專利名稱：一種新型維庫溴銨凍干制劑及其制備方法
一種新型維庫溴銨凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用藥品系列，涉及一種單季銨類固醇類中短效非去極化肌松藥，特 別是注射用藥物凍干制劑。確切地說是一種新型維庫溴銨凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
維庫溴銨(Vecuronium，Vec)是一種臨床上常用的中短效非去極化肌松藥[1]，結(jié) 構(gòu)與泮庫溴銨相似，通過與乙酰膽堿競爭位于橫紋肌運動終板的煙堿樣受體而阻斷神經(jīng)末 梢與橫紋肌之間的傳導(dǎo)[2][3]M。維庫溴銨對循環(huán)功能影響輕微[5][6]，無組織胺釋放作用[7] [8]，對植物神經(jīng)節(jié)阻滯作用極弱[9]_，是肌松藥中唯一對心血管不良反應(yīng)最小的肌松藥，且 肌松效果完善[11]?，F(xiàn)有的非去極化肌松藥，從化學(xué)結(jié)構(gòu)上可分為兩大類，即留類和芐異喹 啉類，維庫溴銨屬于留類族非去極化肌松藥[12][13]。維庫溴銨是一種麻醉輔助性藥物，為白色凍干粉末，當今臨床上僅供靜脈注射或 靜脈滴注。研究表明多種靜脈麻醉藥均可引發(fā)注射性疼痛，特別肌肉松弛藥引起的清醒患 者疼痛感尤為嚴重。據(jù)統(tǒng)計40% 50%接受臨床麻醉的患者均述不適[14]。臨床上已采用 的如靜注咪噠唑侖、阿芬太尼或利多卡因[15][16][17][18]的方法預(yù)防肌肉松弛藥注射部疼痛， 也有采用丙泊酚[19]或硫噴妥鈉_麻醉誘導(dǎo)后注射肌肉松弛藥，以預(yù)防其注射疼痛，但仍 有79%的病例出現(xiàn)不資助的肢動，提示麻醉狀態(tài)下的肌肉松弛藥靜脈注射部位疼痛尤存 [21]。研究表明，靜脈注射疼痛與注射液PH有關(guān)，適當提高注射液的pH有利于減輕注射疼 痛。維庫溴銨是帶有氨基的堿性化合物，傳統(tǒng)配方需要加入強酸來增加維庫溴銨的溶解性， 所以造成溶解后的制劑呈酸性(研究表明維庫溴銨電解質(zhì)溶液PH為4. 3[22][23])，對血管造 成嚴重刺激，引發(fā)注射疼痛[24][25][26]。有報道[27][28]指出用碳酸氫鈉溶液與維庫溴銨混合， 可改變維庫溴銨的PH，也改變了維庫溴銨的疼痛反應(yīng)。由此可見，制備維庫溴銨新制劑需滿 足兩點要求一是該新劑型可以增強維庫溴銨的溶解性；二是合理調(diào)整維庫溴銨復(fù)溶后的 PH值，降低維庫溴銨溶液對血管的刺激，減輕靜脈注射部位疼痛感。本發(fā)明針對以上要求，提出新型維庫溴銨凍干制劑新配方。該配方采用氨基酸或 多糖作為凍干賦型劑，使得維庫溴銨凍干粉能更加有效和充分地與賦型劑作用，在復(fù)溶時 促進藥物溶解，從而減少了不溶物對人體的傷害；同時氨基酸可以與維庫溴銨形成鹽，幫助 藥物的溶解，藥物溶解后的酸性基本上可以保持在血管的生理PH環(huán)境。多糖可以使維庫溴 銨在不用成鹽的情況下也能充分溶解，故溶解后的藥液PH也可以保持在中性；配方采用的 聚乙二醇即可以與維庫溴銨等生物堿類化合物相互作用，又能充分在水中溶解，因此可以 進一步促進藥物溶解，此外聚乙二醇可以在藥物與血管壁之間形成高分子緩沖帶，減少了 藥物直接與血管壁的接觸，從而減少了藥物對血管的刺激。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種增強復(fù)溶時溶解性、減少血管刺激、降低注射疼痛的 新型維庫溴銨凍干制劑及其制備方法。
本發(fā)明的新型維庫溴銨凍干制劑，它是由維庫溴銨、氨基酸類或多糖類凍干賦型 齊U、聚乙二醇、維生素E、甘油組成。本發(fā)明的新型維庫溴銨凍干制劑，各組分的配比為， 本發(fā)明的新型維庫溴銨凍干制劑，其中，所述的凍干賦型劑中氨基酸類是甘氨酸、 谷氨酸、色氨酸或賴氨酸。所述的凍干賦型劑中多糖類是阿拉伯膠、羥甲基纖維素、羥乙基 淀粉、瓊膠、殼聚糖或環(huán)糊精。其中，所述的凍干制劑中聚乙二醇類是聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二 醇-600、聚乙二醇-800、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1500或聚乙二醇-2000的一種或其混合物。本發(fā)明的新型維庫溴銨凍干制劑，其制備方法為將維庫溴銨、凍干賦型劑用注射 用水加熱溶解，將聚乙二醇、維生素E和甘油溶解為水溶液，然后將聚乙二醇、維生素E和甘 油水溶液在攪拌下慢慢加入到維庫溴銨和維生素E的水溶液中，攪拌均勻，至完全溶解，無 菌過濾，進行凍干、包裝。其中，凍干時預(yù)凍溫度為-21 _60°C，預(yù)凍時間為12 24小時，升華干燥時間為 12 48小時，再干燥溫度為0 30°C，再干燥時間為6 12小時。維庫溴銨是帶有氨基的堿性化合物，略溶于水，傳統(tǒng)配方需要加入強酸來增加維 庫溴銨的溶解性，所以造成溶解后的制劑呈酸性(研究表明維庫溴銨電解質(zhì)溶液PH為 4. 3)，對血管造成嚴重刺激，引發(fā)注射疼痛。新型維庫溴銨凍干制劑與維庫溴銨普通制劑比 較具有以下特點1)、采用氨基酸或者多糖作為凍干賦型劑，使得維庫溴銨凍干粉能更加有效和充 分地與賦型劑作用，在復(fù)溶時增加了對藥物的溶解性，因而減少了不溶物，因此減少了不溶 顆粒對人體的傷害。2)、氨基酸可以與維庫溴銨形成鹽，幫助藥物的溶解，藥物溶解后的酸性基本上可以保持在血管的生理PH環(huán)境。多糖可以使維庫溴銨不用成鹽而能充分溶解，故溶解后的藥 液PH也可以保持在中性。3)、配方中采用的聚乙二醇即可以與維庫溴銨相互作用，又能充分在水中溶解，所 以可以促進藥物的快速溶解。此外聚乙二醇可以在藥物與血管壁之間形成高分子緩沖帶， 部分減少藥物直接與血管壁的接觸，減少藥物對血管的刺激。
由此可見新型維庫溴銨凍干制劑較普通的維庫溴銨凍干制劑可以有效地增加維 庫溴銨的復(fù)溶時的溶解性，保持合理的PH值范圍(pH接近中性)，降低對血管的刺激，從而 使注射部位疼痛指數(shù)中位數(shù)顯著升高，疼痛發(fā)生率顯著降低。新型維庫溴銨凍干制劑與現(xiàn)有維庫溴銨凍干制劑引起的疼痛比較對比實驗如 下血管疼痛評價實驗為了評價維庫溴銨制劑中加入氨基酸、多糖等凍干賦型劑及具有復(fù)溶輔助作用的 聚乙二醇，是否增強其溶解性，從而使溶解后的藥物酸性保持在血管生理pH環(huán)境，減少維 庫溴銨對血管的刺激和注射疼痛，使得穩(wěn)定性增強，副作用降低，我們實施了以下實驗。根據(jù)文獻報道的方法，通過測量肌電圖可恰當?shù)卦u價血管疼痛。實驗選取大鼠為 模型動物，通過股動脈給藥后測定肌電圖面積，所得結(jié)果計算肌電圖面積比例(％被稱作血 管疼痛指數(shù))，根據(jù)血管疼痛指數(shù)，評價新型維庫溴銨凍干制劑導(dǎo)致血管疼痛的程度。首先，用3%戊巴比妥鈉，按30mg/kg對SD大鼠進行麻醉后，將大鼠仰臥固定，暴露 右后腿手術(shù)及電極植入部位，剃毛，聚乙烯導(dǎo)管插入右腿上部股動脈中。將用于肌電圖測量 的同軸針電極和惰性電極置于右后腿，并連接生物放大器。手術(shù)后肌電圖波形穩(wěn)定1個小時之后，進行肌電圖的測量，通過導(dǎo)管給予按照實 施例1-13所描述的方法制備的維庫溴銨凍干制劑。在給藥之后，進行肌電圖測量，依據(jù)所 得結(jié)果計算肌電圖峰下的面積，將得到的各組大鼠的肌電圖值與計算參考值比較，比較值 的百分比即為“肌電圖面積比例”(％ )也稱作血管疼痛指數(shù)。當該值(肌電圖面積比例) 較小時，血管疼痛減輕的程度較強。作為判斷標準，如測定值對比肌電圖峰下的平均面積超 出60%，判斷血管疼痛減輕，表明對血管刺激作用輕微，如小于60%，數(shù)值越小疼痛越重， 且對血管刺激作用越強。表1中給出的結(jié)果表明，在給予本發(fā)明制備的維庫溴銨凍干制劑樣品(在實施例 1-13中制備)時，與普通市售維庫溴銨注射液相比，肌電圖峰下方的面積顯著降低，肌電圖 面積比例”(％)顯著增大。這表明本發(fā)明所設(shè)計并制備的維庫溴銨凍干制劑可顯著減輕它 們在給藥期間產(chǎn)生的血管疼痛。本發(fā)明的新型維庫溴銨凍干制劑，通過加入氨基酸類或多糖類凍干賦型劑、具有 復(fù)溶輔助作用的聚乙二醇，從而增強了維庫溴銨的溶解性，使藥物溶解后的酸性保持在血 管的生理PH環(huán)境，從而減少了維庫溴銨對血管的刺激和注射疼痛，同時可使溶解速度加 快，穩(wěn)定性增強，副作用降低。
具體實施例方式為了更清楚的理解本發(fā)明，以下給出新型維庫溴銨凍干制劑的制備實施例對本發(fā) 明作進一步的詳細描述。
實施例1 處方 方法精確量取維庫溴銨4mg、維生素E50mg加入到IOml注射用水中，加熱到60°C攪拌 10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇_20020mg和甘油15mg， 攪拌溶解。然后將聚乙二醇-200和甘油水溶液在攪拌下慢慢加入到冷卻至常溫的維庫溴 銨和維生素E水溶液中，攪拌均勻，至完全溶解，最后加入200mg甘氨酸，調(diào)節(jié)注射用水量至 50ml，攪拌一段時間后無菌過濾，進行凍干、包裝。實施例2 處方 方法精確量取維庫溴銨4mg、維生素E50mg加入到IOml注射用水中，加熱到60°C攪拌 10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇_40020mg和甘油15mg， 攪拌溶解。然后將聚乙二醇-400和甘油水溶液在攪拌下慢慢加入到冷卻至常溫的維庫溴 銨和維生素E水溶液中，攪拌均勻，至完全溶解，最后加入600mg谷氨酸，調(diào)節(jié)注射用水量至 50ml，攪拌一段時間后無菌過濾，進行凍干、包裝。實施例3 處方
方法精確量取維庫溴銨4mg、維生素E50mg加入到IOml注射用水中，加熱到60°C攪拌 10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇_60020mg和甘油15mg， 攪拌溶解。然后將聚乙二醇-600和甘油水溶液在攪拌下慢慢加入到冷卻至常溫的維庫溴 銨和維生素E水溶液中，攪拌均勻，至完全溶解，最后加入SOOmg色氨酸，調(diào)節(jié)注射用水量至 50ml，攪拌一段時間后無菌過濾，進行凍干、包裝。實施例4 處方
維庫溴銨_4mg_
谷氨酸200mg
聚乙二醇-80020mg_ 方法精確量取維庫溴銨4mg、維生素E50mg加入到IOml注射用水中，加熱到60°C攪拌 10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇_40020mg和甘油15mg， 攪拌溶解。然后將聚乙二醇-800和甘油水溶液在攪拌下慢慢加入到冷卻至常溫的維庫溴 銨和維生素E水溶液中，攪拌均勻，至完全溶解，最后加入200mg谷氨酸，調(diào)節(jié)注射用水量至 50ml，攪拌一段時間后無菌過濾，進行凍干、包裝。實施例5 處方 方法
精確量取維庫溴銨4mg、維生素E50mg加入到IOml注射用水中，加熱到60°C攪拌 10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇_40020mg和甘油15mg， 攪拌溶解。然后將聚乙二醇-400和甘油水溶液在攪拌下慢慢加入到冷卻至常溫的維庫溴 銨和維生素E水溶液中，攪拌均勻，至完全溶解，最后加入200mg賴氨酸，調(diào)節(jié)注射用水量至 50ml，攪拌一段時間后無菌過濾，進行凍干、包裝。實施例6 處方 方法精確量取維庫溴銨4mg、維生素E50mg加入到IOml注射用水中，加熱到60°C攪拌 10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇_40020mg和甘油15mg， 攪拌溶解。然后將聚乙二醇-400和甘油水溶液在攪拌下慢慢加入到冷卻至常溫的維庫溴 銨和維生素E水溶液中，攪拌均勻，至完全溶解，最后加入200mg阿拉伯膠，調(diào)節(jié)注射用水量 至50ml，攪拌一段時間后無菌過濾，進行凍干、包裝。實施例7 處方 方法精確量取維庫溴銨4mg、維生素E50mg加入到IOml注射用水中，加熱到60°C攪拌 10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇_40020mg和甘油15mg， 攪拌溶解。然后將聚乙二醇-400和甘油水溶液在攪拌下慢慢加入到冷卻至常溫的維庫溴 銨和維生素E水溶液中，攪拌均勻，至完全溶解，最后加入600mg羥甲基纖維素，調(diào)節(jié)注射用 水量至50ml，攪拌一段時間后無菌過濾，進行凍干、包裝。實施例8 處方
方法精確量取維庫溴銨4mg、維生素E50mg加入到IOml注射用水中，加熱到60°C攪 拌10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇-400，20mg和甘油 15mg，攪拌溶解。然后將聚乙二醇-400和甘油水溶液在攪拌下慢慢加入到冷卻至常溫的維 庫溴銨和維生素E水溶液中，攪拌均勻，至完全溶解，最后加入SOOmg瓊脂，調(diào)節(jié)注射用水量 至50ml，攪拌一段時間后無菌過濾，進行凍干、包裝。實施例9 處方 方法精確量取維庫溴銨4mg、維生素E50mg加入到IOml注射用水中，加熱到60°C攪 拌10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇-100020mg和甘油 15mg，攪拌溶解。然后將聚乙二醇-1000和甘油水溶液在攪拌下慢慢加入到冷卻至常溫的 維庫溴銨和維生素E水溶液中，攪拌均勻，至完全溶解，最后加入200mg殼聚糖，調(diào)節(jié)注射用 水量至50ml，攪拌一段時間后無菌過濾，進行凍干、包裝。實施例10 處方 方法
精確量取維庫溴銨4mg、維生素E50mg加入到IOml注射用水中，加熱到60°C攪 拌10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇-150020mg和甘油 15mg，攪拌溶解。然后將聚乙二醇-1500和甘油水溶液在攪拌下慢慢加入到冷卻至常溫的 維庫溴銨和維生素E水溶液中，攪拌均勻，至完全溶解，最后加入200mg羥乙基淀粉，調(diào)節(jié)注 射用水量至50ml，攪拌一段時間后無菌過濾，進行凍干、包裝。實施例11
維生素E 5Omg 甘油 15mg 注射用水_加至50ml方法精確量取維庫溴銨4mg、維生素E50mg加入到IOml注射用水中，加熱到60°C攪 拌10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇-150020mg和甘油 15mg，攪拌溶解。然后將聚乙二醇-1500和甘油水溶液在攪拌下慢慢加入到冷卻至常溫的 維庫溴銨和維生素E水溶液中，攪拌均勻，至完全溶解，最后加入200mg環(huán)糊精，調(diào)節(jié)注射用 水量至50ml，攪拌一段時間后無菌過濾，進行凍干、包裝。實施例12 處方 方法精確量取維庫溴銨4mg、維生素E50mg加入到IOml注射用水中，加熱到60°C攪拌 10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇_400100mg和甘油5mg， 攪拌溶解。然后將聚乙二醇-400和甘油水溶液在攪拌下慢慢加入到冷卻至常溫的維庫溴 銨和維生素E水溶液中，攪拌均勻，至完全溶解，最后加入SOOmg羥甲基纖維素，調(diào)節(jié)注射用 水量至50ml，攪拌一段時間后無菌過濾，進行凍干、包裝。實施例13 處方 方法精確量取維庫溴銨4mg、維生素E50mg加入到IOml注射用水中，加熱到60°C攪拌 10-20min左右使之完全溶解。另取IOml的注射用水，加入聚乙二醇_2000100mg和甘油 25mg，攪拌溶解。然后將聚乙二醇-2000和甘油水溶液在攪拌下慢慢加入到冷卻至常溫的 維庫溴銨和維生素E水溶液中，攪拌均勻，至完全溶解，最后加入SOOmg羥甲基纖維素，調(diào)節(jié) 注射用水量至50ml，攪拌一段時間后無菌過濾，進行凍干、包裝。
權(quán)利要求
一種新型維庫溴銨凍干制劑，其特征在于各組分的配比為，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新型維庫溴銨凍干制劑，其特征在于各組分的配比為，
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新型維庫溴銨凍干制劑，其特征在于所述的凍干賦型 劑中氨基酸類是甘氨酸、谷氨酸、色氨酸或賴氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新型維庫溴銨凍干制劑，其特征在于所述的凍干賦型 劑中多糖類是阿拉伯膠、羥甲基纖維素、瓊膠、殼聚糖或環(huán)糊精。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新型維庫溴銨凍干制劑，其特征在于所述的凍干制 劑中聚乙二醇類是聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800、聚乙二 醇-1000、聚乙二醇-1500或聚乙二醇-2000的一種或其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新型維庫溴銨凍干制劑，其特征在于各組分的配比為，
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新型維庫溴銨凍干制劑，其特征在于各組分的配比為，
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新型維庫溴銨凍干制劑，其特征在于各組分的配比為，
9.一種如權(quán)利要求1所述的一種新型維庫溴銨凍干制劑的制備方法，其特征在于將 維庫溴銨、凍干賦型劑用注射用水加熱溶解，將聚乙二醇、維生素E和甘油溶解為水溶液， 然后將聚乙二醇、維生素E和甘油水溶液在攪拌下慢慢加入到維庫溴銨和維生素E的水溶 液中，攪拌均勻，至完全溶解，無菌過濾，進行凍干、包裝。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種新型維庫溴銨凍干制劑的制備方法，其特征在于凍干 時預(yù)凍溫度為-21 _60°C，預(yù)凍時間為12 24小時，升華干燥時間為12 48小時，再干 燥溫度為0 30°C，再干燥時間為6 12小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新型維庫溴銨凍干制劑及其制備方法，該新制劑包含的主要組分有維庫溴銨、凍干賦型劑、作為復(fù)溶輔助作用的聚乙二醇、作為抗氧化作用的維生素E、作為等滲調(diào)節(jié)劑的甘油，本發(fā)明按照以上配方使維庫溴銨開發(fā)成新型的凍干劑型，工藝簡單。該新型維庫溴銨凍干制劑可以提高復(fù)溶后制劑溶液的pH值，使之達到或者接近血液的生理pH范圍，免除或減少了制劑對血管的刺激，減輕了注射疼痛，同時可以保證藥品化合物的充分溶解，避免了不溶物對身體造成的副作用傷害。
文檔編號A61K31/58GK101843593SQ20091013191
公開日2010年9月29日 申請日期2009年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月27日
發(fā)明者王惟嬌, 王汝濤, 胡慧靜, 陳濤 申請人:西安力邦制藥有限公司