專利名稱：一種治療功能性便秘的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種用于治療功能性便秘的藥物組合物。
背景技術(shù)：
慢性便秘是一種常見(jiàn)的癥狀，其病因復(fù)雜，給患者帶來(lái)許多苦惱，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著社會(huì)發(fā)展，生存壓力增加、競(jìng)爭(zhēng)激烈，以及飲食結(jié)構(gòu)等生活習(xí)慣的改變，便秘的發(fā)生率成上升趨勢(shì)。國(guó)際上有關(guān)功能性胃腸病，包括便秘，在診斷、病理生理學(xué)以及治療方面于1994 年推出了羅馬I標(biāo)準(zhǔn)，2000年推出了羅馬II標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)際上對(duì)便秘的概念以羅馬II標(biāo)準(zhǔn)為通用標(biāo)準(zhǔn)。即便秘是指糞便干結(jié)、排便困難或排便不盡感和排便次數(shù)減少。從病因?qū)W上慢性便秘可以分為器質(zhì)性便秘和功能性便秘。器質(zhì)性便秘主要是由于器質(zhì)性病因引起的便秘，慢性便秘的器質(zhì)性病因主要有胃腸道疾病(腸道腫瘤、先天性巨結(jié)腸等)、肛周疾病(直腸脫垂、直腸前突)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病(多發(fā)性硬化、帕金森病、腦卒中、脊髓損傷及周?chē)窠?jīng)病變)、內(nèi)分泌或代謝性疾病(糖尿病腸病、甲狀腺功能低下、甲狀旁腺疾病)和精神病，同時(shí)還應(yīng)排除藥物性因素(阿片類(lèi)藥物、抗膽堿藥、抗抑郁藥、鈣通道拮抗劑、 抗酸劑、鐵劑、抗腹瀉藥、利尿劑、抗組胺藥等)引起的便秘。功能性便秘是排除器質(zhì)性病因及其他因素導(dǎo)致的便秘，并符合以下標(biāo)準(zhǔn)在過(guò)去的12個(gè)月中，持續(xù)或累積至少12周有以下兩個(gè)或兩個(gè)以上癥狀(1)1/4時(shí)間排便費(fèi)力； (2) 1/4時(shí)間糞便是呈團(tuán)塊狀或堅(jiān)硬；(3)大于1/4時(shí)間排便不盡感；(4)大于1/4時(shí)間肛門(mén)有阻塞感或排出困難；(5)大于1/4時(shí)間排便時(shí)需用物協(xié)助(支持盆底肌阻礙)；(6)每周排便小于3次。根據(jù)排便困難發(fā)生部位和動(dòng)力障礙，功能性便秘一般分為三種類(lèi)型慢傳輸型便秘(STC)、出口梗阻型便秘(OOC)和混合型便秘(MIX)。STC是功能性便秘的常見(jiàn)的類(lèi)型，約占40%，而OOC則在多發(fā)生在兒童、婦女和老年人。STC與結(jié)腸運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)，在曼谷胃腸動(dòng)力疾病新分類(lèi)中，明確腸神經(jīng)病、腸肌病、帕金森病、內(nèi)分泌疾病或脊髓損傷等可導(dǎo)致結(jié)腸傳輸延遲，成為STC。慢傳輸型便秘患者腸道Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)數(shù)量減少、體積縮小，故可認(rèn)為ICC減少是慢傳輸型便秘腸道組織細(xì)胞學(xué)的主要特點(diǎn)。c-kit為一種原癌基因，位于5號(hào)染色體w位點(diǎn)上，它編碼kit受體，后者屬酪氨酸激酶膜受體。在ICC表達(dá)均表達(dá)c-kit，并且ICC能過(guò)kit受體接受各種信號(hào)，如果阻斷kit受體，不但I(xiàn)CC發(fā)育受到影響，而且其功能也將喪失，故ICC有無(wú)c-kit表達(dá)與腸道動(dòng)力密切相關(guān)，因此可以利用c-kit 抗體標(biāo)記識(shí)別ICC。OOC則與肛門(mén)括約肌功能協(xié)調(diào)或直腸對(duì)排便反射感閾值異常有關(guān)，患者常主訴排便費(fèi)力、肛門(mén)下墜感、排便不盡感、排便量少、質(zhì)地較硬或成形軟便?；旌闲捅忝厥蔷邆渖鲜鰞蓚€(gè)特點(diǎn)。由于各種類(lèi)型便秘發(fā)病機(jī)制不同，所以應(yīng)重視和詳細(xì)分析患者對(duì)便秘的自身感受特點(diǎn)，初步進(jìn)行分型，采取相應(yīng)治療措施。功能性便秘特殊的病變部位和發(fā)病機(jī)制使臨床治療非常困難，目前常用的便秘治療藥物療效不理想或治療時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，或無(wú)效，或排出少量稀便，或不良反應(yīng)大以致患者難以接受。目前臨床上采用非藥物治療和藥物治療，嚴(yán)重者甚至需要進(jìn)行外科手術(shù)治療。采用非藥物治療，如排便方式的指導(dǎo)、飲食等生活習(xí)慣的改變和生物反饋治療等， 大都需要經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)的時(shí)間才能夠緩解，很多患者因個(gè)人因素難以堅(jiān)持下去。治療便秘的主要藥物有刺激性瀉藥、潤(rùn)滑性瀉藥、容積性瀉藥以及滲透性緩瀉劑和促動(dòng)力藥物等。刺激性瀉藥作用強(qiáng)而迅速，多用于大便嵌塞和需迅速通便患者，不宜長(zhǎng)期應(yīng)用，因其刺激腸黏膜和腸壁神經(jīng)叢，提高黏膜通透性，影響了腸內(nèi)水、電解質(zhì)和維生素吸收以至紊亂，還可致大腸肌無(wú)力，形成用藥依賴性和大便失禁；容積性瀉藥可以增加大便的容量，但不能有效地增加結(jié)腸張力，腸道運(yùn)動(dòng)遲緩者使用受限；潤(rùn)滑性瀉藥口感差，作用弱， 長(zhǎng)時(shí)間使用可以引起脂溶性維生素吸收障礙、肛周油質(zhì)滲漏等不良反應(yīng)；滲透性緩瀉劑例如乳果糖，不在小腸內(nèi)吸收，他們通過(guò)結(jié)腸細(xì)菌分解并釋放有機(jī)酸而在結(jié)腸內(nèi)產(chǎn)生作用，存在腹脹或腹痛以及長(zhǎng)期應(yīng)用療效差和易引起腸道菌群改變等缺點(diǎn)；而腸動(dòng)力藥物常常需要聯(lián)合其他藥物使用，副作用也較大。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于通過(guò)大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，提供一種更加安全可靠的治療功能性便秘的藥物組合物。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的
一種治療功能性便秘的藥物組合物，由如下重量份的活性成分制備而成厚樸6-10 份、檳榔8-12份、甘草6-10份、黃芩10-15份、當(dāng)歸12-16份、肉蓯蓉8_12份、熟地黃18-25 份、炒白術(shù)18-25份。優(yōu)選地，所述的治療功能性便秘的藥物組合物，由如下重量份的活性成分制備而成厚樸8份、檳榔10份、甘草8份、黃芩12份、當(dāng)歸15份、肉蓯蓉10份、熟地黃20份、炒白術(shù)20份。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的治療功能性便秘的藥物組合物是口服制劑。再進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的治療功能性便秘的藥物組合物是顆粒劑。通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，由上述活性成分組成的藥物組合物在治療功能性便秘模型大鼠方面具有顯著的療效。因此，本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種醫(yī)藥新用途，即上述的中藥組合物在制備治療功能性便秘的藥物中的應(yīng)用。根據(jù)中醫(yī)藥史料記載，上述8味中藥具有如下藥理活性和功能主治
厚樸主溫中，益氣，消痰下氣，治霍亂及腹痛，脹滿，胃中冷逆，胸中嘔逆不止，泄痢，淋露，除驚，去留熱，止煩滿，厚腸胃。選用木蘭科植物厚樸Magnolia officinalis Rehd. et ffils.或凹葉厚樸Magnolia officinalis Rehd. et ffils. var. biloba Rehd. et ffils. 的干燥干皮、根皮及枝皮。檳榔驅(qū)蟲(chóng)；消積；下氣；行水；截瘧。蟲(chóng)積；食滯；脘腹脹痛；瀉痢后重；腳氣；水腫；瘧疾。選用棕櫚科植物檳榔Areca catechu Linn.的種子。甘草補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥。用于脾胃虛弱，倦怠乏力，心悸氣短，咳嗽痰多，脘腹、四肢攣急疼痛，癰腫瘡毒，緩解藥物毒性、烈性。選用為雙子葉植物豆禾斗 Leguminosae 甘草 Glycyrrhiza uralensis Fisch.，脹果甘草 G. inflata Bat.，或光果甘草G. glabra L.的根及根莖。
黃芩清熱燥濕，瀉火解毒，止血，安胎，降血壓。用于濕溫、暑溫胸悶嘔惡，濕熱痞滿，瀉痢，黃疸，肺熱咳嗽，高熱煩渴，血熱吐衄，癰腫瘡毒，胎動(dòng)不安。選用唇形科植物黃芩 Scutellaria baicalensis Georgi 的干燥根。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛，潤(rùn)腸通便。用于血虛萎黃、眩暈心悸、月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉痛經(jīng)、虛寒腹痛、腸燥便秘、風(fēng)濕痹痛、跌撲損傷、癰疽瘡瘍。選用傘形科植物當(dāng)歸Angelica sinensis (Oliv.) Diels 的干燥根。肉蓯蓉補(bǔ)腎陽(yáng)，益精血，潤(rùn)腸通便。用于陽(yáng)痿，不孕，腰膝酸軟，筋骨無(wú)力，腸燥便秘。選自列當(dāng)科植物肉蓯蓉Cistanche deserticola Y. C. Ma的干燥帶鱗葉的肉質(zhì)莖。熟地黃補(bǔ)血滋潤(rùn)；益精填髓。用于血虛萎黃；眩暈心悸；月經(jīng)不調(diào)；崩不止；肝腎陰虧；潮熱盜汗；遺精陽(yáng)痿；不育不孕；月經(jīng)不調(diào)；崩漏下血；腰膝酸軟；耳鳴耳聾；頭目昏花；須發(fā)早白；消渴；便秘；腎虛喘促。選自玄參科植物地黃(Rehmarmia glutinosa (Gdertn) Iibosch. ex Fisch. et Mey.)白勺卞艮。白術(shù)健脾益氣，燥濕利水，止汗，安胎。用于脾虛食少，腹脹泄瀉，痰飲眩悸，水腫， 自汗，胎動(dòng)不安。選用菊科植物白術(shù)Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥根莖。將上述各中藥材制備成本發(fā)明的復(fù)方制劑的制備方法，包括如下步驟 第一步，制備清膏粉
1)備料按處方量稱取清洗干凈的上述中藥材，備用；
2)煎煮加水煎煮，第一煎每罐加水為藥材總量的8倍，加熱沸騰后保持3小時(shí)，提取液經(jīng)過(guò)200目過(guò)濾器過(guò)濾進(jìn)入沉淀罐；第二煎加入藥材量4倍的水加熱提取，保沸3小時(shí)， 提取液經(jīng)過(guò)200目過(guò)濾器過(guò)濾進(jìn)入沉淀罐；
3)沉淀沉淀罐中提取液沉淀M 36小時(shí)，抽取上清液經(jīng)過(guò)200目過(guò)濾器過(guò)濾至三效蒸發(fā)器中，沉淀物按廢棄物處理；
4)濃縮當(dāng)上清液在三效蒸發(fā)器中濃縮至相對(duì)密度為1.00 1. 10 (40°C測(cè)定)時(shí)，將稀清膏經(jīng)200目過(guò)濾器過(guò)濾抽入真空減壓濃縮罐中，濃縮并混合至相對(duì)密度為1. 30 1. 32 (90°C測(cè)定)時(shí)出膏，至貯膏桶內(nèi)，備用；
5)干燥其中真空度-0.IMPa，溫度78 82°C，干燥時(shí)間20 M小時(shí)；
6)打粉粉碎細(xì)度80目篩，得到清膏粉；
第二步，按照清膏粉糊精55%乙醇為1 :1 3 :0. 1 0. 3的重量比稱取清膏粉、糊精與55%乙醇，其中55%乙醇是指體積濃度為55%的乙醇水溶液；
第三步，將清膏粉與糊精投入槽型混合機(jī)中，攪拌20分鐘，邊攪拌邊緩緩加入55%乙醇，至制成軟材，用12目不銹鋼篩制粒，65 75°C干燥2小時(shí)，取出，放涼即得所述的顆粒劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著地進(jìn)步(1)療效好。與模型組小鼠相比，本發(fā)明的中藥低、高劑量組小鼠的日均排便量、首粒黑便排出時(shí)間均具有顯著性差異 (/^<0. 05或廣<0.01)，這表明本發(fā)明的中藥組合物能夠明顯改善小鼠排便量，增強(qiáng)小鼠腸道推進(jìn)力，緩解慢傳輸型小鼠便秘的癥狀。(2)安全性高。由于本發(fā)明的藥物由采用傳統(tǒng)中藥材制備而成，毒性低，患者用藥更安全。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明的實(shí)施例僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明制備方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例1中藥口服液的制備
生藥處方厚樸8份、檳榔10份、甘草8份、黃芩12份、當(dāng)歸15份、肉蓯蓉10份、熟地黃20份、炒白術(shù)20份。制備方法
第一步，制備清膏粉
1)備料按處方量稱取清洗干凈的上述中藥材，備用；
2)煎煮加水煎煮，第一煎每罐加水為藥材總量的8倍，加熱沸騰后保持3小時(shí)，提取液經(jīng)過(guò)200目過(guò)濾器過(guò)濾進(jìn)入沉淀罐；第二煎加入藥材量4倍的水加熱提取，保沸3小時(shí)， 提取液經(jīng)過(guò)200目過(guò)濾器過(guò)濾進(jìn)入沉淀罐；
3)沉淀沉淀罐中提取液沉淀M小時(shí)，抽取上清液經(jīng)過(guò)200目過(guò)濾器過(guò)濾至三效蒸發(fā)器中，沉淀物按廢棄物處理；
4)濃縮當(dāng)上清液在三效蒸發(fā)器中濃縮至相對(duì)密度為1.10 (40°C測(cè)定)時(shí)，將稀清膏經(jīng) 200目過(guò)濾器過(guò)濾抽入真空減壓濃縮罐中，濃縮并混合至相對(duì)密度為1. 30 1. 32 (90°C測(cè)定)時(shí)出膏，至貯膏桶內(nèi)，備用；
5)干燥其中真空度-0.IMPa，溫度78 82°C，干燥時(shí)間20小時(shí)；
6)打粉粉碎細(xì)度80目篩，得到清膏粉；
第二步，按照清膏粉糊精55%乙醇為1 :2 0. 2的重量比稱取清膏粉、糊精與55%乙醇，其中55%乙醇是指體積濃度為55%的乙醇水溶液；
第三步，將清膏粉與糊精投入槽型混合機(jī)中，攪拌20分鐘，邊攪拌邊緩緩加入55%乙醇，至制成軟材，用12目不銹鋼篩制粒，70°C干燥2小時(shí)，取出，放涼即得所述的顆粒劑。實(shí)施例2中藥口服液的制備
生藥處方厚樸6份、檳榔12份、甘草8份、黃芩15份、當(dāng)歸12份、肉蓯蓉8份、熟地黃 25份、炒白術(shù)18份。制備方法 第一步，制備清膏粉
1)備料按處方量稱取清洗干凈的上述中藥材，備用；
2)煎煮加水煎煮，第一煎每罐加水為藥材總量的8倍，加熱沸騰后保持3小時(shí)，提取液經(jīng)過(guò)200目過(guò)濾器過(guò)濾進(jìn)入沉淀罐；第二煎加入藥材量4倍的水加熱提取，保沸3小時(shí)， 提取液經(jīng)過(guò)200目過(guò)濾器過(guò)濾進(jìn)入沉淀罐；
3)沉淀沉淀罐中提取液沉淀30小時(shí)，抽取上清液經(jīng)過(guò)200目過(guò)濾器過(guò)濾至三效蒸發(fā)器中，沉淀物按廢棄物處理；
4)濃縮當(dāng)上清液在三效蒸發(fā)器中濃縮至相對(duì)密度為1.05(40°C測(cè)定)時(shí)，將稀清膏經(jīng) 200目過(guò)濾器過(guò)濾抽入真空減壓濃縮罐中，濃縮并混合至相對(duì)密度為1. 30 1. 32 (90°C測(cè)定)時(shí)出膏，至貯膏桶內(nèi)，備用；
5)干燥其中真空度-0.IMPa，溫度78 82°C，干燥時(shí)間M小時(shí)；
6)打粉粉碎細(xì)度80目篩，得到清膏粉；
6第二步，按照清膏粉糊精55%乙醇為1 :3 0. 3的重量比稱取清膏粉、糊精與55%乙醇，其中55%乙醇是指體積濃度為55%的乙醇水溶液；
第三步，將清膏粉與糊精投入槽型混合機(jī)中，攪拌20分鐘，邊攪拌邊緩緩加入55%乙醇，至制成軟材，用12目不銹鋼篩制粒，75°C干燥2小時(shí)，取出，放涼即得所述的顆粒劑。實(shí)施例3中藥口服液的制備
生藥處方厚樸10份、檳榔10份、甘草10份、黃芩10份、當(dāng)歸15份、肉蓯蓉12份、熟地黃25份、炒白術(shù)25份。制備方法 第一步，制備清膏粉
1)備料按處方量稱取清洗干凈的上述中藥材，備用；
2)煎煮加水煎煮，第一煎每罐加水為藥材總量的8倍，加熱沸騰后保持3小時(shí)，提取液經(jīng)過(guò)200目過(guò)濾器過(guò)濾進(jìn)入沉淀罐；第二煎加入藥材量4倍的水加熱提取，保沸3小時(shí)， 提取液經(jīng)過(guò)200目過(guò)濾器過(guò)濾進(jìn)入沉淀罐；
3)沉淀沉淀罐中提取液沉淀36小時(shí)，抽取上清液經(jīng)過(guò)200目過(guò)濾器過(guò)濾至三效蒸發(fā)器中，沉淀物按廢棄物處理；
4)濃縮當(dāng)上清液在三效蒸發(fā)器中濃縮至相對(duì)密度為1.10 (40°C測(cè)定)時(shí)，將稀清膏經(jīng) 200目過(guò)濾器過(guò)濾抽入真空減壓濃縮罐中，濃縮并混合至相對(duì)密度為1. 30 1. 32 (90°C測(cè)定)時(shí)出膏，至貯膏桶內(nèi)，備用；
5)干燥其中真空度-0.IMPa，溫度78 82°C，干燥時(shí)間M小時(shí)；
6)打粉粉碎細(xì)度80目篩，得到清膏粉；
第二步，按照清膏粉糊精55%乙醇為1 :2 0. 3的重量比稱取清膏粉、糊精與55%乙醇，其中55%乙醇是指體積濃度為55%的乙醇水溶液；
第三步，將清膏粉與糊精投入槽型混合機(jī)中，攪拌20分鐘，邊攪拌邊緩緩加入55%乙醇，至制成軟材，用12目不銹鋼篩制粒，75°C干燥2小時(shí)，取出，放涼即得所述的顆粒劑。實(shí)施例4本發(fā)明藥物對(duì)功能性便秘模型大鼠的影響
無(wú)特殊病原體SPF級(jí)ICR鼠60只，雌雄各半，體重20 25克，隨機(jī)分為4組正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、中藥低劑量組和中藥高劑量組，每組15只。所有小鼠分別置入小鼠代謝籠中，SPF級(jí)環(huán)境飼養(yǎng)。適應(yīng)性喂養(yǎng)3天后，中藥組和模型對(duì)照組小鼠皮下注射鹽酸嗎啡 2. 5mg/(kg · d)，正常對(duì)照組注射等量生理鹽水。每3天記錄一次小鼠大便粒數(shù)、大便干重及小鼠體重，計(jì)算小鼠日均排便重量(g)。以小鼠日均排便量減少，且日均排便量與正常對(duì)照組相比具有顯著性差異作為慢傳輸型便秘小鼠模型的建立成功的標(biāo)志，造模成功后停止注射給藥。給與造模成功后(飼養(yǎng)第46天起)的小鼠按照如下表1給藥方案給藥 表1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及給藥 _
權(quán)利要求
1.一種治療功能性便秘的藥物組合物，其特征在于由如下重量份的活性成分制備而成厚樸6-10份、檳榔8-12份、甘草6-10份、黃芩10-15份、當(dāng)歸12-16份、肉蓯蓉8_12份、 熟地黃18-25份、炒白術(shù)18-25份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療功能性便秘的藥物組合物，其特征在于由如下重量份的活性成分制備而成厚樸8份、檳榔10份、甘草8份、黃芩12份、當(dāng)歸15份、肉蓯蓉 10份、熟地黃20份、炒白術(shù)20份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種治療功能性便秘的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為口服制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種治療功能性便秘的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物口服制劑為顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療功能性便秘的藥物組合物，涉及中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。其由如下重量份的中藥材制備而成厚樸6-10份、檳榔8-12份、甘草6-10份、黃芩10-15份、當(dāng)歸12-16份、肉蓯蓉8-12份、熟地黃18-25份、炒白術(shù)18-25份。本發(fā)明治療功能性便秘的藥物組合物具有療效顯著、安全性高的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K36/889GK102526410SQ20121004098
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月23日
發(fā)明者曹現(xiàn)娥 申請(qǐng)人:許從玉