專利名稱：一種治療脂肪肝的中藥組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物，特別涉及用于治療脂肪肝的中藥組合物，同時涉及該組合物的制備方法。
近年來，隨著人民物質生活水平的提高以及飲酒、高脂飲食的增加，脂肪肝的發(fā)病率逐年上升，已經成為內科臨床常見病之一。尤其是中青年患者越來越多，嚴重影響身體健康，影響工作和生活質量。因此，對抗脂肪肝的臨床和實驗研究也日益增多。脂肪肝的預防與治療已成為中西醫(yī)臨床和基礎研究越來越重要的課題。
國內外對脂肪肝的最新研究資料表明，現(xiàn)代醫(yī)學目前主要著眼于脂類代謝的研究，在脂肪肝的診斷方法、病理研究等方面已經取得了一定的進展。在治療上，目前常用的治療藥物均系全身性治療藥物，對脂肪肝沒有針對性。因此，中醫(yī)藥或中西醫(yī)結合治療脂肪肝受到越來越多的關注。結合全身高血脂病治療脂肪肝的藥物和方法日益增多。但是，既可以降脂又可以改善全身脂類代謝的紊亂狀態(tài)，并能直接防止因肝臟脂肪堆積導致的肝纖維化、硬化性壞死的藥物尚未有成功先例。因此，研究降脂與保肝相結合，既能降低血脂又對血脂堆積造成的肝損害有調節(jié)與恢復作用的新藥，是目前的重要課題。
本發(fā)明藥物以中醫(yī)理論為指導，結合現(xiàn)代醫(yī)學對于脂肪肝的認識以及中醫(yī)藥治療脂肪肝的最新進展，通過臨床觀察，篩選有效藥物，按照清熱利濕、祛濁解毒的基本組方原則，研制而成的治療脂肪肝的新方。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的在于公開一種新的治療脂肪肝的中藥組合物；本發(fā)明的另一個目的在于公開制備一種新的治療脂肪肝中藥組合物的方法。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比如下(按重量份)茵陳240-300重量份 決明子240-300重量份大黃130-190重量份 豬苓240-300重量份山楂240-300重量份 澤瀉240-300重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成可加入如下藥物瓜蔞240-300重量份 女貞子240-300重量份墨旱蓮240-300重量份枸杞子240-300重量份蒼術190-240重量份 白術190-240重量份陳皮130-190重量份 小薊130-190重量份柴胡130-190重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成還可在以上基礎上加入甘草40-60重量份。
其中，決明子以清炒，大黃以酒燉，白術以麩炒，柴胡以醋炙，蒼術以麩炒，女貞子以酒蒸為佳。
方中以茵陳、決明子為君藥，清熱利濕、泄?jié)峤舛?。其中茵陳入肝膽經，為清熱解毒利濕之專藥；決明子入肝腎二經，有清肝明目，利水通便之功。二藥相合，共成清肝解毒、利濕泄?jié)嶂?，為方中君藥。大黃、澤瀉、豬苓、山楂為方中臣藥，活血化淤，行滯消積。濕熱蘊結，脈絡失和，淤血阻滯，蓄積肝經是形成脂肪肝的重要原因。因慮君藥利濕化淤泄?jié)嶂Σ蛔?，乃用苦寒之大黃，瀉熱毒，破積滯，行淤血，蕩滌腸胃，為濕熱開一去路，使?jié)駸嶂皬拇蟊愣?。方中澤瀉、豬苓相伍，利水滲濕瀉熱。其中澤瀉甘寒，入腎膀胱經，利水滲濕瀉熱是其專功。豬苓甘淡平，入脾腎膀胱經，亦為利尿滲濕之要品，且利水而不傷陰。二者合用，能促使?jié)駸犭S小便而去。與大黃相伍，可使?jié)駸崆昂蠓窒?。山楂善于化飲食、健脾胃、行結氣、消淤血。本方用之，活血化淤，行滯消積，與大黃相合，化淤通絡行滯之力更勝。
佐藥蒼術、白術、陳皮、柴胡、瓜蔞、枸杞、女貞、旱蓮、小薊。因方中澤瀉、豬苓滲利水濕之功有余而健脾運濕之力不足，故加蒼術、白術補脾益胃、祛濕化濁以佐之。復以陳皮理氣調中，燥濕醒脾。諸藥合用，以佐助君臣諸藥清熱利濕泄?jié)峤舛局Γ徊窈粍t以疏達肝氣，調肝之用，二則引全方藥力直達病所；瓜蔞甘苦寒，入肺胃大腸經，滌痰散結，滑腸行滯，更兼有舒肝緩肝之功；枸杞子甘平，益腎填精，養(yǎng)肝明目。女貞子苦甘平，功善補肝腎，強腰膝。旱蓮草甘酸涼，亦為涼血補腎益陰之品。三者相合，滋腎柔肝，清熱瀉火，補肝體清肝用；小薊甘涼，為涼血祛淤、解毒利濕之品，可佐助君臣清熱利濕祛痰之力。
使藥甘草調和諸藥，和中緩急為方中使藥。此外，柴胡能引諸藥入肝經，亦兼有引經報使之功。
綜上所述，本發(fā)明的處方組成君臣佐使俱全，藥味雖多而不駁雜，配伍嚴謹而有序，諸藥相輔相成，肝腎并治，標本同調，清熱利濕而不傷陰，活血化淤而不傷血，共成清熱利濕、解毒化濁、祛淤柔肝之功。主治脂肪肝證屬濕熱中阻，癥見身體肥胖，胸脘滿悶，腹脹，肝區(qū)脹痛，倦怠乏力，周身困重，兼見嘔惡，口渴不欲飲，小便色黃，大便不爽，舌紅苔黃厚，脈滑數等證者。或有嗜酒史、肝炎史，血脂明顯增高者。
本藥物組合物的制備方法以上十六味，取柴胡、蒼術、白術、陳皮粉碎，加入茵陳煎煮提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精制包合物，藥渣加水煎煮0.4-1小時，濾過，濾液與蒸餾后水溶液合并；另取澤瀉、女貞子、大黃、決明子粉碎，用乙醇加熱回流提取三次，每次1-2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇后另器收集；再取瓜蔞等其余藥物加水煎煮兩次，每次0.5-1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述提取液合并，濃縮加入糊精，攪勻，噴霧干燥；取干粉，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，蛋白糖10重量份，混合均勻后，最后經過常規(guī)工序直接或加入藥學上可接受的賦形劑制成臨床可接受的劑型，如片劑、丸劑、咀嚼劑、口服液體制劑、膠囊、顆粒劑等。
本組合物在治療脂肪肝中有顯著的效果，對藥物和高脂飲食加酒精所致的血脂升高、肝內脂肪含量增加有顯著的降低作用，對藥物和高脂飲食加酒精所致肝臟病理改變有顯著的改善作用。
本組合物制劑(脂肝平顆粒)對乙硫氨酸和高脂飲食加酒精引起的血清TCH、TC、LDL升高有顯著的降低作用，而對降低的HDL則有顯著升高作用，高劑量的作用強度與洛伐他汀相當，可使TCH、LDL恢復至正常水平。對肝內TG、Gn含量升高有顯著的降低作用，高劑量的作用強度與洛伐他汀相當，可使肝內TC、Cn恢復至正常水平。對大鼠肝臟脂肪變性性、小灶性壞處、炎細胞浸潤均有顯著的改善作用。脂肝平顆粒對ip CCl1后引起的小鼠血清AST、ALT含量升高有顯著降低作用，高、中劑量的作用強度與聯(lián)苯雙脂相當。
下面實驗例用于進一步說明本發(fā)明。以下材料均適用各實驗例。材料受試藥物脂肝平顆粒藥液相當于含生藥量4.5g/m1，由江蘇揚州中惠藥業(yè)有限公司提供，批號980620。人日用量為85.5g生藥。用時用水配成所需濃度的混懸液。
洛伐他汀華北制藥有限責任公司生產，批號971102。人日用量為40mg。
聯(lián)苯雙脂滴丸北京協(xié)和藥廠生產，批號980406。人日用量為75-150mg。
劑量設置70kg人日服用量為85.5g。經折算，大鼠高、小、低劑量分別兒30.8g.kg、15.4g/kg、7.7g/kg，相當于70kg人日服量的25.2、12.6、6.3倍，按1ml/100g體重的體積灌胃給藥。小鼠高、中、低劑量分別為44.5g/kg、22.2g/kg、11.1g/kg，相當于70kg人日服量的36.4、18.2、9.1倍，按0.2ml/10g體重的體積灌胃給藥。水對照組和陽性對照藥。均按同上體積灌胃給藥。洛伐他汀大鼠給藥劑量7.2mg/kg，相當于70kg人日服量的12.6倍，聯(lián)苯雙脂小鼠給藥劑量11.7mg/kg，相當于日服量的12.6倍。聯(lián)苯雙脂小鼠給藥劑量11.7mg/kg，相當于70kg人日服量的18.2倍。
受試動物昆明種小白鼠，購自山東醫(yī)科大學實驗動物中心，合格證號魯動質970102。Wistar種大鼠，購自山東省實驗動物中心，合格證號魯動質970101號。
試驗儀器紫外分光光度計UV-2100，低溫離心機，組織勻漿器等。
實驗例1.本組合物制劑(脂肝平顆粒)對乙硫氨酸致脂肪肝的影響Wistar人鼠60只，雄性，按體重隨機分為六組正常對照組、乙硫氦酸模型對照組、洛伐他汀對照組、脂肝平高、小、低劑量組。灌胃給藥1ml/100g，連續(xù)10人。給藥的第8天，除正常對照組外，其具余各組ig乙硫氨酸250mg/kg1。第10天禁食12小時，眶靜脈取血，2500rpm離心15min，取血清，測定CHO、TG、tlDL、LDL，結果進行組間t檢驗，見表1取血后立即解剖大鼠，取部分肝臟均漿測定肝組織內糖原Gn2、3和TC含量1，結果進行組間t檢驗，見表2另取部分肝臟，用10％福爾馬林固定做病理組織學檢察標本切塊→組織固定→固定后處理→組織塊染色→石蠟切片法→逐級脫水、透明，每次30分針→二次浸蠟，第一次90分，第二次30分→包埋→切片→粘片→脫蠟→各級乙醇水化→水洗→常規(guī)HE染色→逐級脫水，每次20分鐘→透明二次→樹脂封固→光鏡下檢查。評價標準如下，結果進行Ridit分析，見表3。表1脂肝平顆粒對大鼠體重(g)的影響(x±s，n＝20)組別 劑量 TCH(mmol/L)TG(mmol/L) HDL(mmol/L) LDL(mmol/L)(g/kg)正常對照組 --- 2.573±0.321 0.766±0.3100.536±0.018 1.6810.183模型對照組 --- 3.959±0.914###2.351±0.833### 0.271±0.066### 2.593±0.9398#洛伐他汀0.0072 2.553±0.660***1.609±0.233###*0.358±0.072###* 1.847±0.708高劑量 30.82.626±0.651** 1.708±0.418###*0.366±0.070###**1.915±0.731中劑量 15.43.016±0.500* 1.676±0.505###*0.340±0.078### 2.241±0.536#低劑量 7.7 3.297±0.230###* 2.051±0.891### 0.390±0.041### 2.286±0.345##注與正常對照組比#p＜0.01，##p＜0.01，###p＜0.001與模型對照組比*p＜0.05，*p＜0.01，***p＜0.001由表1結果可見，人鼠灌胃給；肝予乙硫氨酸后TCH、TG、LDL均顯著升高，而HDL則顯著降低。給予脂肝平顆粒后可使升高的TCH、TC、LDL顯著降低，而降低的HDL則顯著升高，其藥效作用強度有一定的劑量依賴關系，高劑量(30.8g/kg)的作用強度與洛伐他汀(0.0072g/kg)相當，可使TCH、LDL恢復至正常水平。表2脂肝平顆粒對乙硫氨酸致大鼠肝內TG、Gn改變的影響(x±s，n＝10)組別 劑量 TG(mmol/100g)Gn(g/100g)(g/kg)正常對照組--- 0.900±0.3210.636±0.120模型對照組--- 1.446±0.223### 1.238±0.313###洛伐他汀 0.00720.997±0.348** 0.711±0.127***高劑量30.8 0.732±0.330*** 0.681±0.237***中劑量15.4 1.061±0.405* 0.909±0.209##*低劑量7.2 1.251±0.5530.969±0.240###*注與正常對照組比##p＜0.01，###p＜0.001與模型對照組比*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001由表2結果可見，大鼠灌胃給予乙硫氨酸后肝內TG、Gn含量均顯著升高。給予脂肝平顆粒后可使肝內TG、Gn顯著降低，其藥效作用強度有明顯的劑量依賴關系，高劑量(30.8g/kg)的作用強度與洛伐他汀(0.0072g/kg)相當，可使肝內TG、Gn恢復至正常水平。
病理檢察報告除模型對照組肝組織略腫脹外，未見油膩感或其它異常。余各組肝臟外觀均未見異常。鏡檢各組病變程度按以下等級計分a.切片中無明顯相應改變，為“-”。
b.片中偶見相應病理變化，病變散在分布或單個發(fā)生，病變范圍占全視野的1/4以下，為“+”。
c.相應病理改變明顯，呈片狀或群集分布，病變范圍占全視野的1/4-1/2，計為“++”。
d.相應病變程度嚴重，病變呈大片狀分布，占據全小葉或達全視野的1/2以上，計為“+++”。表3脂肝平顆粒對乙硫氨酸致肝臟病理改變的影響組別 劑量 n 脂肪變性 小灶性環(huán)死 炎細胞浸潤(g/kg)-+ +++++-+ +++++-+++ +++正常對照組 --- 10 10100 9100 271 0模型對照組 --- 10 10540### 1720### 082 0低劑量 7.2 10 10100*** 7700**271 0中劑量 15.410 10300**7700**370 0*高劑量 30.810 10200**9900*** 160 0*洛伐他汀 0.0072 10 10200**8800**280 0*注與正常對照組比p＜0.001與模型對照組比*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001由表3數據可見，脂肝平顆粒對乙硫氨酸致大鼠肝臟脂肪變性、小灶性壞死、炎細胞浸潤均有顯著的改善作用。
實驗例2.本組合物制劑(脂肝平顆粒)對酒精性脂肪肝的影響Wistar雄性大鼠70只，體重150-180g，取10只作為正常對照組正常飼養(yǎng)，其余動物給予79.5％玉米粉、20％豬油、0.5％膽固醇做成的混合飼料，另外30％乙醇做飲料5。飼養(yǎng)1個月后，部分動物采血測定CHO、TG、HDL、LDL，活殺做病理組織學檢查，確定已形成脂肪肝模型。其余動物現(xiàn)隨機分為5組模型對照組、聯(lián)苯雙脂對照組、脂肝平高、中、低劑量組，除正常對照組外ig給藥，1ml/100g，每人一次，連續(xù)30天，正常對照組ig等量NS。末次藥后禁食12小時，眶靜脈取血，2500rpm離心15min，取血清，測定CHO、TG、HDL、LDL，結果進行組間t檢驗，見表4取血后立即解剖大鼠取部分肝臟均漿測定肝組織內糖原23和TG，結果進行組間t檢驗，見表5另取部分肝臟，用10％福爾馬林固定做病理組織學檢察(方法同前)，評價標準如下，結果進行Ridit分析，見表6。表4脂肝平顆粒對酒精性脂肪肝大鼠血脂改變的影響(x±s，n＝10)組別劑量TCH(mmol/L) TG(mmol/L) HDL(mmol/L) LDL(mmol/L)(g/kg)正常對照組 --- 2.460±0.530 0.766±0.310 0.659±0.172 1.557±0.600模型對照組 --- 3.372±1.079# 2.447±0.813### 0.233±0.061### 1.689±1.247洛伐他汀 0.0072 2.553±0.660 1.636±0.532###* 0.306±0.060###* 1.613±0.687高劑量 30.8 2.160±0.447**1.640±0.319###* 0.366±0.070###*** 1.193±0.607中劑量 15.4 2.574±0.731 1.655±0.451###* 0.290±0.081 1.503±0.825低劑量 7.7 2.626±0.617 1.842±0.638 0.279±0.052 1.364±0.669注與正常對照組比#P＜0.05，###p＜0.001與模型對照組比*p＜0.05，**p＜0.05，**p＜0.01由表4結果可見，酒精性脂肪肝大鼠血TCH、TG均顯著升高，HDL則顯著降低，LDL無明顯變化。給予脂肝平顆粒后可使升高的TCH、TG、顯著降低，而降低的HDL則顯著升高，對LDL無顯著影響。
表5脂肝平顆粒對酒精性脂肪肝大鼠肝內TG、Gn改變的影響(x±s，n＝10)組別 劑量 TG(mmol/100g)Gn(mmol/100g)(g/kg)正常對照組--- 0.689±0.241 0.715±0.350模型對照組--- 2.201±0.700### 1.259±0.473##洛伐他汀 0.00720.781±0.454*** 0.820±0.416*高劑量30.8 0.982±0.289#*** 0.723±0.330**中劑量15.4 0.985±0.283#*** 0.997±0.348低劑量7.7 1.053±0.389#*** 1.251±0.553#注與正常對照組比#p＜0.05，##p＜0.01，###p＜0.001與模型對照組比*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001由表5結果可見，酒精性脂肝大鼠肝內TG、Gn含量均顯著升高。給予脂肝平顆粒后可使升高的肝內TG、Gn顯著降低其藥效作用強度有明顯的劑量依賴關系，高劑量(30.8g/kg)的作用強度與洛伐他汀(0.0072g/kg)相當。
病理檢查報告模型組臟器包膜略緊張，切片色微黃，有輕度油膩感，其余各組外觀面均無明顯異常。切片制作同上。鏡檢模型組肝臟有不同程度的脂肪變性，胞漿空亮，胞漿內散有大小不一的圓形脂滴，嚴重者脂肪滴充滿整個胞漿，將胞核擠向一邊，以近包膜處為明顯，沿小葉中央區(qū)分布。部分區(qū)域刊可見性壞死及炎細胞浸潤。末見纖維化增生。其余各組病變均不明顯。等級評分如下1.切片中無明顯相應病理改變，為“-”。
2.片中偶見相應病理變化，病變散在分布或單個發(fā)生，病變范圍占全視野的1/4以上，為“+”。
3.相應病理改變明顯，呈片狀或群集分布，病變范圍占全視野的1/4-1/2，計為“++”。
4.相應病變程度來重，病變呈大片狀分布，占據全小葉或達全視野的1/2以上，計為“+++”。表6脂肝平顆粒對酒精性脂肪肝大鼠肝臟病理改變的影響組別 劑量n脂肪變性 小灶性環(huán)死炎細胞浸潤(g/kg) -+++ +++-++++++ -++++++正常對照組 --- 10 9100 82 00 271 0模型對照組 --- 10 0244### 06 40### 082 0低劑量 7.2 10 9100*** 82 00*** 280 0*中劑量 15.410 8200*** 73 00*** 370 0*高劑量 30.810 10 000*** 82 00*** 460 0*洛伐他汀0.0072 10 9100*** 91 00*** 280 0*注與正常對照組比###p＜0.001與模型對照組比*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001由表6數據可見，脂肝平顆粒對酒精性脂肪肝大鼠肝臟肪變性、小灶性壞死、炎細胞浸潤均有顯著的改善作用。實驗例3.本組合物制劑(脂肝平顆粒)對CCl4所致肝損傷的影響18-20g昆明種小鼠72只，雌雄各半，按體重隨機分為六組正常對照組、模型對照組、聯(lián)苯雙脂對照組、脂肝平高、中、低劑量組。灌胃給約0.2ml/10g，連續(xù)7人。末次藥后2h，除正常對照組外ip0.25％CCl1-橄欖油10ml/kg[6]，24h后眶靜脈取血，2500rpm離心15min，取血清，測定AST、ALT，結果進行組間t檢驗，見表7取血后立即解剖小鼠，取部分肝臟，用10％福爾馬林固定做病理組織學檢察(方法同前)，評價標準如下，結果進行Ridit分析，見表8。
表7脂肝平顆粒對CCL1所致肝損傷小鼠血清AST、ALT的影響(x±s，n＝12)組別 劑量(g/kg) AST(U) ALT(U)正常對照組 --- 47.2±13.5 51.1±15.5###模型對照組 --- 129.3±26.5### 206.5±15.4###***聯(lián)苯雙脂組 0.011789.5±24.3###**127.5±26.7###***低劑量 44.5 86.8±24.0###**125.6±19.8###***中劑量 22.2 92.6±17.5###**129.8±19.2###***高劑量 11.2 99.1±30.6###* 140.3±20.3###***注與正常對照組比#p＜0.05，###p＜0.001與模型對照組比*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001
由表7結果可見，小鼠ip給予CCL1后血清AST、ALT含量均顯著升高。給予脂肝平顆粒后可使升高的血清AST、ALT顯著降低，但不能使血清AST、ALT恢復正常水平，其藥效作用強度有一定的劑量依賴關系，其中高劑量(44.5g/kg)、中劑量(22.2g/kg)的作用強度與聯(lián)苯雙脂(0.0117g/kg)相當。
病理檢查結果6組標本外觀均未見明顯腫大，萎縮及明顯壞死，切面無明顯的油膩感。鏡檢與正常對照組相比，模型對照組及各用藥組均可見明顯的肝細胞壞死，嗜酸性變性及炎細胞浸潤，主要位于中央靜脈周圍及匯管區(qū)，小葉中間帶病變相對較輕，各組均未見有纖維組織增生及脂肪變性。與損傷對照組相比，各用藥組變性壞死程度較輕，但胞漿疏松化表現(xiàn)，各組差別不大。對肝細胞漿疏松化、肝細胞嗜酸性變，及肝細胞壞死等損傷性表現(xiàn)及炎細胞浸澗的抗損傷表現(xiàn)按以下標準評分肝細胞各種損傷忭表現(xiàn)(-)表示無明病理改變。
(+)表示偶見幾個細胞發(fā)生相應的病理改變，分布散在。
(++)表示1/3左右細胞發(fā)生相應病理改變，分布較廣。
(+++)表示約有一半左右甚至更多的細胞發(fā)生相應的病理改變。
炎細胞浸潤(-)表示基本上見不到炎細胞。
(+)表示炎細胞在多數視野中偶見。
(++)表示在多數視野中易見散在分布。
(+++)表示炎細胞多見，并在局部聚集，取代部分且細胞結構。表8脂肝平顆粒對CCL1致肝臟病理改變的影響劑量肝細胞疏松化 肝細胞嗜酸性變 肝細胞壞死炎細胞浸潤組別 n(g/kg) ---+++ +++--- + ++ +++ --- ++++++---+++ +++正常對照組 --- 12 3 81 0 8100 7 500 4 80 0模型對照組 --- 12 2 72 1 0246###0 543###3 71 1低劑量 11.212 2 81 1 0282###1 461###3 62 1中劑量 22.212 4 80 0381###0 10###4 61 0高劑量 44.512 2 82 0 0192###1 830##*3 71 1聯(lián)苯雙脂組 0.0117 8 2 60 0 0440###* 0 311###3 62 1注與正常對照組比##p＜0.01，###p＜0.001與模型對照組比*p＜0.05由表8數據可見，小鼠給予CCL1后肝臟病理改變以肝細胞嗜酸性變和肝細胞壞死為主，給以脂肝平顆粒后僅高劑量組(44.5g/kg)對肝細胞壞死有顯著改善作用，其余均無明顯影響。實驗例4.本組合物制劑(脂肝平顆粒)對高脂飲食所致高血脂的影響Wistar雄性大鼠60只，體重120-140g，分為6組正常對對照組、模型對照組、洛伐他汀對照組、脂肝平高、中、低劑量組，除正常對照組外各鼠ig脂肪乳[7]ml/100g(10％膽固醇、20％豬油、2％膽酸鈉、1％甲基硫氧嘧啶)，每天一次，連續(xù)7人。正常對照組ig等量NS。第8天始給藥，1ml/100g，每天一次，連續(xù)10天，正常對照組ig等量NS。末次藥后禁食12小時。眶靜脈取血，2500rpm離心15min，取血清，測定CHO、TG、HDL、LDL，結果進行組間t檢驗，見表9。
表9脂肝平顆粒對高脂飲食致大鼠血脂改變的影響(x±s，n＝10)組別 劑量 TCH(mmol/L)TG(mmol/L)HDL(mmol/L) LDL(mmol/L)(g/kg)正常對照組--- 2.086±0.265 0.732±0.227 0.663±0.175 1.177±0.359模型對照組--- 4.038±0.392###1.765±0.546### 0.427±0.092## 2.416±0.590###洛伐他汀 0.0072 2.126±0.832***1.325±0.541##0.574±0.133*0.811±0.840***高劑量30.8 2.356±0.486***1.382±0.362### 0.591±0.112** 1.036±0.457***中劑量15.4 2.432±0.360#*** 1.454±0.446### 0.555±0.119*1.012±0.365***低劑量7.7 2.559±0.439##*** 1.531±0.117### 0.526±0.081#* 1.010±0.105***注與正常對照組比#p＜0.05，##p＜0.01，###p＜0.001與模型對照組比**p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001由結果可見，大鼠灌胃給予高脂飲食后血中TCH、TG、LDL均無顯著升高，而HDL則明顯著降低。給脂肝平顆粒后可使升高的TCH、LDL顯著降低，而降低的HDL則顯著升高，對TG亦有一定的降低作用，但無統(tǒng)計學差異。
以上各實驗例結果表明(1)脂肝平顆粒對乙硫氨酸引起的TCH、TG、LDL升高有顯著的降低作用，而對降低的HDL則顯著升高作用，其藥效作用強度有一定的劑理依賴關系，高劑量(30.8g/kg)的作用強度與洛伐他強度有一定的課題依賴關系，高劑量(30.8g/kg)的作用強度與洛伐他汀(0.0072g/kg)相當，可使TCH、LDL恢復至正常水平。對乙硫氨酸引起的肝內TG、Gn含量均顯著升高有顯著的降低作用，其藥效用用強度有明顯的劑量依賴關系，高劑量(30.8g/kg)的作用強度與伐他丁(0.0072g/kg)相當，可使肝內TG、Gn恢復至正常水平。對乙硫氨酸致大鼠肝臟脂肪變性、小灶性壞死、炎細胞浸潤均有顯著的改善作用。(2)脂肝平顆粒對酒精性脂肪肝大鼠血清TCH、TG升高的含量有顯著降低作用，其藥效作用強度有明顯的劑理依賴關系，高劑量(30.8g/kg)的作用強度與洛伐他汀(0.0072g/kg)相當。對酒精性脂肪肝大鼠肝臟脂肪變性、小灶性壞死、炎細胞浸潤均有顯著的改善作用。(3)脂肝平顆粒對ip CCL1后引起的小鼠血清AST、ALT含量均升高有顯著降低作用，但不能使血清AST、ALT恢復至正常水平，其藥作用強度有一定的劑量依賴關系，高劑量(44.5g/kg)、中劑量(22.2g/kg)的作用強度與聯(lián)苯比脂(0.0117g/kg)相當。對ip CCL1后引起的小鼠肝臟病理改變，僅高劑量組(44.5mg/kg)對肝細胞壞死有顯著改善作用，其余均無明顯影響。(4)脂肝平顆粒對高脂飲食引起的血中TCH、LDL升高有顯著降低作用，對降低的HDL則有顯著升高作用，對TG亦有一定的降低作用，但無統(tǒng)計學差異。
下列實施例均能實現(xiàn)上述實驗例的效果。實施例1茵陳270g 決明子270g 大黃162g豬苓270g 山楂270g 澤瀉270g其中，決明子取清炒，大黃取酒燉。
茵陳煎煮提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精制包合物；取澤瀉、大黃、決明子粉碎，用乙醇加熱回流提取三次，每次1.5小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇后另器收集；再取豬苓、山楂加水煎煮兩次，每次1小時，合并煎液，濾過，濃縮加入糊精250g，攪勻，噴霧干燥；取干粉，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，蛋白糖10g，混合均勻后，干法制粒，制成顆粒500g，即得顆粒劑。每克相當原藥材3克，每袋裝8g，口服，一次8g，一日3次，或遵醫(yī)囑。實施例2茵陳270g 決明子270g 大黃162g豬苓270g 山楂270g 澤瀉270g瓜蔞270g 女貞子270g 墨旱蓮270g枸杞子270g蒼術216g 白術216g陳皮162g 小薊162g 柴胡162g其中，決明子取清炒，大黃取酒燉，白術取麩炒，柴胡取醋炙，蒼術取麩炒，女貞子取酒蒸。
以上十五味，取柴胡、蒼術、白術、陳皮粉碎，加入茵陳煎煮提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精制包合物，藥渣加水煎煮0.5小時，濾過，濾液與蒸餾后水溶液合并；另取澤瀉、女貞子、大黃、決明子粉碎，用乙醇加熱回流提取三次，每次1.5小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇后另器收集；再取瓜蔞等其余藥物加水煎煮兩次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液與上述提取液合并，濃縮加入糊精250g，攪勻，噴霧干燥；取干粉，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，蛋白糖10g，混合均勻后，干法制粒，制成顆粒1000g，即得顆粒劑。每克相當原藥材3克，每袋裝8g，口服，一次8g，一日3次，或遵醫(yī)囑。
以上十六味，取柴胡、蒼術、白術、陳皮粉碎，加入茵陳煎煮提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精制包合物，藥渣加水煎煮0.5小時，濾過，濾液與蒸餾后水溶液合并；另取澤瀉、女貞子、大黃、決明子粉碎，用乙醇加熱回流提取三次，每次1.5小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇后另器收集；再取瓜蔞等其余藥物加水煎煮兩次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液與上述提取液合并，濃縮加入糊精250g，攪勻，噴霧干燥；取干粉，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，蛋白糖10g，混合均勻后，干法制粒，制成顆粒1000g，即得顆粒劑。每克相當原藥材3.56克，每袋裝8g，口服，一次8g，一日3次，或遵醫(yī)囑。實施例4茵陳260g 決明子260g大黃172g豬苓260g 山楂260g 澤瀉280g瓜蔞280g 女貞子280g墨旱蓮280g枸杞子250g 蒼術226g 白術206g陳皮172g 小薊170g 柴胡150g 甘草58g其中，決明子取清炒，大黃取酒燉，白術取麩炒，柴胡取醋炙，蒼術取麩炒，女貞子取酒蒸。
以上十六味，取柴胡、蒼術、白術、陳皮粉碎，加入茵陳煎煮提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用3-環(huán)糊精制包合物，藥渣加水煎煮0.5小時，濾過，濾液與蒸餾后水溶液合并；另取澤瀉、女貞子、大黃、決明子粉碎，用乙醇加熱回流提取三次，每次1.5小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇后另器收集；再取瓜蔞等其余藥物加水煎煮兩次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液與上述提取液合并，濃縮加入糊精250g，攪勻，噴霧干燥；取干粉，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，蛋白糖10g，混合均勻后，干法制粒，制成軟膠囊500個，每克相當原藥材3.56克，每粒裝4g，口服，一次二粒，一日3次，或遵醫(yī)囑。
權利要求
1.一種治療脂肪肝的中藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的茵陳240-300重量份決明子240-300重量份大黃130-190重量份豬苓240-300重量份山楂240-300重量份澤瀉240-300重量份。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的茵陳270重量份決明子270重量份大黃162重量份豬苓270重量份山楂270重量份澤瀉270重量份。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的茵陳240-300重量份決明子240-300重量份大黃130-190重量份豬苓240-300重量份山楂240-300重量份澤瀉240-300重量份瓜蔞240-300重量份女貞子240-300重量份墨旱蓮240-300重量份 枸杞子240-300重量份蒼術190-240重量份白術190-240重量份陳皮130-190重量份小薊130-190重量份柴胡130-190重量份。
4.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的茵陳270重量份決明子270重量份大黃162重量份豬苓270重量份山楂270重量份澤瀉270重量份瓜蔞270重量份女貞子270重量份墨旱蓮270重量份 枸杞子270重量份蒼術216重量份白術216重量份陳皮162重量份小薊162重量份柴胡162重量份。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的茵陳240-300重量份決明子240-300重量份大黃130-190重量份豬苓240-300重量份山楂240-300重量份澤瀉240-300重量份瓜蔞240-300重量份女貞子240-300重量份墨旱蓮240-300重量份 枸杞子240-300重量份蒼術190-240重量份白術190-240重量份陳皮130-190重量份小薊130-190重量份柴胡130-190重量份甘草40-60重量份
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的茵陳270重量份決明子270重量份大黃162重量份豬苓270重量份山楂270重量份澤瀉270重量份瓜蔞270重量份女貞子270重量份墨旱蓮270重量份 枸杞子270重量份蒼術216重量份白術216重量份陳皮162重量份小薊162重量份柴胡162重量份甘草54重量份。
7.如權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的茵陳260重量份決明子260重量份大黃172重量份豬苓260重量份山楂260重量份澤瀉280重量份瓜蔞280重量份女貞子280重量份墨旱蓮280重量份 枸杞子250重量份蒼術226重量份 白術206重量份陳皮172重量份 小薊170重量份柴胡150重量份 甘草58重量份。
8.如權利要求1、2、3、4、5、6或7所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物中大黃優(yōu)選酒燉大黃，決明子優(yōu)選清炒決明子。
9.如權利要求3、4、5、6或7所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物中白術優(yōu)選麩炒白術，柴胡優(yōu)選醋炙柴胡，蒼術優(yōu)選麩炒蒼術，女貞子優(yōu)選酒蒸女貞子為最佳。
10.如權利要求1、2、3、4、5、6或7或所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物還可加入賦形劑制成臨床可接受的劑型。
11.如權利要求3、4、5、6或7所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取柴胡、蒼術、白術、陳皮粉碎，加入茵陳煎煮提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精制包合物，藥渣加水煎煮0.4-1小時，濾過，濾液與蒸餾后水溶液合并；另取澤瀉、女貞子、大黃、決明子粉碎，用乙醇加熱回流提取三次，每次1-2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇后另器收集；再取瓜蔞等其余藥物加水煎煮兩次，每次0.5-1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與上述提取液合并，濃縮加入糊精，攪勻，噴霧干燥；取干粉，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，蛋白糖10重量份，混合均勻后，最后經過常規(guī)工序直接或加入藥學上可接受的賦形劑制成臨床可接受的劑型，如片劑、口服液體制劑、膠囊、顆粒劑。
12.如權利要求11所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取柴胡、蒼術、白術、陳皮粉碎，加入茵陳煎煮提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精制包合物，藥渣加水煎煮0.5小時，濾過，濾液與蒸餾后水溶液合并；另取澤瀉、女貞子、大黃、決明子粉碎，用乙醇加熱回流提取三次，每次1.5小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇后另器收集；再取瓜蔞等其余藥物加水煎煮兩次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液與上述提取液合并，濃縮加入糊精250重量份，攪勻，噴霧干燥；取干粉，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，蛋白糖10重量份，混合均勻后，干法制粒，得顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療脂肪肝的中藥組合物及其制備方法。該組合物由茵陳、決明子、大黃、豬苓、山楂、澤瀉、瓜蔞、女貞子、墨旱蓮、枸杞子、蒼術、白術、陳皮、小薊、柴胡、甘草組成。該中藥組合物制備時對不同組分采用蒸餾、煎煮、乙醇提取方法，達到使有效藥物充分發(fā)揮的目的。本組合物治療脂肪肝具有很好的效果。
文檔編號A61P1/16GK1478508SQ02159079
公開日2004年3月3日 申請日期2002年12月31日 優(yōu)先權日2002年12月31日
發(fā)明者張健, 張 健 申請人:臨沂新時代藥業(yè)有限公司