冰片在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用以及含有冰片的藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種冰片在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用，主要為冰片聯(lián)合對(duì)癲癇有治療作用的西藥在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明還公開(kāi)了含有冰片的藥物，該藥物含有西藥和冰片，西藥的含量為該西藥在治療癲癇時(shí)的單次用藥量的1/3～1倍時(shí)，冰片的含量為1-10g。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了冰片的一種新用途，其可以增加西藥的吸收，促進(jìn)西藥進(jìn)入血腦，提升西藥進(jìn)入血腦的濃度，提高西藥的治療效果，同時(shí)減少西藥在腦外周的積累，降低了不良反應(yīng)。在此作用下，西藥的用藥量可以低至原先的三分之一，進(jìn)一步減少了不良反應(yīng)，不僅減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也減輕了不良反應(yīng)帶來(lái)的病痛，便于被患者接受。
【專利說(shuō)明】冰片在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用以及含有冰片的藥物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種冰片的新用途，具體涉及一種冰片在制備治療癲癇藥物中的新 應(yīng)用以及所得到的含有冰片的癲癇藥物。

【背景技術(shù)】
[0002] 癲癇是慢性反復(fù)發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合征，以腦神經(jīng)元異常放電引起反復(fù)癇 性發(fā)作為特征。癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病之一，患病率僅次于腦卒中。癲癇的發(fā)病率與年 齡有關(guān)，一般認(rèn)為1歲以內(nèi)患病率最高，其次為1?10歲以后逐漸降低。
[0003] 目前，治療癲癇主要以化學(xué)藥物治療為主。常用的治療癲癇的藥物有苯妥英鈉、卡 馬西平、乙琥胺等。苯妥英鈉的使用劑量為0. 3 - 0. 6g/次，分2-3次或晚上一次頓服。由 于血腦屏障的作用，該類治療腦部疾患的藥物只有極少量的藥量進(jìn)入血腦，而外周濃度較 高，故治療難度大、外周不良反應(yīng)多、甚至病人不能耐受。如果能增加藥物進(jìn)入血腦的藥量， 減少藥物的使用量，則不僅會(huì)提高療效，還能減少不良反應(yīng)，具有很高的研宄價(jià)值。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了一種冰片在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用，在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將冰片與 治療癲癇的化學(xué)藥物（西藥）聯(lián)合使用時(shí)，可以促進(jìn)該化學(xué)藥物進(jìn)入血腦的量，降低化學(xué)藥 物帶來(lái)的不良反應(yīng)。
[0005] 本發(fā)明還提供了含有冰片的治療癲癇的藥物，以降低患者的不良反應(yīng)。
[0006] 發(fā)明人針對(duì)現(xiàn)有化學(xué)治療癲癇的藥物外周濃度高、進(jìn)入血腦量少的缺點(diǎn)，首次提 出將化學(xué)藥物與中藥聯(lián)合使用的思路，并經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證取得了意料之外的效果，主要表現(xiàn) 在：在化學(xué)藥物相同劑量的情況下，中藥材促進(jìn)了化學(xué)藥物進(jìn)入血腦的量，提高了療效，同 時(shí)降低了腦外周化學(xué)藥物的濃度，減少了不良反應(yīng)，這一聯(lián)合用藥可以降低化學(xué)藥物的用 量，減少病人的痛苦，具有很好的應(yīng)用價(jià)值。
[0007] 本發(fā)明提供了一種冰片在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)冰片與對(duì)癲 癇有治療作用的西藥聯(lián)合使用時(shí)可以提高該西藥在血腦中的含量，降低該西藥在外周的濃 度。
[0008] 優(yōu)選的，冰片與苯妥英鈉聯(lián)合使用。
[0009] 在上述冰片新性能的支持下，本發(fā)明還提供了一種含冰片的治療癲癇的藥物，該 藥物有效成分至少包括冰片和對(duì)癲癇有治療作用的西藥。這樣通過(guò)冰片和西藥的聯(lián)合作 用，可以使新的藥物起到更好的作用。
[0010] 西藥和冰片可以共同按照配比制成制劑，也可以按照配比分別服用。例如，當(dāng)西藥 為苯妥英鈉時(shí)，既可以按配比制成含有苯妥英鈉和冰片的混合制劑，也可以分別服用苯妥 英鈉制劑和冰片，服用時(shí)滿足它們的配比關(guān)系。
[0011] 當(dāng)它們分別單獨(dú)服用時(shí)，冰片的使用可以降低西藥的用量，西藥的單次用量可以 變?yōu)樵撐魉幵谥委煱d癇時(shí)的單次用藥量的1/3?1倍，而冰片的單次用量一般為I-IOg即 可，優(yōu)選l-5g。例如，當(dāng)西藥為苯妥英鈉時(shí)，苯妥英鈉單獨(dú)使用時(shí)的單次用藥量為0.3 - 0. 6g，當(dāng)苯妥英鈉與冰片單獨(dú)使用時(shí)，苯妥英鈉單次用藥量等于或低于0. 3 - 0. 6g，最低可 以為原始單次用藥量的1/3。當(dāng)冰片的單次用量較多時(shí)，例如4-10g時(shí)，冰片對(duì)苯妥英鈉 進(jìn)入血腦的濃度促進(jìn)作用強(qiáng)，苯妥英鈉單次用量在原始用藥量1/3時(shí)即起到很好的治療作 用，而冰片用量較少時(shí)，苯妥英鈉的使用量比原始用藥量降低的少一些。
[0012] 當(dāng)它們復(fù)配制成制劑時(shí)，制劑中冰片含量I-IOg時(shí)，西藥的含量應(yīng)該是其原始單 次用藥量的1/3?1倍。例如，當(dāng)西藥為苯妥英鈉時(shí)，苯妥英鈉單次用量的1/3?1倍的用 藥量為0. 1-0. 6g，此時(shí)冰片的搭配用量為l-10g。為了滿足此搭配關(guān)系，復(fù)配制劑中苯妥英 鈉的含量為〇. 1-0. 6重量份，冰片的含量為1-10重量份，優(yōu)選的苯妥英鈉的含量為0. 1-0. 6 重量份，冰片的含量為1-5重量份。此外，為了降低苯妥英鈉的用量，可以采用以下優(yōu)選：苯 妥英鈉的含量為〇. 1-0. 2重量份，冰片的含量為4-10重量份，進(jìn)一步優(yōu)選苯妥英鈉的含量 為0. 1-0. 2重量份，冰片的含量為4-5重量份。按照此用量關(guān)系制成不同的劑型后，在使用 時(shí)按照制劑中苯妥英鈉的含量確定單次服用量，此時(shí)冰片的使用量也滿足要求。
[0013] 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了冰片的一種新用途，其可以增加西藥的吸收，促進(jìn)西藥進(jìn)入血腦，提 升西藥進(jìn)入血腦的濃度，提高西藥的治療效果，同時(shí)減少西藥在腦外周的積累，降低了不良 反應(yīng)。在此作用下，西藥的用藥量可以低至原先的三分之一，進(jìn)一步減少了不良反應(yīng)，不僅 減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也減輕了不良反應(yīng)帶來(lái)的病痛，便于被患者接受。

【具體實(shí)施方式】
[0014] 下面通過(guò)具體的實(shí)施例和藥效實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步解釋和驗(yàn)證冰片與西藥聯(lián)合使用的優(yōu) 勢(shì)。下述實(shí)施例中，如無(wú)特別說(shuō)明，所用各成分的用量均為重量份。
[0015] 實(shí)施例1 一種治療癲癇的藥物組合物，其有效成分為冰片和苯妥英鈉，其中冰片含5份，苯妥英 鈉含0. 1份。在制備時(shí)，可以將該組合物加入藥用量的輔料制成所需的各種劑型，例如片 劑、顆粒劑、膠囊劑等。在服用時(shí)，按照制劑中苯妥英鈉的含量確定使用量。
[0016] 實(shí)施例2 一種治療癲癇的藥物組合物，其有效成分為冰片和苯妥英鈉，其中冰片含5份，苯妥英 鈉含0. 2份。在制備時(shí)，可以將該組合物加入藥用量的輔料制成所需的各種劑型，例如片 劑、顆粒劑、膠囊劑等。在服用時(shí)，按照制劑中苯妥英鈉的含量確定使用量。
[0017] 實(shí)施例3 一種治療癲癇的藥物組合物，其有效成分為冰片和苯妥英鈉，其中冰片含10份，苯妥 英鈉含0. 1份。在制備時(shí)，可以將該組合物加入藥用量的輔料制成所需的各種劑型，例如片 劑、顆粒劑、膠囊劑等。在服用時(shí)，按照制劑中苯妥英鈉的含量確定使用量。
[0018] 實(shí)施例4 一種治療癲癇的藥物組合物，其有效成分為冰片和苯妥英鈉，其中冰片含1份，苯妥英 鈉含0. 5份。在制備時(shí)，可以將該組合物加入藥用量的輔料制成所需的各種劑型，例如片 劑、顆粒劑、膠囊劑等。在服用時(shí)，按照制劑中苯妥英鈉的含量確定使用量。
[0019] 實(shí)施例5 一種治療癲癇的藥物組合物，其有效成分為冰片和苯妥英鈉，其中冰片含3份，苯妥英 鈉含0. 4份。在制備時(shí)，可以將該組合物加入藥用量的輔料制成所需的各種劑型，例如片 劑、顆粒劑、膠囊劑等。在服用時(shí)，按照制劑中苯妥英鈉的含量確定使用量。
[0020] 實(shí)施例6 藥物的組合使用方式：使用的藥物為冰片和苯妥英鈉片，在患者服用藥物時(shí)，同時(shí)服用 苯妥英鈉和冰片來(lái)治療癲癇，苯妥英鈉的單次服用量由〇. 3-0. 6g降至0. 1-0. 2g，冰片的服 用量為單次5g。
[0021] 藥效實(shí)驗(yàn) 1、實(shí)驗(yàn)方法 1. 1分組及給藥 取40只雄性Wistar大鼠，按體重隨機(jī)分為苯妥英鈉組、苯妥英鈉+冰片高劑量組、苯 妥英鈉+冰片低劑量組、1/3苯妥英鈉+冰片低劑量組共4組，每組10只。
[0022] 苯妥英鈉組按4. 28g苯妥英鈉/kg劑量灌胃，該劑量相當(dāng)于臨床用量的等效劑量。 苯妥英鈉+冰片高劑量組中同時(shí)對(duì)大鼠灌胃苯妥英鈉和冰片，其中苯妥英鈉按4. 28g/kg劑 量灌胃，冰片按照l(shuí)〇g/kg劑量灌胃。苯妥英鈉+冰片低劑量組中也同時(shí)對(duì)大鼠灌胃苯妥 英鈉和冰片，其中苯妥英鈉按4. 28/kg劑量灌胃，冰片按照5g/kg劑量灌胃。1/3苯妥英鈉 +冰片低劑量組也同時(shí)對(duì)大鼠灌胃苯妥英鈉和冰片，其中苯妥英鈉按I. 43/kg劑量灌胃，冰 片按照5g/kg劑量灌胃。各組大鼠按照規(guī)定劑量連續(xù)灌胃10天。
[0023] 1. 2樣品的采集和預(yù)處理 末次給藥后4h，腹主靜脈取血5ml，并置于37°C的水浴鍋中孵育I. 5h后4kr/min離心 15min，精密量取200ul血清，加入Iml甲醇，震搖，吸取200ul置于EP管中。
[0024] 剪開(kāi)大鼠顱腔，取出腦組織，吸水紙吸除水分，自左腦半球相同部位取腦組織稱重 (控制在0. 5g左右)，放入玻璃組織勻漿器中，加入2ml生理鹽水，勻漿。量取200ul腦漿， 加入Iml甲醇，震搖。精密吸取200ul置于EP管中。
[0025] 將上述處理好的樣品置于超速冷凍離心機(jī)中，4°C，lwr/min離心15min后，取出上 清液備用。
[0026] 1. 3苯妥英鈉含量測(cè)定 色譜條件：色譜柱：Cat. No EH04703 Kromasil 100-5 C18 column (250X4. 6mm)； 流動(dòng)相：甲醇/水=55:45體積比；流速;檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm ;柱溫：30°C ;進(jìn)樣量： 80ul 〇
[0027] 將上清液透過(guò)0. 22um的微孔濾膜，然后置于液相小瓶中，自動(dòng)進(jìn)樣，苯妥英鈉的 保留時(shí)間為8. 5min。
[0028] 1. 4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析： 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均采用EXCEL統(tǒng)計(jì)軟件包建立實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行析，p〈0. 05為有統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義。
[0029] 2、線性關(guān)系考察 取空白大鼠血清8份，1份留作空白對(duì)照，另外7份分別加入苯妥英鈉儲(chǔ)備液，配成含苯 妥英鈉濃度為2. 2、4. 4、8. 8、13. 2、17. 6、26. 4、35. 2ug/ml的樣品，按上述血清樣品處理方 法操作，進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜圖。以苯妥英鈉峰面積為縱坐標(biāo)，苯妥英鈉濃度（ug/ml)為橫坐 標(biāo)，計(jì)算回歸方程為：Y= 215200X-2000000, r=0. 9998,線性范圍：2. 2~35. 2ug/ml。取空白 大鼠腦漿8份，按照上述同樣的處理方法得到以苯妥英鈉峰面積為縱坐標(biāo)，苯妥英鈉濃度 (ug/ml)為橫坐標(biāo)的曲線，計(jì)算腦漿中苯妥英鈉含量的回歸方程為：Y= 155712X-980689， r=0. 9998〇
[0030] 3、結(jié)果 3. 1冰片對(duì)血清中苯妥英鈉含量的影響見(jiàn)下表1。
[0031] 表1大鼠血清中苯妥英鈉含量測(cè)定

【權(quán)利要求】
1. 冰片在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用。
2. 冰片聯(lián)合對(duì)癲癇有治療作用的西藥在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征是：所述西藥為苯妥英鈉。
4. 一種含冰片的治療癲癇的藥物，其特征是：藥物有效成分包括冰片和對(duì)癲癇有治療 作用的西藥。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征是：西藥的含量為該西藥在治療癲癇時(shí)的單次 用藥量的1/3?1倍時(shí)，冰片的含量為l-10g。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的藥物，其特征是：西藥的含量為該西藥在治療癲癇時(shí)的 單次用藥量的1/3?1倍時(shí)，冰片的含量為l_5g。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)所述的藥物，其特征是：所述西藥為苯妥英鈉，苯妥英鈉 的含量為〇. 1_〇. 6重量份，冰片的含量為1-10重量份。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物，其特征是：所述西藥為苯妥英鈉時(shí)，苯妥英鈉的含量為 0. 1-0. 6重量份，冰片的含量為1-5重量份。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物，其特征是：所述西藥為苯妥英鈉時(shí)，苯妥英鈉的含量為 0. 1-0. 2重量份，冰片的含量為4-10重量份。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物，其特征是：所述西藥為苯妥英鈉時(shí)，苯妥英鈉的含量 為0. 1-0. 2重量份，冰片的含量為4-5重量份。
【文檔編號(hào)】A61K31/045GK104490852SQ201510015610
【公開(kāi)日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2015年1月13日 優(yōu)先權(quán)日:2015年1月13日
【發(fā)明者】孫明江, 劉源香, 孫敬昌, 石仲歌 申請(qǐng)人:山東中醫(yī)藥大學(xué)