專利名稱：一種千斤腎安寧藥物組合物及其制備方法和制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種千斤腎安寧藥物組合物及其制備方法和制劑，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
慢性腎炎是由多種原因引起的原發(fā)于腎小球的一組免疫性炎癥性疾病。其主要臨床特點(diǎn)是水腫，蛋白尿，血尿或有高血壓，大多數(shù)病人有不同程度的腎功能損害，而有不少病人最終誘發(fā)腎功能不全。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，在中醫(yī)學(xué)中屬“水腫”，“腰痛”，“虛勞”，“血尿” 等病證范疇。因此，原則上可從上述病證范疇去尋求相應(yīng)的病機(jī)與治法。本病的病機(jī)，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為病位在腎，與脾腎兩虛有關(guān)。千斤腎安寧膠囊由千斤拔、紅參、三七、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、冬蟲(chóng)夏草、黃精、制何首烏、地黃、薏苡仁、廣山藥、芡實(shí)、鷹不撲、大黃等多味中藥組成，具有補(bǔ)腎健脾，利尿降濁之功效。方中以千斤拔為君藥；淫羊藿，冬蟲(chóng)夏草，補(bǔ)骨脂，紅參為臣藥；佐以黃精，鷹不撲，大黃，三七等。中醫(yī)認(rèn)為，千斤拔味甘性平，有補(bǔ)脾胃，益肝腎，強(qiáng)腰膝之功，因用量較重，是為方中之君藥。淫羊藿，冬蟲(chóng)夏草味甘性溫，溫腎陽(yáng)，益腎氣；補(bǔ)骨脂，味辛性溫，補(bǔ)腎助陽(yáng)；紅參，味甘性溫，能補(bǔ)氣健脾，益腎培元。四藥合用，其補(bǔ)腎健脾之功更顯著，有溫陽(yáng)降濁之效用，誠(chéng)可加強(qiáng)君藥之功效，是為方中之臣藥。而黃精，鷹不撲，大黃，三七等諸藥亦可補(bǔ)腎填精，或消腫利濕，通腑瀉濁等。在實(shí)際運(yùn)用中發(fā)現(xiàn)千斤腎安寧膠囊對(duì)脾腎兩虛之慢性腎炎(普通型)有較好療效，對(duì)慢性腎功能不全氮質(zhì)血癥期屬脾腎兩虛證者亦適之。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，千斤腎安寧膠囊具有明顯降低C-BSA大鼠尿蛋白含量，血清尿素氮及血清肌酐的作用，并可減小腎小球直徑，減少腎小球系膜細(xì)胞增生；對(duì)減小腎衰模型動(dòng)物腎小球過(guò)度肥大及減輕腎小球病變亦作用明顯。此外，對(duì)千斤腎安寧膠囊對(duì)小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)也有明顯的抑制作用。上述結(jié)果提示，千斤腎安寧膠囊可能是通過(guò)抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)，減少抗體的產(chǎn)生和免疫復(fù)合物的形成；同時(shí)直接抑制腎小球系膜細(xì)胞增生，減輕腎小球病變，從而延緩慢性腎炎，慢性腎衰的進(jìn)展?，F(xiàn)有制法為以上14味藥材，冬蟲(chóng)夏草、紅參、三七粉碎成細(xì)粉；其余千斤拔等十一味切碎，加水煎煮二次，每次1. 5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1. 05 1. 10 (80°C )的清膏，放冷，加乙醇使醇含量達(dá)50%，放置M小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度為1.25 1.30(80°C)的清膏，加入冬蟲(chóng)夏草、紅參、三七細(xì)粉，混勻，置70°C干燥，粉碎，加淀粉、混勻，裝入膠囊，即得千斤腎安寧膠囊。以上制法中，君藥千斤拔采用與其他藥材一起水提再醇沉的方法，有效成分的提取容易受其他藥材的干擾，導(dǎo)致提取率低；對(duì)淫羊藿、補(bǔ)骨脂兩味臣藥的提取亦不夠充分， 藥材利用率低。此外，除千斤拔、淫羊藿、冬蟲(chóng)夏草、補(bǔ)骨脂、紅參、三七外的其他藥材，現(xiàn)有制法中僅采用水提醇沉，極易引入雜質(zhì)。因此，對(duì)千斤腎安寧藥物組合物的提取方法作進(jìn)一步的深入研究，以期獲得提取率高、純度高、性質(zhì)穩(wěn)定且藥效良好的產(chǎn)品，是對(duì)千斤腎安寧藥物組合物的又一開(kāi)發(fā)，也是我們研究人員的職責(zé)所在。

發(fā)明內(nèi)容
本研發(fā)人員經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的研究，克服現(xiàn)有千斤腎安寧藥物組合物制備工藝的不足， 提供一種新的千斤腎安寧藥物組合物制劑及其制備方法，該方法提取率高、穩(wěn)定性好、見(jiàn)效快、易于長(zhǎng)時(shí)間保存。這種組合物制劑包括膠囊劑、片劑、顆粒劑、滴丸等。本發(fā)明對(duì)君藥千斤拔采用單獨(dú)提取，藥材提取率提高，節(jié)約成本，增加藥效；淫羊藿、補(bǔ)骨脂藥材使用乙醇加熱回流后， 提取物再經(jīng)過(guò)大孔吸附樹(shù)脂柱，進(jìn)一步分離藥物有效成分，有效去除藥物中大量的鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等雜質(zhì)，同時(shí)還可減少藥物中有效成分生物堿的損失率，純化精制更充分，提取更精練；對(duì)黃精、制何首烏、地黃、薏苡仁、廣山藥、芡實(shí)、鷹不撲和大黃這八味中藥水提醇沉后， 采用活性碳脫色，再濃縮過(guò)濾，有效去除藥材中雜質(zhì)。采用本發(fā)明所述的提取方法制備而成的千斤腎安寧組合物制劑，提取工藝穩(wěn)定，步驟簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)，有效成分含量較高，生物利用度更高，療效顯著。本發(fā)明提供的千斤腎安寧藥物組合物，按照重量組份計(jì)算，由下述原料藥制備而成千斤拔278 1112份、淫羊藿83. 5 3；34份、補(bǔ)骨脂83. 5 3；34份、冬蟲(chóng)夏草 42 168份、紅參83. 5 3；34份、黃精83. 5 3；34份、制何首烏83. 5 3；34份、地黃83. 5 3；34份、薏苡仁111 444份、廣山藥111 444份、芡實(shí)111 444份、鷹不撲139 556 份、三七42 168份、大黃42 168份。具體地說(shuō)，按照重量組份計(jì)算，由下述原料藥制備而成千斤拔556份、淫羊藿167份、補(bǔ)骨脂167份、冬蟲(chóng)夏草84份、紅參167份、黃精 167份、制何首烏167份、地黃167份、薏苡仁222份、廣山藥222份、芡實(shí)222份、鷹不撲278 份、三七84份、大黃84份。本發(fā)明所述千斤腎安寧藥物組合物的制備工藝為(1)冬蟲(chóng)夏草、紅參、三七粉碎成細(xì)粉，待用；(2)千斤拔切片，加水煎煮，濃縮，加乙醇沉淀，減壓回收乙醇，得到千斤拔提取物；(3)淫羊藿、補(bǔ)骨脂用乙醇加熱回流，合并，回收乙醇，濃縮成稠膏，濃縮液加水溶解，上大孔吸附樹(shù)脂，用乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，濃縮，濾過(guò)，所得提取液備用；(4)黃精、制何首烏、地黃、薏苡仁、廣山藥、芡實(shí)、鷹不撲和大黃這八味中藥水煎煮，乙醇沉淀后，活性碳脫色，再濃縮過(guò)濾，得浸膏；(5)合并步驟(2)的千斤拔提取物、(3)的提取液及⑷的浸膏，干燥，粉碎，加入步驟(1)中的細(xì)粉，混合制得。具體說(shuō)，本發(fā)明所述千斤腎安寧藥物組合物的制備工藝為(1)冬蟲(chóng)夏草、紅參、三七粉碎，過(guò)60 100目篩，稱重；(2)千斤拔切片，加5 10倍量的水煮2 4次，每次提取時(shí)間2 4小時(shí)，合并煎液，濃縮，加60 75%乙醇使醇含量為50 60%，靜置M 60小時(shí)，使沉淀，合并，回收乙醇，減壓回收乙醇，得到千斤拔提取物；
(3)淫羊藿、補(bǔ)骨脂用50 75%乙醇加熱回流3 4次，第2次及以后次數(shù)的乙醇用量為藥材重量的5 15倍，過(guò)濾，合并濾液，濾液濃縮至在50 70°C條件下相對(duì)密度為1. 10 1. 20，加乙醇使含醇量為50 80%，靜置M 60小時(shí)，使沉淀，合并，回收乙醇， 濃縮成稠膏，濃縮液加水至體積每毫升與藥材量每克之比為1-5 5-1，上大孔吸附樹(shù)脂， 用20 80%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮，濾過(guò)，備用；合并，回收乙醇，濃縮成稠膏，濃縮液加水溶解，上大孔吸附樹(shù)脂，用乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，濃縮，濾過(guò)，所得提取液備用；(4)黃精、制何首烏、地黃、薏苡仁、廣山藥、芡實(shí)、鷹不撲和大黃水煎煮，加入10 20倍量的水，50 60°C條件下提取3 4次，每次2 4小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.05 1. 10的清膏，放冷，加乙醇使醇含量達(dá)50%，放置M小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度為1. 25 1. 30的清膏，加入0. 2 0. 4%的活性碳脫色10 15 小時(shí)，過(guò)濾，合并濾液，濃縮至相對(duì)密度為1. 25 1. 30的浸膏，備用；(5)合并步驟(2)的千斤拔提取物、(3)的提取液及⑷的浸膏，干燥，粉碎，加入步驟(1)中的細(xì)粉，混合制得。更具體的說(shuō)，本發(fā)明所述千斤腎安寧藥物組合物的制備工藝為(1)冬蟲(chóng)夏草、紅參、三七粉碎，過(guò)80目篩，稱重；(2)千斤拔切片，加8倍量的水煮3次，每次提取時(shí)間3小時(shí)，合并煎液，濃縮，加 75%乙醇使醇含量為50%，靜置48小時(shí)，使沉淀，合并，回收乙醇，減壓回收乙醇，得到千斤拔提取物；(3)淫羊藿、補(bǔ)骨脂用50%乙醇加熱回流3次，第2次及以后次數(shù)的乙醇用量為藥材重量的10倍，過(guò)濾，合并濾液，濾液濃縮至在60°C條件下相對(duì)密度為1. 10 1. 20，加乙醇使含醇量為60%，靜置48小時(shí)，使沉淀，合并，回收乙醇，濃縮成稠膏，濃縮液加水至體積每毫升與藥材量每克之比為1-3 3-1，上大孔吸附樹(shù)脂，用30%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮，濾過(guò)，備用；合并，回收乙醇，濃縮成稠膏，濃縮液加水溶解，上大孔吸附樹(shù)脂， 用乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，濃縮，濾過(guò)，所得提取液備用；(4)黃精、制何首烏、地黃、薏苡仁、廣山藥、芡實(shí)、鷹不撲和大黃這八味中藥加入 15倍量的水，55°C條件下提取3次，每次3小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為 1. 05 1. 10的清膏，放冷，加乙醇使醇含量達(dá)50%，放置M小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度為1. 25 1. 30的清膏，加入0. 3%的活性碳脫色10小時(shí)，過(guò)濾，合并濾液，濃縮至相對(duì)密度為1. 25 1. 30的浸膏，備用；(5)合并步驟(2)的千斤拔提取物、(3)的提取液及⑷的浸膏，干燥，粉碎，加入步驟(1)中的細(xì)粉，混合制得。一種千斤腎安寧藥物組合物的藥物制劑，它含有按照上述制備方法得到的藥物組合物作為藥效組分的口服制劑。本發(fā)明采用常規(guī)共知的相應(yīng)制劑方法，加入常規(guī)輔料，如崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑等，制成各種口服制劑，包括膠囊、顆粒、片、滴丸、口服液、軟膠囊等。優(yōu)選為膠囊劑。本發(fā)明方法制得的千斤腎安寧藥物組合物制劑，經(jīng)長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，臨床效果確切， 安全性好，藥材有效成分提取率高、穩(wěn)定性好、易于長(zhǎng)時(shí)間保存。為了使本領(lǐng)域普通技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明，本申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)研究，以證明本發(fā)明的效果實(shí)驗(yàn)例1千斤腎安寧藥物的藥理實(shí)驗(yàn)1.材料1. 1 藥品:實(shí)驗(yàn)藥品按照本發(fā)明的制備方法制備成膠囊劑(按實(shí)施例1制備)，規(guī)格每粒裝 0. 5g。對(duì)照藥品1 千斤腎安寧膠囊，桂林益佰漓江制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格同上，批號(hào) 051101。對(duì)照藥品2 醋酸地塞米松片上海信誼藥廠生產(chǎn)，規(guī)格0. 75mg/片，批號(hào) 971201-甲。1.2試驗(yàn)對(duì)象Wistar大鼠，根據(jù)不同實(shí)驗(yàn)，80 100g、雌雄各半。購(gòu)于貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。A.對(duì)大鼠血清病型腎炎(C-BSA)的影響試驗(yàn)方法在滅菌條件下，按100mg/kg · cf1白蛋白的量給雄性大白鼠尾靜脈注射小牛血清，30d后用代謝籠法收集24h尿液。用磺柳酸-硫酸鈉比燭法檢驗(yàn)?zāi)虻鞍缀?，擇血清病型腎炎造模成功的大鼠，按體重均勻分成4組，每組10只。其中實(shí)驗(yàn)組灌胃(ig) 給予本發(fā)明制劑16. 5g/kg ；對(duì)照1組ig給予同劑量對(duì)照藥品；對(duì)照2組ig給予地塞米松 0. lmg/kg—1，第四組為模型對(duì)照組，ig給予等體積蒸餾水。另取10只正常大鼠為空白對(duì)照組，ig給等體積蒸餾水。每天給藥一次，連續(xù)給藥4周，每周檢查一次尿蛋白，結(jié)果見(jiàn)表1。表1對(duì)大鼠血清病型腎炎(C-BSA)的影響
權(quán)利要求
1.一種千斤腎安寧藥物組合物，按照重量組分計(jì)算它是由中藥原料千斤拔278 1112份、淫羊藿83. 5 3；34份、補(bǔ)骨脂83. 5 3；34份、冬蟲(chóng)夏草42 168份、紅參83. 5 334份、黃精83. 5 334份、制何首烏83. 5 334份、地黃83. 5 334份、薏苡仁111 444份、廣山藥111 444份、芡實(shí)111 444份、鷹不撲139 556份、三七42 168份、 大黃42 168份制成，其特征在于，制備方法為(1)冬蟲(chóng)夏草、紅參、三七粉碎成細(xì)粉，待用；(2)千斤拔切片，加水煎煮，濃縮，加乙醇沉淀，減壓回收乙醇，得到千斤拔提取物；(3)淫羊藿、補(bǔ)骨脂用乙醇加熱回流，合并，回收乙醇，濃縮成稠膏，濃縮液加水溶解，上大孔吸附樹(shù)脂，用乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，濃縮，濾過(guò)，所得提取液備用；(4)黃精、制何首烏、地黃、薏苡仁、廣山藥、芡實(shí)、鷹不撲和大黃這Λ味中藥水煎煮，乙醇沉淀后，活性碳脫色，再濃縮過(guò)濾，得浸膏；(5)合并步驟O)的千斤拔提取物、( 的提取液及(4)的浸膏，干燥，粉碎，加入步驟 (1)中的細(xì)粉，混合制得。
2.按照權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，按照重量組分計(jì)算它是由中藥原料千斤拔556份、淫羊藿167份、補(bǔ)骨脂167份、冬蟲(chóng)夏草84份、紅參167份、黃精167份、制何首烏167份、地黃167份、薏苡仁222份、廣山藥222份、芡實(shí)222份、鷹不撲278份、三七 84份、大黃84份制成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，制備方法為步驟(1)冬蟲(chóng)夏草、紅參、三七粉碎，過(guò)60 100目篩，稱重；步驟(2)千斤拔切片，加5 10倍量的水煮2 4次，每次提取時(shí)間2 4小時(shí)，合并煎液，濃縮，加60 75%乙醇使醇含量為50 60%，靜置M 60小時(shí)，使沉淀，合并，回收乙醇，減壓回收乙醇，得到千斤拔提取物；步驟03)淫羊藿、補(bǔ)骨脂用50 75%乙醇加熱回流3 4次，第2次及以后次數(shù)的乙醇用量為藥材重量的5 15倍，過(guò)濾，合并濾液，濾液濃縮至在50 70°C條件下相對(duì)密度為1. 10 1.20，加乙醇使含醇量為50 80%，靜置M 60小時(shí)，使沉淀，合并，回收乙醇， 濃縮成稠膏，濃縮液加水至體積每毫升與藥材量每克之比為1-5 5-1，上大孔吸附樹(shù)脂， 用20 80%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮，濾過(guò)，備用；合并，回收乙醇，濃縮成稠膏，濃縮液加水溶解，上大孔吸附樹(shù)脂，用乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，濃縮，濾過(guò)，所得提取液備用；步驟(4)黃精、制何首烏、地黃、薏苡仁、廣山藥、芡實(shí)、鷹不撲和大黃水煎煮，加入10 20倍量的水，50 60°C條件下提取3 4次，每次2 4小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.05 1. 10的清膏，放冷，加乙醇使醇含量達(dá)50%，放置M小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度為1. 25 1. 30的清膏，加入0. 2 0. 4%的活性碳脫色10 15 小時(shí)，過(guò)濾，合并濾液，濃縮至相對(duì)密度為1. 25 1. 30的浸膏，備用。
4.按照權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于制備方法為步驟(1)冬蟲(chóng)夏草、紅參、三七粉碎，過(guò)80目篩，稱重；步驟( 千斤拔切片，加8倍量的水煮3次，每次提取時(shí)間3小時(shí)，合并煎液，濃縮，加 75%乙醇使醇含量為50%，靜置48小時(shí)，使沉淀，合并，回收乙醇，減壓回收乙醇，得到千斤拔提取物；步驟03)淫羊藿、補(bǔ)骨脂用50%乙醇加熱回流3次，第2次及以后次數(shù)的乙醇用量為藥材重量的10倍，過(guò)濾，合并濾液，濾液濃縮至在60°C條件下相對(duì)密度為1. 10 1. 20，加乙醇使含醇量為60%，靜置48小時(shí)，使沉淀，合并，回收乙醇，濃縮成稠膏，濃縮液加水至體積每毫升與藥材量每克之比為1-3 3-1，上大孔吸附樹(shù)脂，用30%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮，濾過(guò)，備用；合并，回收乙醇，濃縮成稠膏，濃縮液加水溶解，上大孔吸附樹(shù)脂， 用乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，濃縮，濾過(guò)，所得提取液備用；步驟(4)黃精、制何首烏、地黃、薏苡仁、廣山藥、芡實(shí)、鷹不撲和大黃這八味中藥加入 15倍量的水，55°C條件下提取3次，每次3小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為 1. 05 1. 10的清膏，放冷，加乙醇使醇含量達(dá)50%，放置M小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度為1. 25 1. 30的清膏，加入0. 3%的活性碳脫色10小時(shí)，過(guò)濾，合并濾液，濃縮至相對(duì)密度為1. 25 1. 30的浸膏，備用。
5.一種千斤腎安寧藥物組合物的藥物制劑，它含有權(quán)利要求4所述的藥物組合物作為藥效組分的口服制劑。
6.按照權(quán)利要求5所述的藥物制劑，它是膠囊、片、顆粒、滴丸、口服液、軟膠囊。
7.制備權(quán)利要求6所述的千斤腎安寧藥物組合物的藥物制劑的方法，其特征在于在權(quán)利要求1-4所述的步驟基礎(chǔ)上，將制得的藥物組合物，混勻，然后添加適當(dāng)?shù)妮o料，用常規(guī)方法制備成需要的制劑劑型。
8.制備權(quán)利要求7所述的千斤腎安寧膠囊的方法，其特征在于在權(quán)利要求1-4所述的步驟基礎(chǔ)上，將制得的藥物組合物混勻，過(guò)100目篩，用80%乙醇制成軟材，過(guò)14目篩，制粒，于60°C左右干燥，整粒，裝膠囊，即得膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種千斤腎安寧藥物組合物及其制備方法和制劑，由千斤拔、紅參、三七、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、冬蟲(chóng)夏草、黃精、制何首烏、地黃、薏苡仁、廣山藥、芡實(shí)、鷹不撲、大黃等多味中藥組成。本發(fā)明對(duì)君藥千斤拔采用單獨(dú)提取，藥材提取率提高，節(jié)約成本，增加藥效；淫羊藿、補(bǔ)骨脂乙醇加熱回流后，提取物再經(jīng)過(guò)大孔樹(shù)脂柱，進(jìn)一步分離藥物有效成分，去除藥物中鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等雜質(zhì)，同時(shí)還可減少藥物中有效成分生物堿的損失率，純化精制更充分；對(duì)黃精等八味藥材水提醇沉后，采用活性碳脫色，再濃縮過(guò)濾，有效去除藥材中雜質(zhì)。采用本發(fā)明所述的制備方法，使得千斤腎安寧藥物組合物制劑更加精煉，生物利用度更高，藥效更加顯著，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P13/12GK102302707SQ20111026501
公開(kāi)日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2011年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月8日
發(fā)明者容菊艷, 熊仕芳, 竇啟玲, 陳珊, 韋健 申請(qǐng)人:貴州益佰制藥股份有限公司