用噴霧干燥裝置，在入口溫度70℃、旋轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速15000rpm條件下進(jìn)行噴霧冷卻造粒。然后，將該造粒物用VG涂布機(jī)(菊水制作所產(chǎn)品)在夾套溫度35℃、旋轉(zhuǎn)數(shù)15rpm下轉(zhuǎn)動(dòng)和振動(dòng)3小時(shí)，得到散劑約950g。在該散劑中，單甘油硬脂酸酯的結(jié)晶形態(tài)是β結(jié)晶。然后，在該散劑333g中加入甘露醇300g、羧甲基纖維素鈉10g、淀粉347g，均勻混合。另外，將氧化鎂10g懸浮于水中，以作為粘合溶劑，將上述混合物進(jìn)行流化造粒，得到粒劑。對(duì)照例1使單油硬脂酸酯600g在約100℃下溶解，在其中分散溶解奧伊道拉基特E100g，而且在該混合物中分散紅霉素300g，將該混合物使用噴霧干燥裝置，在入口溫度80℃。旋轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速20000rpm條件下進(jìn)行噴霧冷卻造粒，得到散劑約950g，在該散劑中單甘油硬脂酸酯的結(jié)晶形態(tài)是α結(jié)晶。對(duì)照例2在對(duì)照例1的散劑333g中加入山梨糖醇300g、氧化鎂20g、淀粉347g，均勻混合，將該混合物在水流化床造粒，得到粒劑。試驗(yàn)例1測(cè)試樣品；實(shí)施例1、3～13、對(duì)照例1和對(duì)照例2所得的口服用制劑。測(cè)試方法將各測(cè)試樣品中2g懸浮于5ml水中，將其室溫保存的樣品給10名健康成人服用，進(jìn)行苦味評(píng)價(jià)試驗(yàn)。測(cè)定點(diǎn)是剛調(diào)配好、3天后、7天后和14天后。評(píng)價(jià)時(shí)間是剛服后、1分鐘后和10分鐘后。作為評(píng)價(jià)基準(zhǔn)有5級(jí)0完全不感到苦味；1感到有苦味；2稍微有些苦；3苦；4可忍的苦味；5不可忍的苦味。結(jié)果結(jié)果10人的平均評(píng)價(jià)，示于表1。各實(shí)施例也與對(duì)照例相比較，表明它們能極長(zhǎng)時(shí)間地持續(xù)掩蓋苦味。表1</tables>試驗(yàn)例2測(cè)試樣品實(shí)施例1、3～13所得口服用制劑。測(cè)試方法對(duì)各測(cè)試樣品進(jìn)行溶出試驗(yàn)。試驗(yàn)方法按日本11局的溶出試驗(yàn)方法進(jìn)行。使用的溶出液是pH4.0的乙酸緩沖液。攪拌轉(zhuǎn)速為100rpm，測(cè)定其10分鐘后的溶出率。結(jié)果如表2所示，各實(shí)施例均有良好的溶出率。表權(quán)利要求1.口服用組合物，其特征在于，由具有令人討厭味道的藥物、胃溶性高分子化合物以及β結(jié)晶的單酸甘油酯所組成。2.按照權(quán)利要求1所記載的口服組合物，其特征特在于，在所述的口服用組合物中的單酸甘油酯的配合量是1～95重量％，單酸甘油酯對(duì)胃溶性高分子化合物的比例是99∶1～30∶70。3.按照權(quán)利要求1所記載的口服組合物，其特征在于，胃溶性高分子化合物是聚乙烯乙縮醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E或它們的混合物，單酸甘油酯是單甘油硬脂酸酯。4.按照權(quán)利要求1所記載的口服組合物，其特征在于，該口服用組合物的單位服用形態(tài)是干糖漿劑。5.使用胃溶性高分子化合物和β結(jié)晶形態(tài)的單酸甘油酯掩蓋具有令人討厭味道藥物的方法。全文摘要一種口服用組合物,它能出色地掩蓋藥物的令人討厭的味道并且具有良好的生物利用度。本發(fā)明的口服用組合物由具有令人討厭味道的藥物、胃溶性高分子化合物以及β結(jié)晶的單酸甘油酯所組成。文檔編號(hào)A61K9/16GK1183050SQ9619363公開(kāi)日1998年5月27日申請(qǐng)日期1996年4月30日優(yōu)先權(quán)日1995年5月2日發(fā)明者矢島稔央,石井邦明,板井茂,根本正美,末武耕治,津久井延由申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社