專利名稱：新型緩釋腦力隆固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有緩釋功能的固體制劑，具體而言，本發(fā)明涉及一種具有緩釋功能的腦力隆制劑。
背景技術(shù)：
緩釋技術(shù)是今年來(lái)固體制劑研究的熱點(diǎn)。具有減少服藥次數(shù)，定點(diǎn)平穩(wěn)釋放，減少臨床使用毒副作用等功效，受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。很多化學(xué)藥(包括片劑、膠囊劑、注射劑等)都開(kāi)始發(fā)展緩釋制劑。中藥產(chǎn)品也出現(xiàn)向此方向發(fā)展的趨勢(shì)。但是，值得一提的是，不是所有的固體制劑都能轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的緩釋劑型?？紤]到有些藥物自身的屬性，比如半衰期較長(zhǎng)的，藥物在體內(nèi)的存在時(shí)間本身就很長(zhǎng)，根本沒(méi)有必要制成緩釋制劑；而半衰期較短的，藥物在體內(nèi)的存在時(shí)間很短，即藥物很快就釋放完全了(有的幾秒鐘就釋放完全)，無(wú)法制成緩釋制劑。在體內(nèi)被吸收前有代謝的藥物制成緩釋制劑后，其生物利用度會(huì)降低，影響緩釋效果。綜上所述，一種藥物是否能制備成緩釋制劑，跟它本身的屬性和組方有很大的關(guān)系。緩釋制劑能夠延緩藥物釋放，須長(zhǎng)期用藥的藥物比如降壓藥、降血脂藥、降血糖藥、抗哮喘藥等做成緩釋才具一定價(jià)值。
緩釋制劑在制作過(guò)程中對(duì)工藝要求很高。因?yàn)榫忈屗幬锓靡淮蔚膭┝渴瞧胀ㄖ苿┑囊槐痘驇妆?，如果在制作過(guò)程中，緩釋技術(shù)處理不好，則很有可能發(fā)生突釋現(xiàn)象，造成副作用甚至產(chǎn)生毒性。比如緩釋包衣片，若包衣不均勻，部分衣膜太薄，則病人服用后，衣膜薄的部分被胃腸液溶解，藥物大量釋放，基本無(wú)法起到緩釋效果，此時(shí)，病人吸收了幾倍藥量，毒副作用較服用普通藥物變大。所以，在研制緩釋制劑時(shí)，緩釋作用一定要研究到位。但在這一方面增加的科研投入，也會(huì)相應(yīng)增加藥物的成本。因此，需要大量的實(shí)驗(yàn)證明(1)藥物能否制成緩釋制劑；(2)藥物如何制成緩釋制劑。
現(xiàn)有技術(shù)中的腦力隆膠囊劑(藥品名二維三七桂利嗪)由三七、桂利嗪、丙烯酸樹(shù)脂為主要成份，按照一定的比例混合組成的心腦血管疾病用藥。其中，桂利嗪是腦力隆主要成份之一，對(duì)于治療冠心病、心腦血管類疾病有良好的療效。
但是，原有產(chǎn)品在使用過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)頭暈、嗜睡、嘔吐、疲倦、口干、胃部嚴(yán)重不適等副作用，給使用者生活、工作造成很大的不便，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)中毒癥狀(見(jiàn)《中華醫(yī)藥》腦力隆治療腦動(dòng)脈硬化200例)。并且，部分病人的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)機(jī)能會(huì)減慢，導(dǎo)致一定程度上的肌力改變；并且原有產(chǎn)品對(duì)血脂有一定影響，會(huì)使病人的血脂輕度下降(見(jiàn)腦力隆八例觀察小結(jié)，南方醫(yī)院門(mén)診神經(jīng)科)。為了解決這些臨床副作用，研究人員進(jìn)行了大量的研究工作，將其中每種成份提取出來(lái)進(jìn)行個(gè)體分析，逐一排查。
在研究單一成份桂利嗪片的使用中。研究人員發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)跟腦力隆膠囊相似的嗜睡和嘔吐等臨床副作用。由此，研究人員認(rèn)為原有腦力隆膠囊的臨床副作用是由其西藥成份桂利嗪引起。
經(jīng)過(guò)進(jìn)一步分析現(xiàn)有工藝制得的這種腦力隆膠囊的溶出度時(shí)，發(fā)現(xiàn)45分鐘內(nèi)桂利嗪的溶出達(dá)到98％以上。據(jù)此認(rèn)為45分鐘內(nèi)桂利嗪的過(guò)多釋放是引起腦力隆膠囊副作用的主要原因之一(見(jiàn)下表)。


可以看出，桂利嗪在人體內(nèi)溶出快速，是造成臨床副作用的主要原因。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供一種新型的緩釋腦力隆固體制劑，該固體制劑可以為膠囊劑、顆粒劑、片劑，其組成為(以1000粒腦力隆膠囊用料量計(jì)，425g)組成成分 用量(g)百分含量桂利嗪25～1005.88％～23.53％三七總皂苷25～1255.88％～29.41％維生素類 20～50 4.71％～11.76％乙基纖維素或 6～25 1.41％～5.88％羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素其中優(yōu)選為組成成分 用量(g)百分含量桂利嗪25～35 5.88％～8.24％三七總皂苷50～75 11.76％～23.53％維生素類 20～30 4.71％～7.06％乙基纖維素或 7～12 1.65％～2.82％羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素最優(yōu)選為組成成分 用量(g)百分含量桂利嗪30 7.06％三七總皂苷75 17.65％維生素類 25 5.88％
乙基纖維素102.35％該腦力隆固體制劑經(jīng)過(guò)改進(jìn)后，桂利嗪在45分鐘內(nèi)釋藥在55％～72.3％％之間，其余藥物在連續(xù)6～8小時(shí)內(nèi)釋放完全，可以有效地降低原腦力隆膠囊服用后產(chǎn)生的頭暈、嗜睡、嘔吐、疲倦、口干、胃部不適等副作用。減輕病人痛苦，對(duì)于治療冠心病、心腦血管類疾病有良好的療效。
在研究減少該藥物頭暈、嗜睡、嘔吐、疲倦、口干、胃部不適等副作用的過(guò)程中，發(fā)明人試驗(yàn)了多種方案。如用羥丙基甲基纖維素做主要包衣材料對(duì)該藥進(jìn)行包衣，用聚乙二醇共聚物、聚丙交酯、乙交酯共聚物、丙交酯、丙烯酸樹(shù)脂、丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)做主要包衣材料對(duì)該藥進(jìn)行包衣，但效果都不理想。具體試驗(yàn)見(jiàn)下測(cè)定不同處方方案的產(chǎn)品在一定時(shí)間內(nèi)桂利嗪的釋放速度A桂利嗪+三七總皂苷+維生素類+丙烯酸樹(shù)脂B桂利嗪+三七總皂苷+維生素類+丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)C桂利嗪+三七總皂苷+維生素類+乙基纖維素D桂利嗪+三七總皂苷+維生素類+羥丙基甲基纖維素E桂利嗪+三七總皂苷+維生素類+甲基纖維素F桂利嗪+三七總皂苷+維生素類+聚乙二醇共聚物G桂利嗪+三七總皂苷+維生素類+聚丙交酯H桂利嗪+三七總皂苷+維生素類+丙交酯

F、G、H三組由于自身屬性的原因，出現(xiàn)粘合，根本無(wú)法成丸。
經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)乙基纖維素及其處方是最好、最合適的選擇。緩釋材料雖然很多，但腦力隆膠囊只能使用其作為處方。調(diào)整后的處方C減緩了桂利嗪的釋放速度，從而改善了臨床用藥的安全性，保障病人用藥的安全。
所以將以下配方作為最終配方組成成分用量(g) 百分含量桂利嗪 30 7.06％三七總皂苷 75 17.65％維生素類25 5.88％乙基纖維素 10 2.35％其余部分用常用填充劑填充即可，滑石粉作潤(rùn)滑劑。其中維生素和填充劑為一般膠囊均含有的成分。該配方包衣均勻，重現(xiàn)性好。
在上述實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，發(fā)明人模擬車(chē)間生產(chǎn)，將包衣設(shè)備由一步制粒機(jī)改為包衣缸，做了三批腦力隆膠囊，其中緩釋包衣小丸每批2Kg，共三批，；腦力隆膠囊三批每批3000粒，第四批為80000粒(該批為前三批的總混)。于原有腦力隆膠囊相比，各數(shù)據(jù)參見(jiàn)下表

結(jié)論中試產(chǎn)品的溶出值符合發(fā)明人的工藝改變目的。對(duì)比未改工藝之前的溶出度(98％左右)，改進(jìn)工藝后的溶出度降低了近30個(gè)百分點(diǎn)，且新的生產(chǎn)工藝適合大生產(chǎn)，更有利于病人使用。
該腦力隆固體制劑可按膠囊劑、顆粒劑、片劑常規(guī)方法制備。其中膠囊劑的制備方法為三七總皂苷，桂利嗪和維生素與填充劑混合均勻，用適宜粘合劑制丸，干燥后用包衣材料進(jìn)行包衣，干燥，測(cè)定微丸含量后分裝膠囊即可。具體操作如下1、將處方量三七總皂苷與填充劑適量混合均勻，取適量倒入微丸缸中起模，過(guò)篩。30目以下40目以上小丸作模種，重新倒入缸中，用適宜的粘合劑加大小丸，使在22目以下30目以上即為成丸，置烘箱用適宜溫度烘干。將烘干小丸重新倒入微丸缸，包衣完畢，烘箱內(nèi)烘干，測(cè)水分，備用。
2、稱取處方量乙基纖維素置于容器中，加80--95％乙醇，攪拌1--5分鐘，封口放置過(guò)夜，得溶液A。將制得的溶液A放置沸水浴中，攪拌1--5分鐘，加入滑石粉0.67g，攪拌0.5-5分鐘，移出水浴缸，得期望的緩釋材料溶液B。
3、將處方量桂利嗪，維生素與填充劑適量混合均勻，取適量倒入微丸缸中起模，過(guò)篩。30目以下40目以上小丸作模種，重新倒入缸中，用適宜的粘合劑加大小丸，使在22目以下30目以上即為成丸，置烘箱用適宜溫度烘干。將烘干小丸重新倒入微丸缸，用緩釋材料溶液B進(jìn)行包衣；包衣完畢，烘箱內(nèi)烘干，測(cè)水分，備用。
4、取中藥組及西藥組微丸，按處方比例混合均勻，測(cè)定微丸含量后分裝膠囊，即可。
顆粒劑的制備工藝為1.取五加科植物三七根的提取物——三七總皂苷處方量，加入適量填充劑，混合均勻；將混合物置制粒機(jī)中，加入30--50％酒精適量，制粒，干燥50分鐘，即可。
2.取桂利嗪處方量和維生素處方量，加入適量填充劑，混合均勻；將混合物置制粒機(jī)中，加入6--12％粘合劑適量，制粒，干燥，即可。
3.將兩組按處方比例混合均勻，測(cè)含量，分裝，即可。
片劑的制備工藝為1.取五加科植物三七根的提取物——三七總皂苷處方量，加入填充劑適量，混合均勻；將混合物置制粒機(jī)中，加入30％酒精適量，制粒，干燥50-100分鐘，即可。
2.取桂利嗪處方量和維生素處方量，加入填充劑適量，混合均勻；將混合物置制粒機(jī)中，加入6％粘合劑適量，制粒，干燥50-100分鐘，即可。
3.將兩組按處方比例混合均勻，測(cè)含量，33沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片，分裝，即可。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11、將25g三七總皂苷與150g填充劑混合均勻，取適量倒入微丸缸中起模，過(guò)篩。30目以下40目以上小丸作模種，重新倒入缸中，用適宜的粘合劑加大小丸，使在22目以下30目以上即為成丸，置烘箱用適宜溫度烘干。將烘干小丸重新倒入微丸缸，包衣完畢，烘箱內(nèi)烘干，測(cè)水分，備用。
2、稱取6g乙基纖維素置于容器中，加85％乙醇，攪拌3分鐘，封口放置過(guò)夜，得溶液A。將制得的溶液A放置沸水浴中，攪拌1分鐘，加入滑石粉0.67g，攪拌30秒，移出水浴缸，得期望的緩釋材料溶液B。
3、將50g桂利嗪，50g維生素與150g填充劑混合均勻，取適量倒入微丸缸中起模，過(guò)篩。30目以下40目以上小丸作模種，重新倒入缸中，用適宜的粘合劑加大小丸，使在22目以下30目以上即為成丸，置烘箱用適宜溫度烘干。將烘干小丸重新倒入微丸缸，用緩釋材料溶液B進(jìn)行包衣；包衣完畢，烘箱內(nèi)烘干，測(cè)水分，備用。
4、取兩組微丸，按處方比例混合均勻，測(cè)定微丸含量后分裝膠囊，即可。
實(shí)施例21、將75g三七總皂苷與165g填充劑混合均勻，取適量倒入微丸缸中起模，過(guò)篩。30目以下40目以上小丸作模種，重新倒入缸中，用適宜的粘合劑加大小丸，使在22目以下30目以上即為成丸，置烘箱用適宜溫度烘干。將烘干小丸重新倒入微丸缸，包衣完畢，烘箱內(nèi)烘干，測(cè)水分，備用。
2、稱取10g乙基纖維素置于容器中，加95％乙醇，攪拌1分鐘，封口放置過(guò)夜，得溶液A。將制得的溶液A放置沸水浴中，攪拌1分鐘，加入滑石粉0.67g，攪拌0.5分鐘，移出水浴缸，得期望的緩釋材料溶液B。
3、將30g桂利嗪，25g維生素與120g填充劑混合均勻，取適量倒入微丸缸中起模，過(guò)篩。30目以下40目以上小丸作模種，重新倒入缸中，用適宜的粘合劑加大小丸，使在22目以下30目以上即為成丸，置烘箱用適宜溫度烘干。將烘干小丸重新倒入微丸缸，用緩釋材料溶液B進(jìn)行包衣；包衣完畢，烘箱內(nèi)烘干，測(cè)水分，備用。
4、取兩組微丸，按處方比例混合均勻，測(cè)定微丸含量后分裝膠囊，即可。
實(shí)施例31、將50g三七總皂苷與填充劑175g混合均勻，取適量倒入微丸缸中起模，過(guò)篩。30目以下40目以上小丸作模種，重新倒入缸中，用適宜的粘合劑加大小丸，使在22目以下30目以上即為成丸，置烘箱用適宜溫度烘干。將烘干小丸重新倒入微丸缸，包衣完畢，烘箱內(nèi)烘干，測(cè)水分，備用。
2、稱取25g乙基纖維素置于容器中，加85％乙醇，攪拌3分鐘，封口放置過(guò)夜，得溶液A。將制得的溶液A放置沸水浴中，攪拌2分鐘，加入滑石粉0.8g，攪拌2分鐘，移出水浴缸，得期望的緩釋材料溶液B。
3、將25g桂利嗪，20g維生素與105g填充劑混合均勻，取適量倒入微丸缸中起模，過(guò)篩。30目以下40目以上小丸作模種，重新倒入缸中，用適宜的粘合劑加大小丸，使在22目以下30目以上即為成丸，置烘箱用適宜溫度烘干。將烘干小丸重新倒入微丸缸，用緩釋材料溶液B進(jìn)行包衣；包衣完畢，烘箱內(nèi)烘干，測(cè)水分，備用。
4、取兩組微丸，按處方比例混合均勻，測(cè)定微丸含量后分裝膠囊，即可。
實(shí)施例41、將50g三七總皂苷與填充劑105g混合均勻，取適量倒入微丸缸中起模，過(guò)篩。30目以下40目以上小丸作模種，重新倒入缸中，用適宜的粘合劑加大小丸，使在22目以下30目以上即為成丸，置烘箱用適宜溫度烘干。將烘干小丸重新倒入微丸缸，包衣完畢，烘箱內(nèi)烘干，測(cè)水分，備用。
2、稱取12g乙基纖維素置于容器中，加85％乙醇，攪拌3分鐘，封口放置過(guò)夜，得溶液A。將制得的溶液A放置沸水浴中，攪拌2分鐘，加入滑石粉0.8g，攪拌2分鐘，移出水浴缸，得期望的緩釋材料溶液B。
3、將35g桂利嗪，25g維生素與108g填充劑混合均勻，取適量倒入微丸缸中起模，過(guò)篩。30目以下40目以上小丸作模種，重新倒入缸中，用適宜的粘合劑加大小丸，使在22目以下30目以上即為成丸，置烘箱用適宜溫度烘干。將烘干小丸重新倒入微丸缸，用緩釋材料溶液B進(jìn)行包衣；包衣完畢，烘箱內(nèi)烘干，測(cè)水分，備用。
4、取兩組微丸，按處方比例混合均勻，測(cè)定微丸含量后分裝膠囊，即可。
實(shí)施例51、將30g三七總皂苷與填充劑155g混合均勻，取適量倒入微丸缸中起模，過(guò)篩。30目以下40目以上小丸作模種，重新倒入缸中，用適宜的粘合劑加大小丸，使在22目以下30目以上即為成丸，置烘箱用適宜溫度烘干。將烘干小丸重新倒入微丸缸，包衣完畢，烘箱內(nèi)烘干，測(cè)水分，備用。
2、稱取12g乙基纖維素置于容器中，加85％乙醇，攪拌3分鐘，封口放置過(guò)夜，得溶液A。將制得的溶液A放置沸水浴中，攪拌2分鐘，加入滑石粉0.8g，攪拌2分鐘，移出水浴缸，得期望的緩釋材料溶液B。
3、將35g桂利嗪，25g維生素與150g填充劑混合均勻，取適量倒入微丸缸中起模，過(guò)篩。30目以下40目以上小丸作模種，重新倒入缸中，用適宜的粘合劑加大小丸，使在22目以下30目以上即為成丸，置烘箱用適宜溫度烘干。將烘干小丸重新倒入微丸缸，用緩釋材料溶液B進(jìn)行包衣；包衣完畢，烘箱內(nèi)烘干，測(cè)水分，備用。
4、取兩組微丸，按處方比例混合均勻，測(cè)定微丸含量后分裝膠囊，即可。
實(shí)施例61、將30g三七總皂苷與填充劑133g混合均勻，取適量倒入微丸缸中起模，過(guò)篩。30目以下40目以上小丸作模種，重新倒入缸中，用適宜的粘合劑加大小丸，使在22目以下30目以上即為成丸，置烘箱用適宜溫度烘干。將烘干小丸重新倒入微丸缸，包衣完畢，烘箱內(nèi)烘干，測(cè)水分，備用。
2、稱取12g乙基纖維素置于容器中，加85％乙醇，攪拌3分鐘，封口放置過(guò)夜，得溶液A。將制得的溶液A放置沸水浴中，攪拌2分鐘，加入滑石粉0.8g，攪拌2分鐘，移出水浴缸，得期望的緩釋材料溶液B。
3、將100g桂利嗪，50g維生素與100g填充劑混合均勻，取適量倒入微丸缸中起模，過(guò)篩。30目以下40目以上小丸作模種，重新倒入缸中，用適宜的粘合劑加大小丸，使在22目以下30目以上即為成丸，置烘箱用適宜溫度烘干。將烘干小丸重新倒入微丸缸，用緩釋材料溶液B進(jìn)行包衣；包衣完畢，烘箱內(nèi)烘干，測(cè)水分，備用。
4、取兩組微丸，按處方比例混合均勻，測(cè)定微丸含量后分裝膠囊，即可。
實(shí)施例7腦力隆顆粒劑的制備工藝1.取五加科植物三七根的提取物三七總皂苷75g，加入填充劑100g，混合均勻；將混合物置制粒機(jī)中，加入30％酒精60ml，制粒，干燥，即可。
2.取桂利嗪30克和維生素25g，加入填充劑75g，混合均勻；將混合物置制粒機(jī)中，加入6％粘合劑35ml，制粒，干燥，即可。
3.將兩組按處方比例混合均勻，測(cè)含量，分裝，即可。
實(shí)施例8腦力隆片劑的制備工藝1.取五加科植物三七根的提取物三七總皂苷75g，加入填充劑170g，混合均勻；將混合物置制粒機(jī)中，加入30％酒精60ml，制粒，干燥，即可。
2.取桂利嗪30克和維生素25克，加入填充劑120g，混合均勻；將混合物置制粒機(jī)中，加入6％粘合劑35m，制粒，干燥，即可。
3.將兩組按處方比例混合均勻，測(cè)含量，33沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片，分裝，即可。
權(quán)利要求
1.一種腦力隆固體制劑，其特征在于含有5.88～23.53wt.％桂利嗪，5.88～29.41wt.％三七總皂苷，1.41％～5.88wt.％緩釋材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腦力隆固體制劑，其特征在于45分鐘溶出率(％)為55％～72.3％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腦力隆固體制劑，其特征在于進(jìn)一步含有4.71～11.76wt.％的維生素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腦力隆固體制劑，其特征在于所述桂利嗪的含量為5.88～8.24wt.％。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的腦力隆固體制劑，其特征在于所述桂利嗪的含量為7.06wt.％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腦力隆固體制劑，其特征在于所述三七總皂苷的含量為11.76～23.53wt.％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腦力隆固體制劑，其特征在于所述三七總皂苷的含量為17.65wt.％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腦力隆固體制劑，其特征在于所述緩釋材料的含量為1.65～2.82wt.％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腦力隆固體制劑，其特征在于所述緩釋材料的含量為2.35％wt.％。
10.權(quán)利要求1中的緩釋材料是乙基纖維素或者羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素。
全文摘要
本發(fā)明提供一種腦力隆固體制劑，其原料組成為桂利嗪7.06wt.％，三七總皂苷17.65wt.％，緩釋材料2.35wt.％。其中，緩釋材料優(yōu)選為乙基纖維素或者羥丙基甲基纖維素，特別優(yōu)選為乙基纖維素。該腦力隆固體制劑種桂利嗪在45分鐘內(nèi)釋藥在55％～72.3％之間，其余藥物在連續(xù)6～8小時(shí)內(nèi)釋放完全，從而改善了服用該藥物后產(chǎn)生的頭暈、嗜睡、嘔吐、疲倦、口干、胃部不適等副作用。減輕病人痛苦，對(duì)于治療冠心病、心腦血管類疾病有良好的療效。
文檔編號(hào)A61K31/704GK1739591SQ20051008279
公開(kāi)日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2005年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月7日
發(fā)明者劉東來(lái), 鄧麗娟 申請(qǐng)人:麗珠集團(tuán)利民制藥廠