專利名稱：晶體(－)－3r,4r－反式－7－甲氧基－2,2－二甲基－3－苯基－4－{4－[2－(吡咯烷 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到晶體(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃的富馬酸氫鹽，這里稱為L(zhǎng)evormeloxifene富馬酸鹽、其制備方法和作為治療試劑的用途。
背景技術(shù)：
美國(guó)專利US No.5,280,040和US No.5,464,862公開了一類3,4-二芳基苯并二氫吡喃和它們的鹽類，這些化合物可用于減少骨損失(bone loss)。美國(guó)專利US No.5,453,442描述了通過服用下面式(Ⅰ)所示的化合物來降低血清中膽固醇和抑制人體平滑肌細(xì)胞增生以及抑制婦女子宮平滑肌瘤和子宮內(nèi)膜炎的方法。
美國(guó)專利US No.3,822,287和藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)19卷，276頁(1976年),Suprabhat Ray等描述了3,4-反式-二芳基苯并二氫吡喃類化合物的制備方法，其內(nèi)容在此引入作為參考。美國(guó)專利US No.4,447,622(在此引入作為參考)描述了將(+/-)-3,4-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃拆分成光學(xué)對(duì)映體。實(shí)施例1描述了式(1)所示的左旋異構(gòu)體的制備方法。
(本說明書中，式(Ⅰ)所示的化合物被稱為levormeloxifene)在美國(guó)專利US.No.4,447,622的實(shí)施例2中得到Levormeloxifene的游離堿和其鹽酸鹽。
但是，這種游離堿在水中溶解度很低，鹽酸鹽具有某些在藥物上不好的性質(zhì)。這種鹽酸鹽是吸濕性的，是嚴(yán)重可溶于水的并形成一種固溶膠的懸浮液。
對(duì)于商品化使用，重要是要有一種生理上可接受的鹽，這種鹽應(yīng)具有良好的穩(wěn)定性、非吸濕性、生物藥效率，便于處理并且有可重現(xiàn)的晶形。
本發(fā)明的概述一方面，本發(fā)明提供了晶體(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃的富馬酸氫鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它包含晶體(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃的富馬酸氫鹽以及可有可無的可藥用的載體或者稀釋劑。
又一方面，本發(fā)明提供了一種制備(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃的富馬酸氫鹽的方法，它包括將富馬酸和(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃溶于一共同溶劑中，和從溶液中結(jié)晶析出得到所要的鹽。
再一方面，本發(fā)明提供了一種利用本發(fā)明的化合物來防止或減少骨損失的方法。本發(fā)明詳述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)晶體(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃的富馬酸氫鹽具有上述的所需的性質(zhì)。與其鹽酸鹽是易吸濕性的相反，這種富馬酸氫鹽是非吸濕性的。而且這種富馬酸氫鹽具有很好的穩(wěn)定性、良好的生物藥效率、便于處理并具有可重現(xiàn)的晶形。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供了作為新型物質(zhì)的尤其是藥物上可接受的形式的晶體Levormeloxifene富馬酸鹽。
本發(fā)明還提出了制備(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃的富馬酸氫鹽的方法，這種方法包括將富馬酸和(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃溶于一共同溶劑中，和從溶液中結(jié)晶出所要的鹽。
共同溶劑的例子包括(但不限于此)有機(jī)溶劑，尤其是低級(jí)脂肪醇如乙醇、2-丙醇、2-丁醇、1-己醇和如異丁基甲基酮和四氫呋喃的溶劑。優(yōu)選溶劑是乙醇。組分混和合物通常是在溫度為40°～60℃條件下進(jìn)行的，然后冷卻到5℃并且過濾收集結(jié)晶。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包含(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃的富馬酸氫鹽以及可有可無的可藥用的載體或稀釋劑。
晶體(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃的富馬酸氫鹽用作醫(yī)藥和獸藥來調(diào)節(jié)骨骼的新陳代謝。按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，當(dāng)需要這種治療或預(yù)防時(shí)，本發(fā)明提供了一種防止或減少骨損失的方法，它包括服用治療有效量的本發(fā)明化合物。Levormeloxifene富馬酸鹽可用于患有(例如)由于骨質(zhì)疏松而導(dǎo)致的骨損失(包括絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松和與糖皮質(zhì)類固醇有關(guān)的骨質(zhì)疏松(glucocorticoid-relatedosteoporosis))、佩吉特病(Paget’s disease)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、惡性高鈣血癥和其它表現(xiàn)為骨質(zhì)吸收過速和/或骨質(zhì)形成減速或者骨質(zhì)易于丟失的病人的治療。而且，這種化合物對(duì)心血管系統(tǒng)還有效果，它能降低血清中膽固醇，抑制脂肪在動(dòng)脈壁上的積累，用作血管舒張藥阻止脂肪的聚集過程，因此它可用于預(yù)防和治療(例如)動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥和凝固性過高等疾病。它還可以用于(例如)治療女性的子宮內(nèi)膜異位、功能障礙性出血、子宮內(nèi)膜癌、多囊卵巢綜合癥、無排卵性出血和乳腺癌和男性的男子女性型乳房癥、前裂腺肥大和前列腺癌。它還可用于在宮內(nèi)手術(shù)之前誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜變薄。而且，它也可用于治療(例如)更年期癥狀(menopausal symptoms)以及粘膜和皮膚萎縮。該化合物也可用于(例如)患有肥胖癥和阿爾茨海默病(Alzheimer’s diease)的病人的治療。
為了本發(fā)明的用途，晶體(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(2-吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃的富馬酸氫鹽可以與可藥用的載體或賦形劑進(jìn)行調(diào)配來得到按照通常方法服用的藥劑，它包括腸胃外的、口服的、鼻內(nèi)、直腸(rectal)、皮下或皮內(nèi)或透皮的服用方式。調(diào)配物還可包括一種或多種稀釋劑、填充劑、乳化劑、保存劑、緩沖劑、賦形劑等。并且它可以是液體、粉末、乳液、栓劑、脂質(zhì)體、經(jīng)皮貼片(transdermal patches)、緩釋劑、皮移植劑、藥片等的形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以以合適的方式和按照已被接受的實(shí)踐操作，例如用在Remington藥物學(xué)(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(Gennaro編輯，Mack Publishing Co.m Easton,PA,1990年)中所述的方法調(diào)配該化合物。
本發(fā)明的組合物通常采用口服，或調(diào)配成溶液用作腸胃以外的服用，優(yōu)選口服方式。
對(duì)于口服，晶體(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃的富馬酸氫鹽被制成合適于口服的形式，例如，藥片或膠囊。典型地，該化合物與載體混和并成形為藥片。合適的載體包括淀粉、糖、磷酸氫二鈣、硬酯酸鈣、硬酯酸鎂等。該組合物還可進(jìn)一步包含一種或多種輔助性物質(zhì)，如濕潤(rùn)劑、乳化劑、保存劑、穩(wěn)定劑、色素添加劑等。
藥物組合物每天或每周服用一次或多次。該藥物組合物的有效量是指能產(chǎn)生臨床顯著效果的量。該量部分地取決于所治療的病人的特定條件，年齡、體重和總體健康狀況，以及對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的其它因素。
該藥物組合物可以以每天或每周一次或多次以單位劑量形式來服用。另外，它也可作成控制緩釋藥劑，適合于皮下植入。調(diào)配植入劑使得在所需的一段時(shí)間(其可長(zhǎng)達(dá)幾年)內(nèi)釋放活性化合物?？刂凭忈屗巹┰诶鏢anders et,al.,藥物學(xué)雜志(J PharmSci)(73(1964).1294-1297、1984)，美國(guó)專利US No.4,489,056和US No.4,210,644中已經(jīng)公開，在此引入作為參考。
本發(fā)明組合物通常用作口服的單位劑量的組合物包含0.1-1000mg化合物。治療(例如)骨質(zhì)疏松的典型口服劑量為0.1～500mg，優(yōu)選0.1～280mg，每天一次或分成2或3劑，當(dāng)每周2或3次或每周一次或每14天一次時(shí)。
優(yōu)選單位藥劑形式包括固體形式，藥片或膠囊；液體形式，溶液、懸浮液、乳液、酏劑或填充這些同樣物質(zhì)的膠囊；或無菌的注射液，或貼片、陰道塞(Vagitories)、陰道環(huán)或長(zhǎng)效植入藥劑。
本發(fā)明組合物也可通過草藥(galenic pharmacy)領(lǐng)域的慣用方法進(jìn)行調(diào)配。
慣用的賦形劑是藥物上可接受的有機(jī)的或無機(jī)的載體物質(zhì)，它適合腸胃以外的或口服的服用，而且其不與活性化合物發(fā)生不利的反應(yīng)。
這種載體的例子有水、鹽溶液、醇類、聚乙二醇、多羥基乙氧基化的蓖麻油、糖漿、花生油、橄欖油、膠、乳糖。石膏粉、蔗糖、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、淀粉糖、硬酯酸鎂、滑石、硅酸、硬酯酸、脂肪酸單甘油酯和雙甘油酯、脂肪酸季戊四醇酯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮和磷酸鈣。
如果需要，藥物制劑可以摻雜和混和混和輔助性試劑，如粘合劑、潤(rùn)滑劑、保存劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑和/或色素物質(zhì)等，其均不與活性化合物有害地發(fā)生反應(yīng)。
對(duì)于腸胃以外的服用方式，尤其合適的是可注射的溶液或懸浮液，優(yōu)選活性化合物溶于多羥基化的蓖麻油中的水溶液。
對(duì)于口服方式，尤其合適的是包含有滑石和/或碳水化合物載體或粘合劑等的藥片、糖衣丸或膠囊，該載體優(yōu)選乳糖或磷酸鈣和/或玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。當(dāng)采用甜的載體時(shí)，也可利用糖漿、酏劑或類似藥劑。
典型的片劑可通過慣用片劑制備技術(shù)加以制備，它包括活性化合物 10mg乳糖 67.8mg Ph.Eur.Avicel31.4mg滑石 1.0mg硬脂酸鎂 0.25mg Ph.Eur本發(fā)明通過下述實(shí)施例作進(jìn)一步闡述，然而，它們不應(yīng)解釋為對(duì)保護(hù)范圍的限制，前面描述的和下述實(shí)施例單獨(dú)的還是任何組合的限制，均是本發(fā)明的不同形式的實(shí)質(zhì)性公開內(nèi)容。
Levormeloxifene的富馬酸鹽按照如下實(shí)施例來合成，純化和結(jié)晶。
實(shí)施例1(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃的富馬酸氫鹽(Levormeloxifene fumarate)。
在50℃和攪拌條件下，向(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃(1.00kg,2.19mol)于甲醇(10l)的溶液中加入二甲苯?；剖?464g,1.20mol)。懸浮液于50℃條件攪拌至溶液成均相。
向該溶液中加入甲酸(73g,1.59mol)并使溫度降到30～40℃。如果此時(shí)還未結(jié)晶，可向溶液中加入晶種，并使溫度進(jìn)一步降低至20℃。懸浮液在20℃下攪拌2小時(shí)，然后冷卻到5～10℃2小時(shí)，過濾收集結(jié)晶，產(chǎn)量742克。
用甲醇(26l)回流重結(jié)晶，冷卻至50-10℃，并過濾得到純凈結(jié)晶Levormeloxifene(+)-二甲苯酰基酒石酸鹽，產(chǎn)量556克，溶點(diǎn)136～138℃(分解)。
在室溫下將(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃的(+)-二甲苯?；剖猁}(500g)加入到甲苯(2.5l)、水(2l)和碳酸鈉(157克)的混合物中形成懸浮液。攪拌直至鹽溶解。分離水相。甲苯相用水(2l)洗滌并蒸發(fā)得到一種油狀物。將油狀物于40-60℃條件下溶于乙醇(1l)中，并將該溶液加入到甲酸(69克，0.59mol)于乙醇(2l)的溶液中。富馬酸鹽容易結(jié)晶，并且混和物在40～60℃條件下攪拌1個(gè)小時(shí)，然后冷卻到5℃。過濾收集標(biāo)題化合物，在50℃條件下干燥得到321克(57％)。
熔點(diǎn)225℃(DSC)。
1H-NMR(DMSO-d6,TMS):δ(ppm): 2.90(4H,m),1.75(4H,m),3.10(2H,t),4.06(2H,t),6.69(2H,d),7.01(2H,d),4.50(1H,d),6.44(1H,m),6.33(1H,m),6.38(1H,m),3.28(1H,d),7.31(2H,br.s),7.20(2H,m),7.11(1H,m),1.15(3H,s),1.27(3H,s),3.68(3H,s),6.53(2H,s),10.0(2H,s).MS:457.2632(M+實(shí)驗(yàn)值)，457.2617(M+計(jì)算值)元素分析(C30H35NO3,C4H4O4)，計(jì)算值C:71.18％,H:6.85％,N:2.44％,實(shí)驗(yàn)值C:71.23％,N:7.15％,N:2.31％比旋光度[α]20D=-153.8(c=0.5 w/v％于乙醇中)。Levormeloxifene的鹽酸鹽和富馬酸鹽的吸濕性
權(quán)利要求
1．晶體(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃的富馬酸氫鹽。
2．一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的晶體(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃的富馬酸氫鹽的方法，它包括將富馬酸和(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃溶解在一共同溶劑中，并從溶液中結(jié)晶所得到的鹽。
3．一種藥物組合物，它包含根據(jù)權(quán)利要求1的晶體(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃的富馬酸氫鹽，以及可有可無的可藥用的載體或稀釋劑。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其單位劑量包含約0.1～280毫克每天。
5．一種用于減少或防止病人骨損失的藥物組合物，它包含服用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的晶體鹽和可藥用的載體或稀釋劑。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中骨損失是由于骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物作為藥物的用途。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用于制備減少或防止骨損失藥物組合物的用途。
9．一種減少或防止骨損失的方法，它包括對(duì)于需要這種治療或預(yù)防的病人服用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中骨損失是由于骨質(zhì)疏松而導(dǎo)致的。
全文摘要
本發(fā)明提供了新型的晶體(－)－3R,4R－反式－7－甲氧基－2,2－二甲基－3－苯基－4－{4－[2－(吡咯烷－1－基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃的富馬酸氫鹽以及包含有該化合物的藥物組合物,它可適用于減少或防止骨損失。公開了制備(－)－3R,4R－反式－7－甲氧基－2,2－二甲基－3－苯基－4－{4－[2－(吡咯烷－1－基)乙氧基]苯基}苯并二氫吡喃的富馬酸氫鹽的方法。
文檔編號(hào)A61K31/00GK1218462SQ97194453
公開日1999年6月2日 申請(qǐng)日期1997年5月7日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月8日
發(fā)明者S·特萊潘戴爾, K·S·占森, S·E·麥克格羅 申請(qǐng)人:諾沃挪第克公司