一種胸腺法新吸入粉霧劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種胸腺法新吸入粉霧劑及其制備方法。該胸腺法新吸入粉霧劑包括胸腺法新超微粉和藥學(xué)上可接受的輔料，所述胸腺法新超微粉的平均粒徑為1μm～5μm；最大粒徑不超過10μm。本發(fā)明提供的胸腺法新吸入粉霧劑，能夠使胸腺法新超微粉很好的吸附在載體表面，用藥時(shí)經(jīng)氣流吸入，從粒徑較大的載體表面脫附，進(jìn)入肺部，有更好的沉積率，而較大粒徑的載體微粉則被截留在口喉部，避免了吸入肺部產(chǎn)生不良反應(yīng)。直接將藥物運(yùn)至肺部起效，減少藥物的全身毒副作用，使用方便，價(jià)格亦較為低廉，藥物的穩(wěn)定性也較好。
【專利說明】一種胸腺法新吸入粉霧劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種胸腺法新吸入粉霧劑及其制備方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 胸腺法新（胸腺肽a J是由二十八個(gè)氨基酸經(jīng)化學(xué)合成的酸性多肽。為N-乙酰 基-L-絲氨酰-L- α -天冬氨酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-繳氨酰-L- α -天冬氨酰-L-蘇氨 酰-L-絲氨酰-L-絲氨酰-L- α -谷氨酰-L-異亮氨酰-L-蘇氨酰-L-賴氨酰-L- α -天冬 氨酰-L-殼氨酰-L-賴氨酰-L-賴氨酰-L- α -谷氨酰-L-繳氨酰-L-繳氨酰-L- α -谷氨 酰-L- α -谷氨酰-L-丙氨酰-L- α -谷氨酰-L-繳氨酰-L-繳氨酰-L- α -谷氨酰-L- α -谷 氨酰-L-丙氨酰-L- α -谷氨酰-L-天冬氨酰。分子式為C129H215N33O55，分子量為3108. 28。
[0003] 胸腺法新是一種生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，生物學(xué)活性較為廣泛。臨床用于治療慢性乙肝 炎、艾滋病及惡性腫瘤等，療效良好；作為免疫損害病者的疫苗免疫應(yīng)答增強(qiáng)劑，治療效果 顯著。同時(shí)還具有刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞迀移、促進(jìn)血管生成和傷口愈合等功效。
[0004] 吸入粉霧劑系指微粉化藥物或與載體以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式，采用特定 的干粉吸入裝置，由患者主動(dòng)吸入霧化藥物至肺部的制劑，具有靶向、高效速效、毒副作用 小等特點(diǎn)。
[0005] 目前臨床上使用的胸腺法新為注射劑，該劑型為凍干粉針劑。雖然相關(guān)的專利還 公開了胸腺法新的其它劑型，如緩釋微球制劑、原位凝膠制劑及脂質(zhì)體制劑，但這些劑型存 在制備過程復(fù)雜、穩(wěn)定性差、生物利用度差等缺點(diǎn)。
[0006] 因此，提供一種給藥便捷、生物利用度高的胸腺法新吸入粉霧劑具有重要的現(xiàn)實(shí) 意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 有鑒于此，本發(fā)明提供一種制備工藝新穎、簡單且具有良好穩(wěn)定性的胸腺法新吸 入粉霧劑；該劑型以微粉形式由患者經(jīng)口腔用肺吸入，避免了腸道降解作用，酶活性較低， 上皮屏障較薄及膜通透性高，生物利用度高，使用方便。
[0008] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：
[0009] 本發(fā)明公開了一種胸腺法新吸入粉霧劑，包括胸腺法新超微粉和藥學(xué)上可接受的 輔料，所述胸腺法新超微粉的平均粒徑為1 μ m?5 μ m ;最大粒徑不超過10 μ m。
[0010] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，胸腺法新吸入粉霧劑中所述輔料包括載體和附加 劑；
[0011] 所述載體包括糖類、氨基酸和多元醇中的一種或兩者以上的混合物；
[0012] 所述附加劑包括表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑中的一種或兩者以上的混合物。
[0013] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，胸腺法新吸入粉霧劑中所述載體為乳糖或甘氨酸。
[0014] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，胸腺法新吸入粉霧劑中所述附加劑為泊洛沙姆188。
[0015] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，胸腺法新吸入粉霧劑中所述輔料為微粉，所述輔料 的平均粒徑為10 μ m?100 μ m，所述輔料的最大粒徑不超過150 μ m。避免輔料太細(xì)，可使 胸腺法新與輔料在呼吸道中易于分離。
[0016] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，胸腺法新吸入粉霧劑中所述胸腺法新與所述輔料的 質(zhì)量比為1:64?1:324。
[0017] 優(yōu)選的，胸腺法新吸入粉霧劑中所述胸腺法新與所述輔料的質(zhì)量比為1:64、 1:80. 25、1:161· 5、1:324。
[0018] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，胸腺法新吸入粉霧劑中所述泊洛沙姆188在所述胸 腺法新吸入粉霧劑中的質(zhì)量百分含量為0. 1?1 %，所述泊洛沙姆188在所述胸腺法新吸入 粉霧劑中的質(zhì)量百分含量優(yōu)選為〇. 1%或1%。
[0019] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，胸腺法新吸入粉霧劑中所述胸腺法新吸入粉霧劑中 所述胸腺法新的含量為0. 4mg?2mg/130mg。
[0020] 根據(jù)胸腺法新的安全用量，優(yōu)選地，制成含有主藥成分0. 4mg、0. 8mg、l. 6mg和 2mg〇
[0021] 本發(fā)明還提供了胸腺法新吸入粉霧劑的制備方法，包括如下步驟：
[0022] 步驟1 :取所述胸腺法新經(jīng)超微粉碎，獲得所述胸腺法新超微粉；
[0023] 步驟2 :取所述輔料粉碎；
[0024] 步驟3 :取所述胸腺法新超微粉與步驟2制備獲得的輔料粉碎后的微粉，按等量遞 增法混勻，用適宜膠囊分裝。
[0025] 當(dāng)藥物比例相差懸殊時(shí)就會(huì)采用等量遞增法，習(xí)稱配研法。本發(fā)明采用等量遞增 法使主藥胸腺法新與輔料混合均勻。等量遞增法具體操作方法是：取小量的組分和等量的 量大的組分，同時(shí)置于混合機(jī)械中混合均勻，再加入同混合物等量的量大的組分混合均勻， 如此倍量增加直至加完全部量大的組分為止。通過該方法制成的胸腺法新吸入粉霧劑能有 效提高胸腺法新活性物質(zhì)與輔料的混合均勻程度。
[0026] 具體到本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的胸腺法新吸入粉霧劑的制備方 法，包括如下步驟：
[0027] 步驟1 :取所述胸腺法新經(jīng)超微粉碎，獲得所述胸腺法新超微粉；
[0028] 步驟2 :取所述輔料粉碎；
[0029] 步驟3 :取所述胸腺法新超微粉與步驟2制備獲得的輔料粉碎后的微粉，按等量遞 增法混勻，即取胸腺法新超微粉和等量的輔料粉碎后的微粉，同時(shí)混合均勻獲得混合物，再 加入同所述混合物等量的輔料粉碎后的微粉混合均勻，如此倍量增加直至加完全部輔料粉 碎后的微粉為止。用適宜膠囊分裝。
[0030] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的一種胸腺法新吸入粉霧劑的制備方 法，包括以下步驟：
[0031] 步驟1 :將胸腺法新研細(xì)，用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，得到超微粉：
[0032] 步驟2 :將輔料中的組分用高速研磨粉碎機(jī)，高速研磨粉碎，得到微粉；
[0033] 步驟3 :將處方量的胸腺法新超微粉與輔料微粉按等量遞增法混勻，填充適宜膠 嗇 裳。
[0034] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟1中，得到的胸腺法新超微粉的平均粒徑為 1 μ m ~ 5 μ m。
[0035] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟2中，所述輔料的微粉平均粒徑為10 μπι? 100 μ m〇
[0036] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟3中，將所得胸腺法新超微粉與輔料微粉按等 量遞增法混勻，用適宜型號(hào)的膠囊進(jìn)行分裝。
[0037] 通過該方法制成的胸腺法新吸入粉霧劑能夠有效提高粉碎后的胸腺法新和輔料 粒徑的均勻性，提高二者混合的均勻程度。
[0038] 本發(fā)明所述的胸腺法新的微粉化方法可以采用高速研磨法，流化床超音速氣流粉 碎法、球磨法、流能磨法、溶劑法等，優(yōu)選高速研磨法。
[0039] 在本發(fā)明的一些實(shí)施案例中，本發(fā)明提供的胸腺法新吸入粉霧劑的使用方法：使 用本發(fā)明所提供的胸腺法新吸入粉霧劑時(shí)，將分裝好的膠囊裝入膠囊型粉霧劑吸入裝置 內(nèi)，患者使用膠囊型粉霧劑吸入裝置上設(shè)置的吸嘴直接吸入粉霧劑，粉霧劑能夠被直接吸 入肺部起效。
[0040] 本發(fā)明公開了一種胸腺法新吸入粉霧劑，包括胸腺法新超微粉和藥學(xué)上可接受的 輔料，所述胸腺法新超微粉的平均粒徑為1 μ m?5 μ m ;最大粒徑不超過10 μ m。本發(fā)明提 供的胸腺法新吸入粉霧劑，能夠使胸腺法新超微粉很好的吸附在載體表面，用藥時(shí)經(jīng)氣流 吸入，從粒徑較大的載體表面脫附，進(jìn)入肺部，有更好的沉積率，而較大粒徑的載體微粉則 被截留在口喉部，避免了吸入肺部產(chǎn)生不良反應(yīng)。本發(fā)明提供了一種胸腺法新前所未有的 劑型和肺部給藥方式，本發(fā)明提供的胸腺法新吸入粉霧劑的藥物以微粉形式主動(dòng)吸入，直 接將藥物運(yùn)至肺部起效，減少藥物的全身毒副作用，使用方便，價(jià)格亦較為低廉，藥物的穩(wěn) 定性也較好。胸腺法新吸入粉霧劑經(jīng)肺部吸入給藥具有吸收表面積大，吸收部位血流豐富， 可避免肝臟的首過效應(yīng)，酶活性較低，上皮屏障較薄及膜通透性高等優(yōu)點(diǎn)。使用方便，消除 了患者的針劑給藥疼痛感，提高了患者的依從性；對(duì)病毒性上呼吸道感染的治療具有藥物 吸收迅速、穩(wěn)定性好、生物利用度高等特點(diǎn)；同時(shí)，本發(fā)明產(chǎn)品還具有不易受潮等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā) 明提供的含有粉霧劑的膠囊可以采用公知的粉霧劑膠囊吸入器進(jìn)行吸入。

【具體實(shí)施方式】
[0041] 本發(fā)明公開了一種胸腺法新吸入粉霧劑及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒 本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技 術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較 佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的 方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
[0042] 本發(fā)明提供的胸腺法新吸入粉霧劑及其制備方法中所用胸腺法新及輔料均可有 市場購得。
[0043] 下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：
[0044] 實(shí)施例1 :胸腺法新吸入粉霧劑的制備
[0045] 將0. 4g胸腺法新用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，得到粒經(jīng)為1 μ m的超微干粉；將 128. 3g甘氨酸和I. 3g泊洛沙姆188用高速研磨粉碎機(jī)，高速研磨粉碎，得到粒徑為80 μ m ; 將胸腺法新超微粉與輔料微粉按等量遞增法混勻，填充5號(hào)膠囊，每粒填充130mg，制成 1000粒膠囊，即得每劑主藥的含量為0. 4mg的胸腺法新吸入噴霧劑。
[0046] 實(shí)施例2 :胸腺法新吸入粉霧劑的制備
[0047] 將0. 4g胸腺法新用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，得到粒經(jīng)為5 μπι的超微干粉； 將129. 47g甘氨酸和0. 13g泊洛沙姆188用高速研磨粉碎機(jī)，高速研磨粉碎，得到粒徑為 30 μ m ;將胸腺法新超微粉與輔料微粉按等量遞增法混勻，填充5號(hào)膠囊，每粒填充130mg， 制成1000粒膠囊，即得每劑主藥的含量為0. 4mg的胸腺法新吸入噴霧劑。
[0048] 實(shí)施例3 :胸腺法新吸入粉霧劑的制備
[0049] 將0. 8g胸腺法新，用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，得到粒經(jīng)為2 μπι的超微干粉； 將128. 55g甘氨酸和0. 65g泊洛沙姆188用高速研磨粉碎機(jī)，高速研磨粉碎，得到粒徑為 50 μ m微粉；將胸腺法新超微粉與輔料微粉按等量遞增法混勻，填充5號(hào)膠囊，每粒填充 130mg，制成1000粒膠囊，即得每劑主藥的含量為0. 8mg的胸腺法新吸入噴霧劑。
[0050] 實(shí)施例4 :胸腺法新吸入粉霧劑的制備
[0051] 將1. 6胸腺法新，用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，得到粒經(jīng)為3 μπι的超微干粉； 將128. 27g甘氨酸和0. 13g泊洛沙姆188用高速研磨粉碎機(jī)，高速研磨粉碎，得到粒徑為 100 μ m微粉；將胸腺法新超微粉與輔料微粉按等量遞增法混勻，填充5號(hào)膠囊，每粒填充 130mg，制成1000粒膠囊，即得每劑主藥的含量為I. 6mg的胸腺法新吸入噴霧劑。
[0052] 實(shí)施例5 :胸腺法新吸入粉霧劑的制備
[0053] 將I. 6g胸腺法新，用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，得到粒經(jīng)為4 μ m的超微干粉；將 127. Ig甘氨酸和I. 3g泊洛沙姆188用高速研磨粉碎機(jī)，高速研磨粉碎，得到粒徑為10 μ m 微粉；將胸腺法新超微粉與輔料微粉按等量遞增法混勻，填充5號(hào)膠囊，每粒填充130mg，制 成1000粒膠囊，即得每劑主藥的含量為I. 6mg的胸腺法新吸入噴霧劑。
[0054] 實(shí)施例6 :胸腺法新吸入粉霧劑的制備
[0055] 將2g胸腺法新，用超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，得到粒經(jīng)為1 μ m?5 μ m的超微干 粉；將127. 35g甘氨酸和0. 65g泊洛沙姆188用高速研磨粉碎機(jī)，高速研磨粉碎，得到粒徑 為10 μ m?100 μ m微粉；將胸腺法新超微粉與輔料微粉按等量遞增法混勻，填充5號(hào)膠囊， 每粒填充130mg，制成1000粒膠囊，即得每劑主藥的含量為2mg的胸腺法新吸入噴霧劑。
[0056] 實(shí)施例7 :胸腺法新吸入粉霧劑排空率的測定
[0057] 按照中國藥典2010版附錄I L中公開的方法測定粉霧劑的排空率。取本品10粒， 分別精密稱定，逐粒置于吸入裝置內(nèi)，每分鐘60L±5L的氣流抽吸4次，每次1. 5秒，稱定重 量，用適宜用具拭凈殘留內(nèi)容物，再分別稱定囊殼重量，求出每粒的排空率。
[0058] 對(duì)實(shí)施例1?6制得的胸腺法新吸入粉霧劑的排空率進(jìn)行測定，結(jié)果見表1 :
[0059] 表1實(shí)施例1?6制得的胸腺法新吸入粉霧劑的排空率測定結(jié)果
[0060]

【權(quán)利要求】
1. 一種胸腺法新吸入粉霧劑，其特征在于，包括胸腺法新超微粉和藥學(xué)上可接受的輔 料，所述胸腺法新超微粉的平均粒徑為1ym?5ym;最大粒徑不超過10ym。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的胸腺法新吸入粉霧劑，其特征在于，所述輔料包括載體和附 加劑； 所述載體包括糖類、氨基酸和多元醇中的一種或兩者以上的混合物； 所述附加劑包括表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑中的一種或兩者以上的混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1至2所述的胸腺法新吸入粉霧劑，其特征在于，所述載體為乳糖或甘 氨酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的胸腺法新吸入粉霧劑，其特征在于，所述附加劑為 泊洛沙姆188。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的胸腺法新吸入粉霧劑，其特征在于，所述輔料為微 粉，所述輔料的平均粒徑為10um?100ym，所述輔料的最大粒徑不超過150ym。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的胸腺法新吸入粉霧劑，其特征在于，所述胸腺法新 與所述輔料的質(zhì)量比為1:64?1:324。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的胸腺法新吸入粉霧劑，其特征在于，所述泊洛沙姆188在所述 胸腺法新吸入粉霧劑中的質(zhì)量百分含量為0. 1?1 %，所述泊洛沙姆188在所述胸腺法新吸 入粉霧劑中的質(zhì)量百分含量優(yōu)選為1%。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的胸腺法新吸入粉霧劑，其特征在于，所述胸腺法新 吸入粉霧劑中所述胸腺法新的含量為〇. 4mg?2mg/130mg。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的胸腺法新吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于，包 括如下步驟： 步驟1 :取所述胸腺法新經(jīng)超微粉碎，獲得所述胸腺法新超微粉； 步驟2 :取所述輔料粉碎； 步驟3 :取所述胸腺法新超微粉與步驟2制備獲得的輔料粉碎后的微粉，按等量遞增法 混勻，用適宜膠囊分裝。
【文檔編號(hào)】A61K38/16GK104510727SQ201510024282
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2015年1月19日 優(yōu)先權(quán)日:2015年1月19日
【發(fā)明者】黃阿三, 李仁祥, 孫立新, 陳玉葉, 陳春養(yǎng), 吳乾方 申請人:陳長潭