專利名稱：增效氟尿嘧啶及其衍生物喃氟啶栓劑和制備方法
專利說明 增效氟尿嘧啶及其衍生物喃氟啶栓劑屬于一種治療消化道癌和子宮癌的新制劑范疇。
消化道癌和子宮癌是嚴(yán)重危害人們健康的兩大癌癥，國內(nèi)發(fā)病率較高，除手術(shù)切除和放射治療外，目前單純藥物治療其效果尚待提高。國內(nèi)外主要應(yīng)用氟尿嘧啶、喃氟啶片劑、注射劑等治療這兩種癌癥，由于口服片劑和注射均系全身給藥法，藥物在消化道和子宮內(nèi)的分布量極低，不能有效地達到治療目的，其臨床有效率只有18%左右，而且藥物對正常組織的毒副作用較強，如出現(xiàn)消化道反應(yīng)，骨髓抑制、脫發(fā)及皮炎等(陳新謙主編《新編藥物學(xué)》605～608，人民衛(wèi)生出版社，1990)。國內(nèi)外報道的喃氟啶栓劑(吉林省藥品標(biāo)準(zhǔn)554，吉林科技出版社，1986，山下和彥等N1(2-Tetrahydrofunyl)-5-fluorouraril(FT207)

直腸內(nèi)投與

血中臓器內(nèi)濃度

，癌

臨床，1978，24(6)613～617)給藥后能明顯提高藥物在消化道內(nèi)的分布濃度，因而對消化道癌的臨床療效有所提高，毒副反應(yīng)也相應(yīng)有所減輕，但此種喃氟啶栓劑有以下缺點(1)栓劑組方選用喃氟啶單味藥，未加入任何增效減毒劑，故抗癌效果仍欠佳，并未完全消除原有的毒副作用;(2)栓劑基質(zhì)中未加入透皮吸收劑，藥物的釋出與吸收仍受生理因素的影響，導(dǎo)致療效不穩(wěn)定;(3)劑型缺乏新穎性，工藝較陳舊，產(chǎn)品質(zhì)量不恒定，難以進行工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的在于設(shè)計并研制一種新的增效氟尿嘧啶及衍生物喃氟啶栓劑，提高現(xiàn)有氟尿嘧啶、喃氟啶栓劑對消化道癌和子宮癌的療效。通過透皮吸收劑的作用使藥物迅速在消化道和子宮靶區(qū)達到高濃度，達到更高的治療效應(yīng)。同時通過增效劑的增效、減毒雙重作用，進一步消除化療藥物的毒副作用。為消化道癌和子宮頸癌病人提供一種高效、低毒、使用方便的抗癌藥物新制劑。
本發(fā)明的制劑設(shè)計和研制是這樣實現(xiàn)的治療藥物選用氟尿嘧啶及衍生物喃氟啶;增效劑選用篩選劑量的左旋咪唑，在此劑量下左旋咪唑兼有提高機體免疫功能和解除化療主藥毒性的作用;透皮吸收劑選用月桂氮

酮(Azone)，使用劑量是經(jīng)過篩選確定的。將氟尿嘧啶或喃氟啶、左旋咪唑及月桂氮

酮均勻分散到混合脂肪酸酯或甘油明膠基質(zhì)內(nèi)，通過栓劑模具制成直腸或陰道栓劑。栓劑熔融溫度控制在38℃。
本發(fā)明的具體組方為采用的治療的藥物氟尿嘧啶或喃氟啶與增效左旋咪唑配伍比為50比4，透皮吸收劑采用的月桂氮

酮，其用量為栓劑重量的0.5～2%，即2.5～4份，栓劑的基質(zhì)為混合脂肪酸或柯柯豆脂或香果脂或甘油明膠，基質(zhì)的配伍比為300～350份。
增效氟尿嘧啶及其衍生物喃氟啶栓劑的制備方法如下取氟尿嘧啶50份、左旋咪唑4份置于研磨混合機內(nèi)充分研磨后過100目篩，另取混合脂肪酸脂(熔點為37～39℃)或柯柯豆脂或香果脂或甘油明膠(熔點同上)，作栓劑的基質(zhì)，用熱水浴加溫使之全部熔融，再加入月桂氮

酮充分混勻，當(dāng)溫度下降時，將研磨過篩的氟尿嘧啶或喃氟啶、左旋咪唑細粉加入，邊加邊攪拌，再移入冷水浴中繼續(xù)攪拌至將要凝固時，傾入制栓機模具內(nèi)，待栓劑充分凝固定型后取出，立即用鋁箔包裝機壓封包裝。
由本發(fā)明制得的增效氟尿嘧啶、增效喃氟啶栓劑具有以下特點 1、該栓劑選用的增效劑左旋咪唑用量能提高氟尿嘧啶及衍生物喃氟啶抑瘤率(S180)15～20%，P＜0.001，具有顯著增效作用。而且能明顯提高機體免疫功能，對化療藥物引起的消化道毒性和白細胞下降有良好的保護作用。
2、該栓劑直腸給藥的體內(nèi)分布和藥代動力學(xué)為二室開放模型，由于透皮吸收劑作用，藥物能迅速在直腸、小腸、大腸及胃內(nèi)濃集，其藥物在消化道濃集比口服氟尿嘧啶和喃氟啶片劑提高3～10倍，而且維持時間長，有利于治療胃癌、大腸癌及直腸癌等消化道癌癥。
3、用該栓劑對治療94例晚期子宮癌患者的臨床應(yīng)用表明，有效率(CR+PR)為59.5%，與口服氟尿嘧啶和喃氟啶片劑有效率18%相比，P＜0.001，說明該栓劑不僅對消化道癌有較高療效，對子宮頸癌也有確切的治療效果。
4、該栓劑制備工藝成熟，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
5、對不能口服化療藥物的消化道癌癥患者，本拴栓劑也可應(yīng)用，堅持治療。
實施例1 取氟尿嘧啶50份、左旋咪唑4份置于研磨混合機內(nèi)充分研磨后過100目篩，另取混合脂肪酸脂或柯柯豆脂或香果脂(熔點為37～39℃)，作栓劑的基質(zhì)300～350份，用熱水浴加溫使之全部熔融，再加入2.5～4份月桂氮

酮充分混勻，當(dāng)溫度降至60～80℃時，將研磨過篩的氟尿嘧啶、左旋咪唑細粉加入，邊加邊攪拌，再移入冷水浴中繼續(xù)攪拌至將要凝固時，傾入制栓機模具內(nèi)，待栓劑充分凝固定型后取出，立即用鋁箔包裝機壓封包裝，即得直腸栓。每粒栓劑重量3.5g，含氟尿嘧啶0.5g，左旋咪唑0.04g。
實施例2 取喃氟啶50份、左旋咪唑4份，置于研磨混合機內(nèi)充分研磨后過100目篩，另取混合脂肪酸脂或柯柯豆脂或香果脂(熔點為37～39℃)300～350份作栓劑的基質(zhì)，用熱水浴加溫使之全部熔融，再加入2.5～4份月桂氮

酮充分混勻，當(dāng)溫度降至50～55℃時，將研磨過篩的喃氟啶、左旋咪唑細粉加入，邊加邊攪拌，再移入冷水浴中繼續(xù)攪拌至將要凝固時，傾入制栓機模具內(nèi)，待栓劑充分凝固定型后取出，立即用鋁箔包裝機壓封包裝，即得直腸栓。每粒栓劑重量3.5g，含喃氟啶0.5g，左旋咪唑0.04g。
實施例3 取喃氟啶50份、左旋咪唑4份，置于研磨混合機內(nèi)充分研磨后過100目篩，另取藥用甘油明膠(熔點為37～39℃)300～350份，加少量的甘油作栓劑的基質(zhì)，用熱水浴加溫使之全部熔融，再加入2.5～4份月桂氮

酮充分混勻，當(dāng)溫度降至50℃左右時，將研磨過篩的喃氟啶、左旋咪唑細粉加入，邊加邊攪拌，再移入冷水浴中繼續(xù)攪拌至將要凝固時，傾入制栓機模具內(nèi)，待栓劑充分凝固定型后取出，立即用鋁箔包裝機壓封包裝，即得陰道栓。每粒栓劑重量3.5g，含喃氟啶0.5g，左旋咪唑0.04g。
權(quán)利要求
1、一種增效氟尿嘧啶及其衍生物喃氟啶栓劑，其特征在于它由4份左旋咪唑、50份氟尿嘧啶或喃氟啶配2.5～4份的月桂氮酮，300～350份基質(zhì)組成。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種增效氟尿嘧啶及其衍生物喃氟啶栓劑，其特征在于基質(zhì)可以是混合脂肪酸脂或柯柯豆脂或香果脂或甘油明膠。
3、增效氟尿嘧啶及其衍生物喃氟啶栓劑的制備方法，其特征在于取氟尿嘧啶50份、左旋咪唑4份置于研磨混合機內(nèi)充分研磨后過100目篩，另取混合脂肪酸脂(熔點為37～39℃)300～350份，置容器內(nèi)，用熱水浴加溫使之全部熔融再加入月桂氮
酮2.4～4份充分混勻，當(dāng)溫度降至60～80℃時，將研磨過篩的氟尿嘧啶、左旋咪唑細粉加入，邊加邊攪拌，再移入冷水浴中繼續(xù)攪拌至將要凝固時，傾入制栓機模具內(nèi)，待栓劑充分凝固定型后取出，立即用鋁箔包裝機壓封包裝。
4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于作栓劑的基質(zhì)還可以是柯柯豆脂或香果脂，其熔融溫度限制在37～39℃之間。
5、增效氟尿嘧啶及其衍生物喃氟啶栓劑的制備方法，其特征在于取喃氟啶50份、左旋咪唑4份置于研磨混合機內(nèi)充分研磨后過100目篩，另取混合脂肪酸脂300～350份(熔點37～39℃)，置熱水浴加溫使之全部熔融，再加入月桂氮
酮2.4～4份充分混勻，當(dāng)溫度降至50～55℃時，將研磨過篩的喃氟啶、左旋咪唑細粉加入，邊加邊攪拌，再移入冷水浴中繼續(xù)攪拌至將要凝固時，傾入制栓機模具內(nèi)，待栓劑充分凝固定型后取出，立即用鋁箔包裝機壓封包裝。
6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于作栓劑的基質(zhì)還可以是柯柯豆脂或香果脂，其熔融溫度限制在37～39℃之間。
7、增效氟尿嘧啶及其衍生物喃氟啶栓劑的制備方法，其特征在于取喃氟啶50份、左旋咪唑4份置于研磨混合機內(nèi)充分研磨后過100目篩，另取藥用甘油明膠300～350份(熔點37～39℃)，加少量的甘油熱水浴加溫使之全部熔融，再加入月桂氮
酮2.4～4份充分混勻，當(dāng)溫度降至50℃左右時，將研磨過篩的喃氟啶、左旋咪唑細粉加入，邊加邊攪拌，再移入冷水浴中繼續(xù)攪拌至將要凝固時，傾入制栓機模具內(nèi)，待栓劑充分凝固定型后取出，立即用鋁箔包裝機壓封包裝。
全文摘要
采用氟尿嘧啶及其衍生物喃氟啶，配伍左旋咪唑為增效劑，加入月桂氮酮，以混合脂肪酸類和甘油明膠為基質(zhì)制成增效氟尿嘧啶與喃氟啶直腸及陰道栓劑，該增效栓劑比現(xiàn)行的氟尿嘧啶、喃氟啶制劑吸收迅速，抗癌作用顯著，藥物能迅速在消化道和子宮頸靶區(qū)濃集并長時間維持，其濃集度比口服片劑高3～10倍。經(jīng)臨床觀察治療晚期子宮癌有效率為59.5％(現(xiàn)行藥物僅為18％)，毒副反應(yīng)明顯降低，消化道反應(yīng)、脫發(fā)及白細胞下降等較少發(fā)生。
文檔編號A61K31/55GK1087263SQ93118800
公開日1994年6月1日 申請日期1993年10月26日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月25日
發(fā)明者張永恒, 吳玉波, 王燕 申請人:黑龍江省腫瘤醫(yī)院