專利名稱：甘草酸二銨粉針制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甘草酸二銨粉針制劑及其制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
甘草酸二銨是中藥甘草有效成分的第三代提取物，通過作用于激素受體，影響離子通道，激活或抑制酶活性，調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)的興奮性，具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，抗炎抗變態(tài)反應(yīng)明顯，并有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)膜結(jié)構(gòu)、抗?jié)兒徒獐d作用；具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用，藥理實(shí)驗(yàn)證明，小鼠口服能減輕因四氯化碳、硫代乙酰胺和D-氨基半乳酸引起的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，還能明顯減輕D-氨基半乳酸對(duì)肝臟的形態(tài)損傷和改善免疫因子對(duì)肝臟形態(tài)的慢性損傷。對(duì)其他疾病亦有良好的治療作用，例如治療流行性出血熱、預(yù)防抗癆藥的不良反應(yīng)、治療嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎、佐治有機(jī)磷農(nóng)藥中毒、佐治流行性腮腺炎并發(fā)腦膜炎、佐治難治性腎病綜合征、治療皮膚病、支氣管哮喘等。目前市場(chǎng)上有水針制劑銷售，中國(guó)專利公報(bào)還公開了申請(qǐng)?zhí)枮椤?2129437”，名稱為“一種甘草酸二銨大輸液制劑”的專利申請(qǐng)，但是我們發(fā)現(xiàn)市售水針制劑和這個(gè)申請(qǐng)專利的大輸液制劑在制備過程中需加熱滅菌，這樣就易造成藥物分解破壞，長(zhǎng)期貯存在水溶液中易氧化、分解變質(zhì)，產(chǎn)品的不溶性微粒物質(zhì)較多，而靜脈輸液中的不溶性微粒，可給患者帶來多方面的危害，如肉芽腫、肺水腫、靜脈炎、熱原樣反應(yīng)、局部組織血栓和壞死等，影響用藥的安全性；

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種療效顯著且質(zhì)量穩(wěn)定的甘草酸二銨粉針制劑及其制備方法，它將甘草酸二銨制成無菌分裝粉針、凍干粉針可以提高藥物的穩(wěn)定性，避免中間環(huán)節(jié)，使污染的幾率下降，使其更加安全有效并能方便運(yùn)輸，可以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。
本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的它用甘草酸二銨，加適量無菌注射用水和輔料制備成粉針制劑或者是凍干粉針制劑。所述的甘草酸二銨粉針制劑，其特征在于按照重量配比計(jì)算它用3～8g甘草酸二銨、15～25g甘氨酸和氫氧化鈉溶液適量，加無菌注射用水至1000ml制備成粉針制劑或者是凍干粉針制劑。準(zhǔn)確的說它用5g甘草酸二銨、20g甘氨酸和1.0mol/L的氫氧化鈉溶液適量，加無菌注射用水至1000ml制備成粉針制劑或者是凍干粉針制劑。
所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭，經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，冷凍干燥，或者噴霧干燥，或者在有機(jī)溶劑中重結(jié)晶，即得。
所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，預(yù)凍1-6小時(shí)、真空干燥10-40小時(shí)，即得。
所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，凍干，凍干條件-40℃預(yù)凍4小時(shí)后每小時(shí)升溫3℃干燥25小時(shí)，至30℃恒溫干燥5小時(shí)，即得。
所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，以入塔風(fēng)溫110-170℃、加料速度5-15ml/min、入塔風(fēng)壓-1500～-1800Pa，進(jìn)行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入處方量活性炭0.02％(w/v)經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，以入塔風(fēng)溫150℃、加料速度15ml/min、入塔風(fēng)壓-1550Pa，進(jìn)行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明選用無菌分裝粉針劑、凍干粉針劑，避免了由于封針抽取注入大輸液的中間環(huán)節(jié)，杜絕了這一用藥過程中的交叉污染，使污染的機(jī)率下降；而且粉針劑更有利于甘草酸二銨的穩(wěn)定，在制備過程中不加熱滅菌，不會(huì)造成藥物分解破壞，含水量低，不易氧化，長(zhǎng)期貯存不易分解變質(zhì)，產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)少，提高了用藥的安全性。
在本發(fā)明中冷凍干燥工藝的關(guān)鍵是必須確保干燥后的固體物結(jié)晶均勻，色澤一致，固體支架基本上保持原來的體積，并有足夠的強(qiáng)度，解決甘草酸二銨粉針劑重新溶解時(shí)出現(xiàn)渾濁的關(guān)鍵問題，本申請(qǐng)人在研制過程中發(fā)現(xiàn)，賦型劑的種類的選擇及用量、冷凍時(shí)間的選擇、凍干前溶液pH值范圍、活性炭用量均直接影響本產(chǎn)品的質(zhì)量，例如活性炭的用量，用量少不能除熱原，用量大則主藥的損失嚴(yán)重；本申請(qǐng)人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本產(chǎn)品凍干前溶液如果不調(diào)pH值、所得的產(chǎn)品pH值偏低，刺激性強(qiáng)。本申請(qǐng)人通過大量實(shí)驗(yàn)研究，選用了甘氨酸作賦型劑并預(yù)凍4小時(shí)，干燥35小時(shí)，凍干前溶液pH值為6.0～7.0時(shí)，活性炭的用量0.02％時(shí)，所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)到藥液原有的特性，重新溶解時(shí)不渾濁；含水量低，不易氧化，有利于產(chǎn)品長(zhǎng)期貯存；劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良；穩(wěn)定性好，安全性高，療效顯著。
本申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)可以采用噴霧干燥制備復(fù)方甘草酸二銨粉針劑，入塔風(fēng)溫、加料速度、入塔風(fēng)壓對(duì)本產(chǎn)品性能的影響較大，選用本發(fā)明提供的經(jīng)過優(yōu)選的噴霧干燥工藝可以制得質(zhì)量?jī)?yōu)良的粉針。
本申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，可以證明本發(fā)明制劑有效可控、生產(chǎn)方法簡(jiǎn)單可行實(shí)驗(yàn)例1 對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性肝損傷的保護(hù)作用動(dòng)物昆明種小白鼠，體重18-22g；小鼠肝損傷模型健康小鼠40只，設(shè)正常對(duì)照組、CCL4肝損傷模型組、甘草酸二銨水針劑組、本發(fā)明制劑組，共4組，每組小鼠10只，各組均采用腹腔注射給藥，每只每次0.2ml，1次/日。正常對(duì)照組和模型組給同體積生理鹽水。給藥第5天，除正常對(duì)照組外，各組小鼠均ip0.1％CCL4橄欖油200ml/kg-11次，除正常對(duì)照組及模型組外，其他各組動(dòng)物繼續(xù)給藥4次后，摘取小鼠眼球，收集血樣，以生化測(cè)定儀檢測(cè)血清ALT水平，并切取肝臟標(biāo)本作病理檢查。
①對(duì)CCL4肝損傷小鼠血清ALT含量的影響組別 劑量(mg/kg)小鼠血清ALT(IU·L-1)空白對(duì)照組- 18.17±4.25CCL4模型組0.02mlL 251.32±82.81水針劑組 4 71.25±20.32本發(fā)明制劑組 4 70.07±17.85②病理組織學(xué)檢查于同一部位肝組織取材，中性福爾馬林固定，石臘包埋、切片、VW染色、光鏡下觀察。CCL4肝損傷模型組小鼠肝細(xì)胞帶狀壞死，小葉結(jié)構(gòu)部分破壞，肝細(xì)胞壞死區(qū)域波及一個(gè)小葉區(qū)或連接于中央靜脈與匯管區(qū)之間，肝細(xì)胞并呈彌漫性變性。本發(fā)明制劑可使細(xì)胞腫脹、脂肪變性及壞死減輕。
實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明粉針劑制劑療效好，略高于市售的甘草酸二銨水針劑。
實(shí)驗(yàn)例2對(duì)大鼠酒精性肝損傷組織學(xué)影響觀察動(dòng)物與分組健康SD大鼠30只，雌雄不拘，體重150～200g，適應(yīng)飼養(yǎng)1周，隨機(jī)分為3組正常組10只，模型組10只，治療組10只；造模與給藥方法將56度北京紅星二鍋頭酒用蒸餾水配制成酒精40％的白酒。備用，模型組大鼠按10ml/kg每日分2次灌胃造模4周，第5周酒精濃度升至50％，繼續(xù)每日分2次灌胃4周(共8周)；治療組在同樣方法灌胃2周后每日午后腹腔注射本發(fā)明制劑12～15g/kg/d(注射量隨體重增加而改變)至實(shí)驗(yàn)結(jié)束；正常組正常飲水、飲食。實(shí)驗(yàn)方法剖殺前1日斷飼，第2日摘眼球取血以備用；；頸椎處死，迅速剖取肝臟，在距肝臟邊緣0.5cm處取材，10％甲醛固定5天，取肝臟1.0cm×0.5cm×1.0cm的組織塊，逐級(jí)酒精脫水、透明、浸蠟、包埋、切片，采用HE染色方法，光鏡觀察肝臟的組織形態(tài)。
結(jié)果①肉眼觀察正常組大鼠肝臟色暗紅，被膜光滑；模型組大鼠肝臟色淡黃，質(zhì)稍軟，無光澤，有的與鄰近器官輕度粘連。
②光鏡觀察正常組肝小葉結(jié)構(gòu)清晰，細(xì)胞索排列整齊，肝竇正常，肝細(xì)胞無明顯病變，核結(jié)構(gòu)清晰；模型組肝正常組織結(jié)構(gòu)消失，小葉界限不清，細(xì)胞索紊亂，大部分肝竇消失，肝細(xì)胞廣泛性的空泡變性，表現(xiàn)為細(xì)胞體積增大，胞漿疏松、淺染，多數(shù)細(xì)胞核體積縮小、深染，核膜皺縮；治療組肝小葉結(jié)構(gòu)清晰，肝細(xì)胞索排列整齊，肝細(xì)胞內(nèi)無明顯空泡及疏松，部分肝細(xì)胞僅呈輕度濁腫，細(xì)胞核結(jié)構(gòu)清晰，核膜、核仁、核質(zhì)著色正常，僅少數(shù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)模糊。
實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明提供的制劑對(duì)酒精性肝損傷的治療效果好。
實(shí)驗(yàn)例3對(duì)哮喘大鼠氣道壁膠原合成的影響健康雄性SD大鼠40只，體重(200±20)克，制備大鼠慢性哮喘模型參照文獻(xiàn)。實(shí)驗(yàn)分組分4組，每組10只，致敏2周后，給予1％OVA霧化吸入激發(fā)哮喘，開始連續(xù)3天，以后隔日霧化激發(fā)一次，每次20分鐘。每次霧化吸入激發(fā)前半小時(shí)給予藥物干預(yù)，地塞米松組給予腹腔注射0.5mg/只，本發(fā)明制劑治療組分別腹腔注射40mg/kg。哮喘模型對(duì)照組腹腔注射等量生理鹽水。以上各組均于最后一次激發(fā)后24小時(shí)內(nèi)處死，收集肺組織標(biāo)本。氣道壁厚度測(cè)定石蠟切片常規(guī)HE染色，分別測(cè)定氣道壁內(nèi)徑、外徑、網(wǎng)狀基底膜層厚度以氣道橫切面0點(diǎn)、3點(diǎn)、6點(diǎn)、9點(diǎn)測(cè)4個(gè)值，取其均值。膠原含量免疫組化半定量分析石蠟切片作I、III膠原免疫組化SABC法染色使用計(jì)算機(jī)圖像處理軟件測(cè)定各組氣道壁I、III膠原含量(以免疫組化染色光密度表示)。
①病理學(xué)檢查哮喘模型組在致敏激發(fā)后出現(xiàn)明顯呼吸困難，治療組有呼吸加快、氣喘等表現(xiàn)但較模型組輕。哮喘模型組病理學(xué)可見氣道壁明顯增厚，管腔變窄，氣道黏膜皺襞增多，上皮細(xì)胞脫落，氣道平滑肌層和網(wǎng)狀基底膜層增厚，黏膜下及管壁周圍見嗜酸性細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。
②氣道壁厚度的變化大鼠氣道壁HE染色圖像分析測(cè)定結(jié)果組別 n 氣道壁內(nèi)/外徑 基底膜層厚度(μm)正常對(duì)照組100.815±0.0429.56±1.53哮喘模型組100.630±0.03519.72±1.47地塞米松組100.772±0.01110.63±1.24本發(fā)明組 100.740±0.00310.16±1.76③氣道壁膠原沉積的變化大鼠氣道壁膠原免疫組化染色計(jì)算機(jī)圖像定量分析結(jié)果(A值，x±s)組別n I型膠原COL-IIII型膠原COL-III III/I型膠原比值正常對(duì)照組 1033.56±12.1019.12±7.240.58±0.12哮喘模型組 1045.12±8.06 54.37±6.391.25±0.27地塞米松組 1036.25±12.1320.86±5.780.60±0.23本發(fā)明組1035.16±7.06 21.97±6.080.60±0.01實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明制劑對(duì)哮喘的治療效果好。
實(shí)驗(yàn)例4賦形劑篩選樣品編號(hào) 賦形劑用量g 外觀溶解狀況1 類白色、結(jié)實(shí)振搖10min溶解、有少量微粒2 甘氨酸15類白色、不飽滿 振搖10min溶解3 甘氨酸20類白色、疏松迅速溶解4 甘氨酸25類白色、疏松振搖5min溶解5 甘露醇15類白色、疏松振搖溶解6 甘露醇20類白色、疏松振搖溶解7 甘露醇25類白色、疏松振搖溶解實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明產(chǎn)品選用20g甘氨酸作賦形劑制得的產(chǎn)品外觀、溶解性能良好。
實(shí)驗(yàn)例5預(yù)凍時(shí)間的選擇預(yù)凍時(shí)間(h) 澄明度 成型性1差 欠佳2差 欠佳3差 欠佳4澄明成型5差 欠佳實(shí)驗(yàn)表明，預(yù)凍時(shí)間4小時(shí)所得的產(chǎn)品質(zhì)量好。
實(shí)驗(yàn)例6凍干工藝的選擇冷凍干燥過程包括預(yù)凍、升華和再干燥三個(gè)階段。參考賦形劑篩選時(shí)所采用凍干工藝共設(shè)計(jì)了三種凍干條件進(jìn)行試驗(yàn)，比較三種凍干條件下凍干品的各項(xiàng)指標(biāo)，選出最佳的凍干工藝。
凍干工藝的選擇

凍干工藝結(jié)果評(píng)價(jià)

由試驗(yàn)結(jié)果可知預(yù)凍時(shí)間短，樣品表面易裂隙；冷凍時(shí)間過短，易造成樣品冷凍不完全，而導(dǎo)致真空干燥時(shí)出現(xiàn)鼓泡。工藝一和工藝二升溫均較快，不容易除去大部分結(jié)晶水，因而含水量偏高。工藝三系用勻速緩慢升溫法，避免驟然升華導(dǎo)致樣品表面鼓泡，較好地改善了凍型。因此確定工藝三作為本品凍干的工藝條件。
實(shí)驗(yàn)例7凍干前溶液pH值范圍的篩選①PH值 4.5 5.0 5.5 6.0 7.0 7.5外觀性狀深黃色 淡黃色 淡黃色 類白色 類白色 類白色溶解性 澄清 澄清 澄清 澄清 澄清 渾濁有關(guān)物質(zhì)％ 0.2140.2550.2620.2650.2831.14②凍干原液PH值粉針PH值不調(diào) 3.556.00 6.037.00 7.02實(shí)驗(yàn)表明，在pH值在6.0以下是外觀性狀明顯改變而7.0以上有關(guān)物質(zhì)明顯增多，凍干前后PH值基本不變，通過上面的試驗(yàn)，確定pH值為6.0～7.0。
實(shí)驗(yàn)例8活性炭用量的選擇①含量測(cè)定不同濃度活性炭對(duì)甘草酸二銨的吸附活性炭用量％(W/V) 吸收度 平均 甘草酸二銨含量(％)第一次 第二次 第三次0.010.391 0.392 0.393 0.392 101.50.020.368 0.367 0.365 0.367 99.50.030.340 0.341 0.342 0.341 89.6實(shí)驗(yàn)表明，在配制注射用甘草酸二銨過程中，活性炭對(duì)甘草酸二銨有較強(qiáng)的吸附作用，并且隨著活性炭用量的增加，甘草酸二銨含量逐漸降低。
②澄明度檢查取各樣品各5瓶，分別加入水溶解成0.1g/ml的溶液。照《衛(wèi)生部澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)》依法檢查，結(jié)果見下表。
不同用量的活性炭對(duì)澄明度的影響活性炭的用量(w/v)0.01％ 0.02％ 0.03％不合格瓶數(shù) 2 0 0實(shí)驗(yàn)表明，本處方中加入活性炭的用量是0.03％，在澄明度檢查時(shí)合格，從中可見加入的活性炭用量越小，甘草酸二銨的含量就越高。經(jīng)試驗(yàn)確定本處方中所用的活性炭的用量是0.02％(w/v，經(jīng)115℃-120℃活化2h)，可起到吸附雜質(zhì)和熱原的作用，又可減少對(duì)主藥的吸附量，從而降低生產(chǎn)成本。
實(shí)驗(yàn)例9影響因素試驗(yàn)①高溫試驗(yàn)取樣品50瓶，于60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目外觀色澤、甘草酸二銨含量、有關(guān)物質(zhì)等進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見表。
粉針 水針0天 5天 10天0天 5天 10天外觀色澤類白色疏類白色疏類白色疏無色 無色 淡黃色松塊狀固體 松塊狀固體 松塊狀固體 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液含量(％)100.9 100.6 100.5 99.5 98.0 97.6有關(guān)物質(zhì)％ 0.194 0.322 0.325 0.196 0.357 0.368②強(qiáng)光照射試驗(yàn)取樣品50瓶，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目外觀色澤、甘草酸二銨含量、有關(guān)物質(zhì)等進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見表。
粉針 水針0天 5天 10天0天 5天 10天外觀色澤類白色疏類白色疏類白色疏無色 無色 無色松塊狀固體 松塊狀固體 松塊狀固體 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液含量(％)100.5 100.2 99.899.8 99.0 98.0有關(guān)物質(zhì)％ 0.190 0.203 0.225 0.196 0.236 0.253③高濕試驗(yàn)取樣品50瓶，開口置于相對(duì)濕度90％+5％的環(huán)境下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目外觀色澤、甘草酸二銨含量、有關(guān)物質(zhì)等進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見表。
粉針 大輸液0天 5天 10天0天 5天 10天外觀色澤類白色疏類白色疏類白色疏無色 無色 淡黃色松塊狀固體 松塊狀固體 松塊狀固體 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液含量(％)100.6 100.3 99.799.8 98.4 98.0有關(guān)物質(zhì)％ 0.191 0.321 0.343 0.196 0.356 0.378實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明提供的制劑較現(xiàn)有水針劑、大輸液穩(wěn)定性好，質(zhì)量穩(wěn)定。
實(shí)驗(yàn)例10不溶性微?？疾炜瞻孜⒘?shù)測(cè)定用超凈水洗滌所用玻璃器皿。分別取6瓶0.9％氯化鈉注射液，混勻后取樣，在微粒分析儀上測(cè)定，每瓶檢測(cè)5次，取其平均值，再取6瓶微粒數(shù)的平均值，即得每毫升不同粒徑的空白微粒數(shù)；溶劑的選擇根據(jù)文藥品說明書，本實(shí)驗(yàn)所用水針、粉針劑均能溶于0.9％氯化鈉注射液中，故本實(shí)驗(yàn)采用0.9％氯化鈉注射液為溶劑；針劑微粒的測(cè)定在超凈工作臺(tái)上，取5支加入0.9％氯化鈉注射液250ml中，混勻后分別減去空白微粒數(shù)。
品 名 ≥2μm≥5μm ≥10μm ≥25μm甘草酸二銨水針劑3502.1196.318.2 0.5甘草酸二銨大輸液3048.4117.612.3 0.5甘草酸二銨粉針劑2982.5110.310.1 0.4結(jié)果表明，本發(fā)明制劑不溶性微粒少，用藥更安全。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1取3g甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入15g甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量的0.02％的活性炭(經(jīng)115-120℃活化2h)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，預(yù)凍4時(shí)、干燥35小時(shí)，即得。使用方法一日二次，每次10ml，肌注。
本發(fā)明的實(shí)施例2取8g甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入25g甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量的活性炭0.02％(經(jīng)115-120℃活化2h)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，預(yù)凍1時(shí)、干燥10小時(shí)，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例3取5g甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入20g甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量的活性炭0.02％(經(jīng)115-120℃活化2h)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，噴霧干燥，分裝，密封即得。
本發(fā)明的實(shí)施例4取5g甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入20g甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量的處方量活性炭0.02％(經(jīng)115-120℃活化2h)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，在有機(jī)溶媒中重結(jié)晶，分裝，密封即得。
本發(fā)明的實(shí)施例5取8g甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入25g甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量的活性炭0.02％(經(jīng)115-120℃活化2h)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，預(yù)凍6時(shí)、干燥40小時(shí)，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例6取6g甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入22g甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量的處方量活性炭0.02％，經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，凍干，凍干條件-40℃預(yù)凍4小時(shí)后每小時(shí)升溫3℃干燥25小時(shí)，至30℃恒溫干燥5小時(shí)，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例7取3g甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入15g甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量的處方量活性炭0.02％，經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，以入塔風(fēng)溫110℃、加料速度5ml/min、入塔風(fēng)壓-1500Pa，進(jìn)行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
本發(fā)明的實(shí)施例8取8g甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入25g甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量的處方量活性炭0.02％，經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，以入塔風(fēng)溫170℃、加料速度15ml/min、入塔風(fēng)壓-1800Pa，進(jìn)行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
本發(fā)明的實(shí)施例9取5g甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入20g甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭，經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，以入塔風(fēng)溫150℃、加料速度15ml/min、入塔風(fēng)壓-1550Pa，進(jìn)行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
權(quán)利要求
1.一種甘草酸二銨粉針制劑，其特征在于它用甘草酸二銨，加適量無菌注射用水和輔料制備成粉針制劑或者是凍干粉針制劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的甘草酸二銨粉針制劑，其特征在于按照重量配比計(jì)算它用3～8g甘草酸二銨、15～25g甘氨酸和氫氧化鈉溶液適量，加無菌注射用水至1000ml制備成粉針制劑或者是凍干粉針制劑。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的甘草酸二銨粉針制劑，其特征在于它用5g甘草酸二銨、20g甘氨酸和1.0mol/L的氫氧化鈉溶液適量，加無菌注射用水至1000ml制備成粉針制劑或者是凍干粉針制劑。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法，其特征在于取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭，經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，冷凍干燥，或者噴霧干燥，或者在有機(jī)溶劑中重結(jié)晶，即得。
5.按照權(quán)利要求4所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法，其特征在于取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，預(yù)凍1-6小時(shí)、真空干燥10-40小時(shí)，即得。
6.按照權(quán)利要求5所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法，其特征在于取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，凍干，凍干條件-40℃預(yù)凍4小時(shí)后每小時(shí)升溫3℃干燥25小時(shí)，至30℃恒溫干燥5小時(shí)，即得。
7.按照權(quán)利要求4所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法，其特征在于取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，以入塔風(fēng)溫110-170℃、加料速度5-15ml/min、入塔風(fēng)壓-1500～-1800Pa，進(jìn)行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的甘草酸二銨粉針制劑的制備方法，其特征在于取甘草酸二銨，加入600ml的注射用水，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸，攪拌使溶解，加水至1000ml，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0～7.0；另加入占最終定容量0.02％的活性炭經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，以入塔風(fēng)溫150℃、加料速度15ml/min、入塔風(fēng)壓-1550Pa，進(jìn)行噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種甘草酸二銨粉針制劑及其制備方法，它用甘草酸二銨，加適量輔料制備而成；具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，抗炎抗變態(tài)反應(yīng)明顯，并有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)膜結(jié)構(gòu)、抗?jié)兒徒獐d作用；具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用，與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明選用無菌分裝粉針劑、凍干粉針劑，避免了由于封針抽取注入大輸液的中間環(huán)節(jié)，杜絕了這一用藥過程中的交叉污染，粉針劑更有利于甘草酸二銨的穩(wěn)定，在制備過程中不加熱滅菌，不會(huì)造成藥物分解破壞，含水量低，不易氧化，長(zhǎng)期貯存不易分解變質(zhì)，產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)少，提高了用藥的安全性。
文檔編號(hào)A61K31/704GK1698631SQ20051007447
公開日2005年11月23日 申請(qǐng)日期2005年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月9日
發(fā)明者于文勇 申請(qǐng)人:貴陽云巖西創(chuàng)藥物科技開發(fā)有限公司