專利名稱：一種復(fù)方北豆根藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由北豆根或其提取物、14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽制成的藥物組合物，及其制備方法和用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
2、背景技術(shù)感染性疾病(infectious diseases)是由病毒、支原體、衣原體、立克次體、細(xì)菌、真菌、寄生蟲等所引起的疾病，是臨床幾大疾病之一，嚴(yán)重危害著人類的生命與健康?？股氐某霈F(xiàn)與應(yīng)用在預(yù)防和治療感染性疾病方面發(fā)揮了巨大作用，但同時抗生素的濫用也使多種耐藥性菌株大量出現(xiàn)，新病毒的也不斷出現(xiàn)，難治性感染越來越多。許多中藥制劑與抗生素類藥物相比，臨床療效好，毒副作用小，在人類面臨細(xì)菌耐藥性和抗生素不良反應(yīng)不斷增加的嚴(yán)峻形勢下，抗感染中藥制劑的應(yīng)用大大豐富了現(xiàn)代感染性疾病治療學(xué)的內(nèi)容。
北豆根為防己科植物蝙蝠葛(Menispermum dauricum DC.)的干燥根莖，為傳統(tǒng)的清熱解毒藥。蝙蝠葛為民間常用草藥，主產(chǎn)于東北、華北及四川等地。北豆根味苦，性寒，有小毒，具清熱解毒、祛風(fēng)止痛的功能，用于咽喉腫痛、腸炎痢疾、風(fēng)濕痹痛等癥，屬臨床常用中草藥。北豆根在臨床上已廣泛應(yīng)用，現(xiàn)已有成藥北豆根片、北豆根膠囊、北豆根咀嚼片上市，功效為清熱解毒、消腫利咽、止咳祛痰，用于咽喉腫痛、急性咽炎、扁桃體炎及慢性支氣管炎等。北豆根含多種生物堿成分，北豆根總堿是北豆根中提取出的總生物堿，主要含有蝙蝠葛堿(即北豆根堿，dauricine)、蝙蝠葛諾林堿(daurinoline)、蝙蝠葛蘇林堿(daurisoline)、北豆根酚堿(dauricoline)、粉防己堿(tetrandrine)等，其中含量較多的為酚性生物堿，北豆根總堿的提取方法在北豆根咀嚼片(國家藥品標(biāo)準(zhǔn) 新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn) 第44冊 50頁)項(xiàng)下已有收錄。已有報道北豆根總堿對氫化可的松、環(huán)磷酰胺或熱應(yīng)激所致的免疫功能低下小鼠有免疫增強(qiáng)作用；近年研究發(fā)現(xiàn)，北豆根水提取物RMW和醇提取物RME對腫瘤細(xì)胞具有廣譜的抑制作用，并能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；大量研究表明，北豆根中的主要生物堿山豆根堿和酚性總堿均有較好的抗心律失常作用。
14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽是以傳統(tǒng)中藥穿心蓮提取的穿心蓮內(nèi)酯，經(jīng)半合成后，制成的具有高度生物活性的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，給藥途徑更直接，藥理作用更強(qiáng)，毒副作用更小，具有解熱、消炎、殺菌、抗病毒的作用。穿心蓮為爵床科植物穿心蓮Andrographispaniculata(Burm.f.)Ness的干燥地上部分，具有清熱解毒、涼血、消腫的功效，主要活性成分為穿心蓮內(nèi)酯。藥理及臨床研究表明，14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鈉鉀鹽(即炎琥寧)，具有明顯的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、鎮(zhèn)靜和促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)功能的作用。炎琥寧對腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒具有滅活作用，對毒素引起的發(fā)熱有較強(qiáng)的抑制作用，并有較強(qiáng)的抗炎作用；能對抗化學(xué)刺激物及組織胺所致的毛細(xì)血管通透性增高，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素合成及釋放，減輕毒素對機(jī)體的損害，具有降低毛細(xì)血管通透性，減輕炎性滲出物和水腫作用；可減輕氣管管壁及肺泡壁充血、水腫與滲出，改善通氣和換氣功能；可提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力，加強(qiáng)體液免疫功能，改善CD4/CD8水平變化，提高血清溶菌酶含量；臨床上常用于病毒性呼吸道感染。14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯單鉀鹽(即穿琥寧)，具有解熱、解毒、抗菌、抗炎、促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)功能及鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用。穿琥寧對腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒均有滅活作用，對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌等有明顯的抑制作用，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的吞噬能力，提高血清溶菌酶含量，提高機(jī)體清除病毒能力；能縮短發(fā)熱時間，促進(jìn)糖皮質(zhì)激素分泌；臨床上廣泛用于呼吸道感染。14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鹽結(jié)構(gòu)式如下 R＝Na+K+炎琥寧R＝H+K+穿琥寧14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鹽結(jié)構(gòu)式大量藥理和臨床研究表明，北豆根或其提取物、炎琥寧、穿琥寧均具有良好的抗炎、抗病毒、解熱、鎮(zhèn)痛、增強(qiáng)免疫等作用。但是，利用北豆根或其提取物與14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽的相互作用，配伍組方，制備抗炎、抗病毒、解熱、鎮(zhèn)痛、提高免疫等的藥物，尚未見報道。
3、發(fā)明內(nèi)容為了滿足臨床需要，更好的抗菌抗病毒等，提高人民健康水平，本發(fā)明提供了一種新的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用，其特征在于它由北豆根或其提取物與14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽制備而成的，產(chǎn)生了意想不到的效果。
上述藥物組合物，按照重量組份計算，由北豆根5000～80000份或者相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的北豆根提取物與14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽10～800份制備而成；優(yōu)選為由北豆根12000～50000份或者相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的北豆根提取物與14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽20～400份制備而成；進(jìn)一步優(yōu)選為北豆根24000份或者相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的北豆根提取物與14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽40份制備而成。上述藥物組合物中，相應(yīng)重量份是指相對應(yīng)的北豆根的重量份。
上述藥物組合物，按照重量組份計算，還可以由北豆根提取物25～1600份與14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽10～800份制備而成。
上述藥物組合物中，藥物組分的用量是經(jīng)過發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量在上述重量份范圍內(nèi)都具有較好療效。上述組成，若以克為單位，可以制成100～10000次用量的制劑，如作為注射劑，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作為片劑，可制成100～10000片，每次服用1～10片。上述組成是按重量份作為配比的，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以千克為原料，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位。上述重量份數(shù)對于特殊病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的比例，增加或者減少不超過100％。
上述藥物組合物，具有抗病毒、抗炎、抗菌、解熱、鎮(zhèn)痛等作用，可用于制備抗感染、抗炎、解熱鎮(zhèn)痛等方面的藥物，主要用于呼吸道感染和消化系統(tǒng)感染等。
藥理藥效研究表明，北豆根或其提取物與14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽合并用藥對小鼠流感病毒性肺炎有顯著抑制作用，對角叉菜膠所致的大鼠足趾腫脹有顯著抑制作用，對傷寒、副傷寒甲乙三聯(lián)菌苗所致的大鼠發(fā)熱具有顯著抑制作用，對醋酸誘導(dǎo)的小鼠扭體反應(yīng)有顯著抑制作用；在抗病毒、抗炎、抗菌、解熱、鎮(zhèn)痛等方面有顯著療效。
上述藥物組合物，可以制成任一臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型，以口服、鼻吸入或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。口服給藥時，可制成口服常釋劑型(如片、腸溶片、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊等)、緩釋控釋劑型(如緩釋片、控釋片、緩釋膠囊、控釋膠囊等)、口服液體劑(如口服溶液、糖漿等)、滴丸、顆粒劑等；腸胃外給藥時，可將其制成注射用的溶液、注射用水或油懸浮劑、吸入劑等。優(yōu)選劑型為注射劑和常用口服制劑，如粉針、水針、輸液、片、膠囊、軟膠囊、顆粒、滴丸、口服液等。
上述藥物組合物的制劑，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時候可以添加藥學(xué)上可接受的載體，包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。
上述藥物組合物中，北豆根提取物含生物總堿以蝙蝠葛堿(C38H44N2O6)計不低于10％；注射劑中所用的北豆根提取物含生物總堿以蝙蝠葛堿(C38H44N2O6)計不低于20％。
上述藥物組合物中，北豆根提取物可按北豆根咀嚼片(國家藥品標(biāo)準(zhǔn) 新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn) 第44冊 50頁)項(xiàng)下收錄的北豆根總堿提取方法(酸水溫浸)提取制備。通過本工藝制備的北豆根提取物含生物總堿以蝙蝠葛堿(C38H44N2O6)計應(yīng)為20％～25％。
上述藥物組合物中，北豆根提取物還可以通過甲醇回流提取法、酸水煮提法、酸水滲漉法和乙醇滲漉法等提取制備，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明藥物組合物中北豆根提取物僅限于上述工藝制備。
上述藥物組合物中，14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鹽可以是鉀鈉鹽、單鉀鹽、單鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽，優(yōu)選為鉀鈉鹽、單鉀鹽。
上述藥物組合物，北豆根提取物中有效成分明確、含量確切，14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鹽結(jié)構(gòu)明確、療效確切，以北豆根或其提取物、14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽投料，制備工藝簡便，制劑質(zhì)量高，雜質(zhì)含量少，穩(wěn)定性好，療效更確切，適應(yīng)于工業(yè)大生產(chǎn)。
以下通過試驗(yàn)例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物組合物的有益效果，這些試驗(yàn)例包括本發(fā)明藥物組合物的藥效學(xué)試驗(yàn)及穩(wěn)定性試驗(yàn)。以下試驗(yàn)例中用BYN代替由北豆根或其提取物與炎琥寧制成的藥物組合物，用BCN代替由北豆根或其提取物與穿琥寧制成的藥物組合物。
試驗(yàn)例1 北豆根與炎琥寧或穿琥寧合并用藥藥效研究——對小鼠流感病毒性肺炎的作用受試動物 健康小鼠，300只，體重20～25g，雌雄兼用，隨機(jī)分為30組，每組10只。
供試品 注射用北豆根提取物自制，237mg(相當(dāng)于原藥材24g)注射用炎琥寧市購，40mg，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司注射用(北豆根+炎琥寧)自制，見表1-1注射用穿琥寧市購，40mg，哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司注射用(北豆根+穿琥寧)自制，見表1-1氯化鈉注射液250ml:2.25g，山東長富潔晶藥業(yè)有限公司給藥劑量 10mg/kg試驗(yàn)方法 除正常組外，小鼠用乙醚輕度麻醉，以15個LD50流感病毒液(FM1)滴鼻感染。從感染前一天開始分別按表1-1腹腔注射給藥注射用北豆根提取物、注射用炎琥寧、注射用(北豆根+炎琥寧)、注射用穿琥寧、注射用(北豆根+穿琥寧)或氯化鈉注射液(感染對照組和正常對照組)，每日2次，連續(xù)5天。第6天稱取小鼠體重后解剖，摘取全肺稱重，逐個計算肺指數(shù)值肺指數(shù)＝肺重(g)/體重(g)×100，并求出肺指數(shù)抑制率肺指數(shù)抑制率％＝(病毒對照組肺指數(shù)平均值—實(shí)驗(yàn)組肺指數(shù)平均值)/病毒對照組肺指數(shù)平均值×100％。肺指數(shù)大表示肺重量大，肺病變程度嚴(yán)重。
試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論試驗(yàn)結(jié)果見表1-1。與感染對照組相比較，北豆根5000～80000份、炎琥寧或穿琥寧10～800份合并用藥均對小鼠流感病毒性肺炎有顯著的抑制作用(p＜0.01，p＜0.05)；注射用炎琥寧、注射用穿琥寧對小鼠流感病毒性肺炎有明顯的抑制作用(p＜0.05)；注射用北豆根提取物對小鼠流感病毒性肺炎有抑制作用，但無顯著性差異。注射用(北豆根+炎琥寧)或注射用(北豆根+穿琥寧)的作用均優(yōu)于注射用北豆根提取物、注射用炎琥寧、注射用穿琥寧單獨(dú)給藥的效果，提示，北豆根或其提取物與炎琥寧或穿琥寧合并用藥有協(xié)同增效作用，在抗病毒方面有顯著療效，優(yōu)選份數(shù)為北豆根12000～50000份、炎琥寧或穿琥寧20～400份。
表1-1 北豆根與炎琥寧或穿琥寧合并用藥對小鼠流感病毒性肺炎的作用(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01。
試驗(yàn)例2 北豆根與炎琥寧或穿琥寧合并用藥對角叉菜膠致大鼠足趾腫脹的作用受試動物 健康大鼠，300只，體重200～220g，雌雄兼用，隨機(jī)分為30組，每組10只。
供試品 注射用北豆根提取物自制，237mg(相當(dāng)于原藥材24g)注射用炎琥寧市購，40mg，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司注射用BYN自制，277mg，含北豆根總堿237mg(相當(dāng)于原藥材24g)、炎琥寧40mg注射用穿琥寧市購，40mg，哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司注射用BCN自制，277mg，含北豆根總堿237mg(相當(dāng)于原藥材24g)、穿琥寧40mg氯化鈉注射液250ml:2.25g，山東長富潔晶藥業(yè)有限公司給藥劑量 50mg/kg試驗(yàn)方法 大鼠分別按表1-2腹腔注射給藥注射用北豆根提取物、注射用炎琥寧、注射用BYN、注射用穿琥寧、注射用BCN或氯化鈉注射液，每日1次，連續(xù)3天。末次給藥后，每只大鼠分別在右后足趾皮下注射1％角叉菜膠混懸液0.1ml致炎，注射角叉菜膠混懸液前和注射后0.5h、1h、2h、4h用容積法各測足趾腫脹體積1次，計算注射前后足趾腫脹的差值。
試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論 試驗(yàn)結(jié)果見表1-2。與氯化鈉注射液對照組相比較，注射用BYN中、高劑量組和注射用BCN中、高劑量組均對角叉菜膠所致的大鼠足趾腫脹有顯著的保護(hù)作用(p＜0.01)，注射用BYN低劑量組、注射用BCN低劑量組、注射用北豆根提取物、注射用炎琥寧、注射用穿琥寧對角叉菜膠所致的大鼠足趾腫脹有明顯的保護(hù)作用(p＜0.05)。注射用BYN或注射用BCN的作用均優(yōu)于注射用北豆根提取物、注射用炎琥寧、注射用穿琥寧單獨(dú)給藥的效果，提示，北豆根或其提取物與炎琥寧或穿琥寧合并用藥有協(xié)同增效 作用，在抗炎方面有顯著療效。
表1-2 北豆根與炎琥寧或穿琥寧合并用藥對角叉菜膠致大鼠足趾腫脹的作用(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01。
試驗(yàn)例3 北豆根與炎琥寧或穿琥寧合并用藥對內(nèi)毒素致家兔發(fā)熱的影響受試動物 健康家兔，100只，體重2.2～2.5kg，雌雄兼用，隨機(jī)分為10組，每組10只。
供試品 注射用北豆根提取物自制，237mg(相當(dāng)于原藥材24g)注射用炎琥寧市購，40mg，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司注射用BYN自制，277mg，含北豆根總堿237mg(相當(dāng)于原藥材24g)、炎琥寧40mg注射用穿琥寧市購，40mg，哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司注射用BCN自制，277mg，含北豆根總堿237mg(相當(dāng)于原藥材24g)、穿琥寧40mg氯化鈉注射液250ml:2.25g，山東長富潔晶藥業(yè)有限公司給藥劑量 見表1-3。
試驗(yàn)方法 家兔分別按表1-3耳緣靜脈注射給藥注射用北豆根提取物、注射用炎琥寧、注射用BYN、注射用穿琥寧、注射用BCN或氯化鈉注射液。給藥后，立即耳緣靜脈注射內(nèi)毒素200ng/kg。測定給藥后1h、2h、3h、4h的體溫變化。
試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論 試驗(yàn)結(jié)果見表1-3。與氯化鈉注射液對照組相比較，注射用BYN和注射用BCN中、高劑量組對內(nèi)毒素所致的家兔發(fā)熱有極顯著的抑制作用(p＜0.001)，注射用BYN和注射用BCN低劑量組、注射用炎琥寧和注射用穿琥寧對內(nèi)毒素所致的家兔發(fā)熱有顯著的保護(hù)作用(p＜0.01)，對內(nèi)毒素所致的家兔發(fā)熱有明顯的保護(hù)作用(p＜0.05)。注射用BYN各劑量組的效果均優(yōu)于或注射用炎琥寧單獨(dú)給藥的效果，注射用BCN各劑量組的效果均優(yōu)于或注射用穿琥寧單獨(dú)給藥的效果，提示，北豆根或其提取物與炎琥寧或穿琥寧合并用藥具有協(xié)同增效作用，在解熱方面有顯著療效。
表1-3 北豆根與炎琥寧或穿琥寧合并用藥對內(nèi)毒素致家兔發(fā)熱的影響(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01。
試驗(yàn)例4 北豆根提取物與炎琥寧或穿琥寧合并用藥對醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的影響受試動物 健康小鼠，100只，體重23～28g，雌雄兼用，隨機(jī)分為10組，每組10只。
供試品 注射用北豆根提取物自制，237mg(相當(dāng)于原藥材24g)注射用炎琥寧市購，40mg，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司注射用BYN自制，277mg，含北豆根提取物237mg(相當(dāng)于原藥材24g)、炎琥寧40mg注射用穿琥寧市購，40mg，哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司注射用BCN自制，277mg，含北豆根提取物237mg(相當(dāng)于原藥材24g)、穿琥寧40mg氯化鈉注射液250ml:2.25g，山東長富潔晶藥業(yè)有限公司給藥劑量 見表1-4。
試驗(yàn)方法 小鼠分別按表1-4腹腔注射給藥注射用北豆根提取物、注射用炎琥寧、注射用BYN、注射用穿琥寧、注射用BCN或氯化鈉注射液。給藥后1h，每只小鼠腹腔注射0.6％醋酸0.2ml，觀察記錄注射致痛劑15分鐘內(nèi)每組小鼠出現(xiàn)扭體反應(yīng)的次數(shù)。
試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論 試驗(yàn)結(jié)果見表1-4。與氯化鈉注射液對照組相比較，注射用BYN和注射用BCN中、高劑量組對醋酸所致的小鼠扭體反應(yīng)有顯著的抑制作用(p＜0.01)，注射用BYN和注射用BCN低劑量組、注射用北豆根提取物對醋酸所致的小鼠扭體反應(yīng)有明顯的保護(hù)作用(p＜0.05)，注射用炎琥寧和注射用穿琥寧對醋酸所致的小鼠扭體反應(yīng)有保護(hù)作用，但無顯著性差異。上述試驗(yàn)結(jié)果表明，北豆根或其提取物與炎琥寧或穿琥寧合并用藥具有協(xié)同增效作用，在鎮(zhèn)痛方面有良好療效。
表1-4 北豆根提取物與炎琥寧或穿琥寧合并用藥對醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的影響(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，n＝10)
*p＜0.05，**p＜0.01。
試驗(yàn)例5 注射用BYN、注射用BCN穩(wěn)定性試驗(yàn)供試品 注射用BYN自制，277mg，含北豆根提取物237mg(相當(dāng)于原藥材24g)、炎琥寧40mg注射用BCN自制，277mg，含北豆根提取物237mg(相當(dāng)于原藥材24g)、穿琥寧40mg考察項(xiàng)目 性狀、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、標(biāo)示含量。
長期試驗(yàn) 置溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置12個月。分別于第3個月、6個月、9個月、12個月，比較外觀后，測試各項(xiàng)指標(biāo)，將結(jié)果與0個月比較；12個月末增加無菌和熱原檢查。
試驗(yàn)結(jié)果 溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置12個月，各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化；長期試驗(yàn)12個月末，熱原、無菌檢查均符合規(guī)定。
結(jié)論 上述考察結(jié)果表明，注射用BYN、注射用BCN的各項(xiàng)指標(biāo)均比較穩(wěn)定，適應(yīng)于工業(yè)大生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。以下實(shí)施例中用用BYN代替由北豆根或其提取物與炎琥寧制成的藥物組合物，用BCN代替由北豆根或其提取物與穿琥寧制成的藥物組合物。實(shí)施例2～11中所用的北豆根提取物為參照實(shí)施例1的工藝制備所得。
實(shí)施例1 北豆根提取物的制備以及鑒別和含量測定北豆根提取物的制備取北豆根10kg，粉碎成粗粉，加8倍量的硫酸水溶液(pH1～2)，溫浸(55～60℃)兩次，每次24小時，濾過，合并濾液，靜置，俟沉淀完全，取上清液加碳酸調(diào)節(jié)pH值至9，靜置俟沉淀完全，棄去上清液，取沉淀抽濾，用少量水洗至中性，50～60℃干燥，即得。
分別制備三批北豆根提取物，得率見表2-1。
北豆根提取物的鑒別取北豆根提取物0.1g，研細(xì)，加醋酸乙酯10ml，振搖30分鐘，靜置，取上清液作為供試品溶液。另取北豆根對照藥材1g，加水40ml，稀硫酸0.2ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液用濃氨試液調(diào)pH值至9，用醋酸乙酯30ml振搖提取，提取液濃縮至約5ml，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取供試品溶液1μl，對照品溶液3μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-濃氨試液(25∶1.5∶1)放置后的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相對應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
對上述三批北豆根提取物進(jìn)行鑒別，結(jié)果均符合要求。
北豆根提取物的含量測定取北豆根提取物，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于總生物堿80mg)，置具塞錐形瓶中，加醋酸乙酯25ml，振搖30分鐘，濾過，用醋酸乙酯10ml分3次洗滌容器及濾渣，洗液與濾液合并，置水浴上蒸干，加無水乙醇10ml使溶解，精密加硫酸滴定液(0.01mol/L)25ml與甲基紅指示液2滴，用氫氧化鈉滴定液(0.02mol/L)滴定，同時做試劑空白，即得。每1ml的硫酸滴定液(0.01mol/L)相當(dāng)于6.248mg蝙蝠葛堿(C38H44N2O6)。
對上述三批北豆根提取物進(jìn)行含量測定，結(jié)果見表2-1。
表2-1 北豆根提取物的含量測定結(jié)果和得率
實(shí)施例2注射用BYN、注射用BCN的制備1、處方處方1北豆根提取物237g(相當(dāng)于原藥材24000g)炎琥寧或穿琥寧 40g聚山梨酯80 50g甘露醇 300g無菌注射用水加至3000ml共制備 1000支處方2北豆根提取物118.5g(相當(dāng)于原藥材12000g)炎琥寧或穿琥寧 40g聚山梨酯80 25g甘露醇 300g無菌注射用水加至3000ml共制備 1000支處方3北豆根提取物494g(相當(dāng)于原藥材50000g)炎琥寧或穿琥寧 40g聚山梨酯80 100g甘露醇 300g無菌注射用水加至3000ml共制備 1000支2、具體步驟(1)首先將配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，膠塞等進(jìn)行無菌處理；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將炎琥寧或穿琥寧加入配液量30％無菌注射用水中加熱溶解完全；甘露醇加配液量30％的無菌注射用水加熱攪拌溶解完全；聚山梨酯80加20％的無菌注射用水后制成水溶液，加入北豆根提取物加熱溶解；合并上述溶液，補(bǔ)加無菌注射用水至全量；
(4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘；(5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值；(6)經(jīng)0.22μm的微孔濾膜精濾；(7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)；(8)分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞；將樣品放入凍干機(jī)中冷凍干燥；-45℃預(yù)凍5小時，低溫真空干燥-45℃～0℃20小時，然后升溫至25℃真空干燥3小時；(9)凍干結(jié)束，壓塞，軋蓋；(10)成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例3 BHN注射液、BCN注射液的制備1、處方處方1北豆根提取物251g(相當(dāng)于原藥材24000g)炎琥寧或穿琥寧 40g聚山梨酯80 50g注射用水加至5000ml共制備 1000支處方2北豆根提取物251g(相當(dāng)于原藥材24000g)炎琥寧或穿琥寧 20g聚山梨酯80 50g注射用水加至5000ml共制備 1000支處方3北豆根提取物251g(相當(dāng)于原藥材24000g)炎琥寧或穿琥寧 400g聚山梨酯80 50g注射用水加至5000ml共制備 1000支2、具體步驟(1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗；(2)將炎琥寧或穿琥寧加入配液量20％的注射用水中加熱攪拌溶解完全；聚山梨酯80制成20％的水溶液，加入北豆根提取物加熱攪拌溶解完全；(3)合并上述溶液，補(bǔ)加注射用水至全量；(4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘；(5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值；(6)經(jīng)0.45μm的微孔濾膜精濾；(7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)；(8)將溶液熔封于玻璃安瓿中；(9)100℃流通蒸汽滅菌30分鐘；(10)趁熱將樣品放入0.01％的亞甲藍(lán)溶液中檢漏；(11)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例4 BHN氯化鈉注射液、BCN氯化鈉注射液的制備1、處方北豆根提取物249g(相當(dāng)于原藥材24000g)炎琥寧或穿琥寧 200g聚山梨酯80 50g氯化鈉 900g注射用水加至100000ml共制備 1000瓶2、具體步驟(1)前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗；(2)將炎琥寧或穿琥寧加入配液量20％注射用水加熱攪拌溶解完全；將氯化鈉用配液量20％的注射用水溶解完全；聚山梨酯80加20％的無菌注射用水后制成水溶液，加入北豆根提取物加熱溶解；(3)合并上述溶液，補(bǔ)加注射用水至全量；(4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘；(5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值；(6)經(jīng)0.45μm的微孔濾膜精濾；(7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)；(8)灌裝于100ml的輸液瓶中；(9)115℃熱壓滅菌30分鐘；(10)燈檢；成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例5 BHN葡萄糖注射液、BCN葡萄糖注射液的制備1、處方北豆根提取物249g(相當(dāng)于原藥材24000g)炎琥寧或穿琥寧 200g聚山梨酯80 50g葡萄糖 5000g注射用水加至100000ml共制備 1000瓶2、具體步驟(1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗；(2)將炎琥寧或穿琥寧加入配液量20％注射用水中加熱攪拌溶解完全；將葡萄糖用配液量20％的注射用水溶解完全，加熱煮沸15分鐘；聚山梨酯80加20％的無菌注射用水后制成水溶液，加入北豆根提取物加熱溶解；(3)合并上述溶液，補(bǔ)加注射用水至全量；(4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘；(5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭；測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值；(6)經(jīng)0.45μm的微孔濾膜精濾；(7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)；(8)灌裝于100ml的輸液瓶中；(9)115℃熱壓滅菌30分鐘；(10)燈檢；成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例6 BHN片劑、BCN片劑的制備1、處方北豆根提取物264g(相當(dāng)于原藥材24000g)炎琥寧或穿琥寧 40g淀粉120.0g微晶纖維素 40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂2.0g羧甲淀粉鈉 4.0g共制備 1000片2、具體步驟
(1)將北豆根提取物和炎琥寧或穿琥寧粉碎過100目篩備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用；(4)將北豆根提取物、炎琥寧或穿琥寧、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(5)過20目篩制顆粒；顆粒在60℃的條件下烘干；(6)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻；(7)取樣，半成品化驗(yàn)；(8)按照化驗(yàn)確定的片重壓片；(9)成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例7 BHN膠囊劑、BCN膠囊的制備1、處方北豆根提取物264g(相當(dāng)于原藥材24000g)炎琥寧或穿琥寧 40g淀粉100.0g微晶纖維素 20.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂1.0g共制備 1000粒2、具體步驟(1)將北豆根提取物和炎琥寧或穿琥寧粉碎過100目篩備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用；(4)將北豆根提取物、炎琥寧或穿琥寧、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(5)過20目篩制顆粒；(6)顆粒在60℃的條件下烘干；(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，過18目篩整粒，混合均勻；(8)取樣，半成品化驗(yàn)；(9)按照化驗(yàn)確定的裝量裝入膠囊；(10)成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例8 BHN軟膠囊劑、BCN軟膠囊的制備1、處方北豆根提取物273g(相當(dāng)于原藥材24000g)炎琥寧或穿琥寧 40g大豆油 400g大豆磷脂20g蜂蠟12g共制備 1000粒2、具體步驟(1)處方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蠟加熱熔融，混勻，放冷；(2)加入北豆根提取物和炎琥寧或穿琥寧，混勻，過膠體磨；(3)取樣，半成品化驗(yàn)；(4)壓制成軟膠囊；(5)成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例9 BHN顆粒劑、BCN顆粒劑的制備1、處方北豆根提取物273g(相當(dāng)于原藥材24000g)炎琥寧或穿琥寧 40g糖粉1720.0g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包2、具體步驟(1)將蔗糖粉碎過100目篩備用。將北豆根提取物和炎琥寧或穿琥寧粉碎過100目篩備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將北豆根提取物、炎琥寧或穿琥寧與糖粉以等量遞加的方法混合均勻，加入2％HPMC50％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(4)過20目篩制顆粒；(5)顆粒在60℃的條件下烘干；干顆粒過18目篩整粒；(6)取樣，半成品化驗(yàn)顆粒中主藥的含量，確定裝量；(7)包裝；成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例10 BHN滴丸劑、BCN滴丸劑的制備1、處方北豆根提取物277g(相當(dāng)于原藥材24000g)炎琥寧或穿琥寧 40g聚乙二醇6000600g共制備 1000丸2、具體步驟(1)聚乙二醇6000在水浴中加熱熔融；(2)聚乙二醇6000全部熔融后加入北豆根提取物和炎琥寧或穿琥寧，攪拌溶解；(3)過60目篩過濾；(4)保持60℃滴入冷至10℃以下的液體石蠟中制成丸；(5)成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例11 BHN口服液、BCN口服液的制備1、處方北豆根提取物277g(相當(dāng)于原藥材24000g)炎琥寧或穿琥寧 40g丙二醇 2000ml苯甲酸鈉15g甜菊甙 10g水 加至10000ml共制備 1000支2、具體步驟(1)將炎琥寧或穿琥寧加入配液量50％的純化水中加熱攪拌溶解完全；北豆根提取物加入丙二醇中加熱攪拌溶解完全；(2)將苯甲酸鈉和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全；(3)合并上述溶液，補(bǔ)加水至全量；(4)過0.8μm的微孔濾膜過濾；(5)半成品化驗(yàn)；(6)灌裝；成品全檢，包裝入庫。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于按照重量組份計算，該組合物是由北豆根5000～80000份或者相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的北豆根提取物與14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽10～800份制備而成。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于按照重量組份計算，該組合物是由北豆根12000～50000份或者相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的北豆根提取物與14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽20～400份制備而成。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于按照重量組份計算，該組合物是由北豆根24000份或者相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的北豆根提取物與14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽40份制備而成。
4.如權(quán)利要求1～3所述的任一藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)取北豆根，粉碎成粗粉，硫酸水溶液溫浸提取，濾過，合并濾液；(2)濾液靜置，沉淀，取上清液；(3)上清液調(diào)pH，靜置，棄去上清液，取沉淀；(4)沉淀抽濾，水洗至中性，干燥，得北豆根提取物；(5)將北豆根提取物、14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體混合，制成制劑。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于按照重量組份計算，該組合物還可以由北豆根提取物25～1600份與14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽10～800份制備而成。
6.如權(quán)利要求1～3、5所述的任一藥物組合物，其特征在于所述的北豆根提取物中含生物總堿以蝙蝠葛堿(C38H44N2O6)計不低于10％。
7.如權(quán)利要求1～3、5所述的任一藥物組合物，其特征在于所述的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鹽為鉀鈉鹽、單鉀鹽、單鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鹽為鉀鈉鹽、單鉀鹽。
9.如權(quán)利要求1～3、5所述的任一藥物組合物，其特征在于該組合物可制成任一臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于該組合物可制成注射劑，其中所用的北豆根提取物含生物總堿以蝙蝠葛堿(C38H44N2O6)計不低于20％。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用，由北豆根或其提取物與14－脫羥－11，12－二脫氫穿心蓮內(nèi)酯－3，19－二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽制備而成，其重量份數(shù)為北豆根5000～80000份或者相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的北豆根提取物、14－脫羥－11，12－二脫氫穿心蓮內(nèi)酯－3，19－二琥珀酸半酯或其藥學(xué)上可接受的鹽10～800份；可制成任一臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型，優(yōu)選為常用口服制劑和注射劑。兩藥協(xié)同作用，共同發(fā)揮抗炎、抗菌、抗病毒、解熱、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫等作用，主要用于呼吸道感染和消化系統(tǒng)感染等感染性疾病，療效確切，穩(wěn)定性好，適應(yīng)于工業(yè)大生產(chǎn)。
文檔編號A61P31/00GK1939413SQ20051004476
公開日2007年4月4日 申請日期2005年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月26日
發(fā)明者蔡軍 申請人:蔡軍