專利名稱：在口腔或體腔中用于釋放出活性成分的快速分解劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種較佳的片狀劑型，其在水性環(huán)境中可快速分解，特別是指口部劑型，其使活性成分尼古丁在口腔或其它體口或體腔中快速釋出，劑型包括含有一種或多種作為基質(zhì)的水溶性聚合物和活性成分尼古丁的母質(zhì)。本發(fā)明特別涉及扁片型式的劑型，而且本發(fā)明也包括此種劑型的制造方法。
背景技術(shù)：
例如口中或舌下片劑類的醫(yī)藥劑型，是在口腔中釋放活性物質(zhì)，然后經(jīng)由口腔粘膜吸收，這在許多方面是有優(yōu)勢(shì)的。此方式對(duì)于某些服用其它口服劑型有困難的病人，例如吞咽困難的病人，可促進(jìn)經(jīng)由口部給藥，因?yàn)榇朔N經(jīng)由口腔粘膜途徑而避開腸胃道的吸收方式，已被確定為一種作用快速而可廣泛使用活性成分的方式。所說的優(yōu)點(diǎn)也能用于陰道、直腸及鼻內(nèi)的給藥型式上。
具有符合上述性質(zhì)的口部劑型，除了舌下或口中片劑之外，也有片狀、圓薄餅狀(扁片)劑型。因?yàn)樗鼈兊暮穸缺?，又能快速分解或溶解，特別是以能在口腔中快速釋出藥物或其它活性成分為區(qū)別特征。此種扁片狀劑型常由成膜且水溶性的聚合物組成，例如某些纖維素衍生物。此聚合物一接觸到水或唾液便隨即溶解，劑型也隨即崩解，而釋放出其內(nèi)含的活性成分?；钚猿煞轴尫诺钠鹗紩r(shí)間和持續(xù)時(shí)間很大程度上取決于劑型(扁片)的厚度；厚度越薄，則在水性環(huán)境中分解進(jìn)行得越快，因?yàn)槿軇┠芨焖贊B透至藥劑的內(nèi)部；另一方面，為了要達(dá)到此種劑型(扁片)的預(yù)期功效，即釋放活性成分，劑型必須具有一定的厚度。因此，此種劑型的厚度實(shí)質(zhì)上需由劑型中所包含且預(yù)備釋放的活性物質(zhì)的性質(zhì)及含量來決定的。當(dāng)厚度增加時(shí)，扁片的分解或溶解也相對(duì)緩慢。特別是對(duì)于較厚的扁片，而且包括那些相對(duì)低厚度的扁片，它們因?yàn)槠瑺?、平滑的外形和延緩的分解，而傾向于緊粘至口腔頂部或口腔粘膜的其它表面。這是因?yàn)樵诳谇徽衬け砻嫒芙獾木酆衔飳訒?huì)形成一粘性的粘膜而造成緊粘的現(xiàn)象。
此種會(huì)形成緊粘至口腔頂部或口腔粘膜的其它表面的性質(zhì)可能會(huì)導(dǎo)致相關(guān)人士或病人的不適感，因此有必要改善此種扁片劑型所產(chǎn)生于口腔內(nèi)令人不快或不適的感覺。
歐洲專利EP 0 450 141 B2所揭露的用于給予藥劑的載體材料，在口頭吸收后，其一接觸到唾液就會(huì)快速溶解。此載體材料具有多孔的脫水骨架結(jié)構(gòu)，特別是以蛋白質(zhì)及多糖類為主。并把脫水產(chǎn)生的空腔用于摻入液態(tài)的活性物質(zhì)。上述的明膠/多糖類載體也能以扁片的型式使用。本文中未提供任何降低粘附可能性的措施；因此粘附的可能性確實(shí)仍然存在，實(shí)際上此脫水載體材料最終一接觸到唾液，仍然會(huì)再度水化，因此還將獲得一粘性的表面。

發(fā)明內(nèi)容
因而，本發(fā)明目的在于提供一種劑型，特別是一種口部劑型，此劑型既顯示出片狀、快速分解劑型已知的優(yōu)點(diǎn)，且同時(shí)具有較低的粘附于口腔粘膜的可能性，并以改良的口感為特征。
本發(fā)明目的是通過提供一種在水性環(huán)境中會(huì)快速分解或溶解、以快速釋放活性成分尼古丁于口腔、體口或體腔中的劑型來達(dá)到，且該劑型包括含有一種或多種作為基質(zhì)的水溶性聚合物和活性成分尼古丁的母質(zhì)，該劑型具有存在于該劑型的聚合物母質(zhì)中的空隙或空腔，并且其內(nèi)容物在聚集狀態(tài)方面與母質(zhì)不同。并且，尼古丁以鹽的形式存在、優(yōu)選以尼古丁酒石酸氫鹽存在。這特別意味著當(dāng)聚合物母質(zhì)本身為固態(tài)或半固態(tài)聚集狀態(tài)時(shí)，該空隙或空腔包含氣態(tài)或液態(tài)內(nèi)容物。因此，本發(fā)明的劑型具有不同相的空間區(qū)域；所述的空隙或空腔代表第二相，其可能出現(xiàn)于聚合物母質(zhì)(第一相)的內(nèi)部，但第二相也可以延伸到外緣。
另一方面，本發(fā)明的空隙或空腔能促進(jìn)水或唾液或其它體液進(jìn)入劑型(如扁片)的內(nèi)部，并因此加速劑型的溶解和活性成分的釋出，該優(yōu)點(diǎn)特別能在厚劑型(扁片)上表現(xiàn)出。在另一方面，所說的空隙和空腔的內(nèi)壁厚度較薄，這是因?yàn)樗鼈兿喈?dāng)于如固化的氣泡，因而能使這些空腔產(chǎn)生快速地溶解和分解。這改變了劑型的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，因此也改變劑型的表面結(jié)構(gòu)，從而使表面變得不平滑。例如，該表面為一波狀結(jié)構(gòu)或不平坦的狀態(tài)。以上所述及本產(chǎn)品本身的硬度可防止該扁片粘至口腔粘膜。因?yàn)檎掣降膬A向性已被降低，本發(fā)明的劑型也因此以改善的口感為區(qū)別特征，此種改善后的口感最終可讓使用者或病人對(duì)此劑型的接受度大增。
本發(fā)明劑型在給藥位置(例如口腔)的滯留或崩解的時(shí)間范圍較佳為1秒至5分鐘，優(yōu)選為5秒至1分鐘，最優(yōu)選為10秒至30秒。
然而，本發(fā)明并不僅限于在口腔內(nèi)釋放活性成分的口服劑型。相反地，此劑型也擴(kuò)展至其它體腔或體口中用于釋放活性成分，例如直腸、陰道或鼻內(nèi)的劑型。被釋出地活性成分不是在給藥位置被吸收，例如口腔粘膜，就是進(jìn)一步運(yùn)送至其它地方再吸收(例如釋出的活性物質(zhì)經(jīng)口腔吞咽后進(jìn)入腸胃道)。
所述的該劑型的空隙可以各自分離地在聚合物母質(zhì)中出現(xiàn)，優(yōu)選以固化氣泡出現(xiàn)。另一具體實(shí)施方案提供彼此間連接的空隙或空腔，優(yōu)選形成一貫穿該母質(zhì)的連接管道系統(tǒng)。
適合本發(fā)明具有空隙或空腔的劑型特別是指存在固化泡沫的聚合物材料。
所說的空隙或空腔優(yōu)選充填有氣體或混合氣體，特別是空氣；然而，若含有其它氣體或氣體混合物，也會(huì)具有同樣的優(yōu)點(diǎn)。進(jìn)一步的一個(gè)實(shí)施例是在空隙或空腔中充填著液體或液體混合物(例如油)，此液體不會(huì)與母質(zhì)材料互溶，也不會(huì)分解聚合物骨架。所說的液體或液體混合物可同時(shí)包含一種或多種活性醫(yī)藥成分。
該空隙或空腔的總體積占劑型總體積的比例較佳為5％-98％，優(yōu)選為50％-80％。以此種方式可達(dá)到預(yù)期的粘著性減弱效果，從而不必顯著地減少該劑型中活性成分的含量。另一影響本發(fā)明劑型性質(zhì)的重要因素是空腔或氣泡的直徑。優(yōu)選使用打泡機(jī)來制造空腔或氣泡。因此可以在所需的大范圍內(nèi)調(diào)整氣泡的直徑。從而使氣泡或空腔的直徑在0.01-50μm范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在0.1-10μm之間的范圍內(nèi)。
本發(fā)明劑型的空腔優(yōu)選為不含活性成分；但含有賦形劑或添加劑卻是有利的，優(yōu)選為選自包括表面活性劑、或氣體形成物質(zhì)、保濕劑、或濕潤(rùn)劑和提高泡沫穩(wěn)定性的物質(zhì)的組的賦形劑或添加劑。
為了進(jìn)一步減少劑型可能的粘性傾向，可以另外采取措施，如給予劑型表面不平坦或不規(guī)則的外形，優(yōu)選的外形為波狀或似浮雕狀，或具有內(nèi)部結(jié)構(gòu)化的表面。例如，可通過在聚合物母質(zhì)中導(dǎo)入泡狀空腔，和/或通過隨后特殊的干燥處理來產(chǎn)生此種不規(guī)則的表面結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明劑型的母質(zhì)是由當(dāng)作基質(zhì)的水溶性聚合物或此種聚合物的混合物組成。用于此種用途的聚合物優(yōu)選是合成或部分合成的聚合物、或是天然來源的生物高聚物，它們具有成膜且水溶的性質(zhì)，和/或適合于泡沫的形成。特別適合的聚合物優(yōu)選為選自包含纖維素衍生物、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、及聚乙烯吡咯烷酮的族群。特別優(yōu)選的纖維素衍生物是羥丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、甲基纖維素及其它取代的纖維素衍生物。同樣優(yōu)選的是蔬菜、微生物或合成來源的水溶性多糖，特別是非纖維素衍生物類的多糖類，例如諸如支鏈淀粉、黃原膠、藻酸鹽類、葡聚糖類、瓊脂-瓊脂、果膠類及角叉菜膠，特別優(yōu)選的是最后者。也同樣適合的聚合物是蛋白質(zhì)，優(yōu)選為明膠、或其它形成凝膠的蛋白質(zhì)、以及蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物。合適的蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物包括酪蛋白、乳清和蔬菜蛋白質(zhì)、明膠和蛋清及其混合物。
優(yōu)選的蛋白質(zhì)為來自噴霧干燥的奶制品的酪蛋白。
本發(fā)明的劑型優(yōu)選為薄的，例如扁片的型式。該劑型的厚度優(yōu)選在0.1mm-5mm之間，特別優(yōu)選在0.5mm-1mm之間。該劑型的厚度的下限約為50μm。
合適的活性物質(zhì)是有療效的活性化合物，此處無任何限制。這些活性物質(zhì)可以來自以下的族群治療感染劑；抑制病毒劑；止痛劑，諸如芬太尼(fentanyl)、舒芬太尼(sufentanil)、丁丙諾啡(buprenorphine)；麻醉劑；降食欲劑；用于治療關(guān)節(jié)炎和氣喘的活性成分，諸如特布他林(terbutaline)；抗痙攣劑；抗抑郁劑；糖尿病藥；抗組胺劑；止瀉劑；用于偏頭疼、搔癢、惡心、反胃的藥劑；長(zhǎng)途旅行疾病，諸如東莨菪堿、昂丹司瓊(ondansetron)；抗帕金森氏病劑；抗精神病劑；退熱劑、鎮(zhèn)痙劑、抗膽堿藥、抗?jié)儎?，諸如雷尼替丁(ranitidine)、擬交感神經(jīng)作用劑；鈣離子通道阻斷劑，諸如硝苯地平(nifedipine)；β阻斷劑；β興奮劑此類的多巴酚丁胺(dobutamine)；抗心率不齊劑；抗高血壓劑，諸如阿替洛爾(atenolol)；血管緊張素轉(zhuǎn)化酵素抑制劑(ACE inhibitors)，諸如依那普利(enalapril)；抗焦慮劑(benzodiazepine agonists)，諸如氟馬西尼(flumazenil)；冠狀動(dòng)脈、周邊及腦血管擴(kuò)張劑(vasodilators)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；荷爾蒙；安眠藥；抑制免疫力的藥劑；肌肉松弛劑；副交感神經(jīng)阻斷藥；擬副交感神經(jīng)藥；前列腺素；蛋白質(zhì)；縮氨酸；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；鎮(zhèn)靜劑；鎮(zhèn)定劑。
適用于在口中或口腔粘膜上給藥的活性成分，原則上皆能經(jīng)由口部和/或腸胃道吸收，其中特別優(yōu)選尼古丁。
每一劑量的活性成分含量的上限為50mg，優(yōu)選為30mg，特別優(yōu)選為20mg。
進(jìn)一步合適的活性成分是磨光器、研磨材料，例如二氧化鈦、二氧化硅等等；氟化鈉、磷酸二鈣；芳香精油，例如大茴香油、小茴香油，桉樹油，薄荷油、留蘭香油、甜橙油、鼠尾草油、百里香油、檸檬油等等；熏香，例如樟腦、桉油精、桉葉油素、薄荷腦、蒎烯、肉桂醛、肉桂酸等等；蜂蜜、檸檬酸、維他命、抗氧化劑、山梨醇。
本發(fā)明的劑型也適合化妝品上的應(yīng)用及在牙齒護(hù)理、牙齒清潔、口腔衛(wèi)生或牙齒衛(wèi)生方面的應(yīng)用。
可進(jìn)一步個(gè)別或混合添加香草味、甜橙味、橘皮味、草莓味、覆盆子味或巧克力味的熏香。此外，也可添加一種或多種的甜味劑，例如蔗糖素。阿斯巴代糖、甜精和醋磺內(nèi)酯及其鹽類。
合適的賦形劑尤其來自以下族群羧甲基纖維素、阿拉伯樹膠、甲基纖維素、果膠、改性和未改性的淀粉、明膠、動(dòng)物和/或植物蛋白質(zhì)、蛋清、藻膠、Brij(一種乳化劑)、異丙醇、苯甲基乙醇、乙基醋酸鹽、乙基檸檬酸鹽、辛基沒食子酸鹽、1，2-丙二醇、硬脂酸鎂、硬脂酸、纖維素增稠劑、高度分散的硅膠、卵磷脂、非離子活性劑、丙基沒食子酸鹽、淀粉溶質(zhì)。
同時(shí)也可能在泡沫中溶解糖(或糖的混合物)或其它碳水化合物物質(zhì)。在泡沫干燥后，糖或碳水化合物增加了泡沫的質(zhì)量。另外，糖或其它碳水化合物的干燥和結(jié)晶給予干燥的泡沫額外的強(qiáng)度及穩(wěn)定性。糖或其它碳水化合物可以使干燥泡沫具有甜味，或以其它途徑改善泡沫的感官性質(zhì)?？梢杂糜诖朔N目的糖例如麥芽糖、乳糖、蔗糖、右旋糖(葡萄糖)及海藻糖，以及糖醇，諸如例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、及其類似物。其它合適的碳水化合物例如為麥芽糖糊精、(來自谷類的)淀粉糖漿、可溶性淀粉及其類似物。
在本發(fā)明劑型的制造過程中，可同時(shí)混合一個(gè)以上的酸類，以給予泡沫怡人的酸味。此類酸的例子包括檸檬酸、乳酸、醋酸、安息香酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸及酒石酸。該添加的酸類對(duì)于降低泡沫的pH值是必要和所需的，特別是出現(xiàn)于劑型中的活性成分在堿性條件下相對(duì)不溶解，例如布洛芬，或者具有在堿性條件下不穩(wěn)定的活性成分時(shí)，添加酸類尤其是必須的。
為了改善該干燥的泡沫的美學(xué)性質(zhì)及減低泡沫的易碎性或脆性，本發(fā)明劑型進(jìn)一步可以添加潤(rùn)膚膏或濕潤(rùn)劑，特別是在泡沫部分。此種膏劑的例子如甘油、丙二醇和聚甘油酯。在干燥之前或之后，也可以添加表面活性劑物質(zhì)，以增進(jìn)泡沫在干燥前或后的穩(wěn)定性。合適的表面活性劑例如是取代的山梨糖衍生物，特別是表面活性劑Tween系列(ICI)。
以下方法用于制造本發(fā)明的具有改善口感及減少粘附傾向的劑型。
首先，制備包含至少一種水溶性成膜聚合物和至少一種活性成分的溶液或分散液，此種溶液或分散液也可為濃縮溶液或粘性組合物。接著，通過導(dǎo)入氣體或混合氣體(例如空氣)而起泡沫。泡沫的產(chǎn)生可通過使用分散器或打泡機(jī)，也可通過其它方式，例如使用超聲波來產(chǎn)生泡沫。也特別適合的氣體是惰性氣體，諸如氮、二氧化碳和氦，或其混合物。
為了穩(wěn)定泡沫或含有以此方法產(chǎn)生的空氣泡(或含有氣泡)的組成物，在泡沫形成期間或之前可添加一種泡沫穩(wěn)定劑。適合于此目的的穩(wěn)定劑，例如表面活性劑，已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。最后，含有空氣泡或泡沫的組成物在一合適的基層上展開成膜或?qū)?，接著進(jìn)行干燥。在泡沫因干燥凝固成氣凝膠，并且成形的空腔已具有固定性結(jié)構(gòu)的期間，將溶劑移除。通過把起泡的涂布組成物注入適當(dāng)?shù)哪＞咧?，把大面積薄片切割出個(gè)別扁片，而得到表面積或幾何形狀符合要求的扁片。以此方式得到的含有活性成分藥劑的劑型具有本發(fā)明的特性及優(yōu)點(diǎn)。此劑型所產(chǎn)生的空隙或空腔，其形狀、數(shù)目或尺寸會(huì)受到種種過程因素影響，例如聚合物的性質(zhì)或濃度、聚合物組合物的粘性、發(fā)泡過程的控制、泡沫穩(wěn)定劑的選擇等等。
本發(fā)明提供制造此劑型的方法，作為對(duì)上述方法的改進(jìn)，通過導(dǎo)入疏水性溶劑，在聚合物母質(zhì)內(nèi)部形成空隙或空腔，該疏水性溶劑不與用于制備溶液或分散液的溶劑互溶。在此情況下，產(chǎn)生含有疏水性溶劑的乳液，該疏水性溶劑為細(xì)微分散小滴形式。在隨后的干燥期間把溶劑移除，而在聚合物母質(zhì)中留下的小滴狀或氣泡狀的空腔。在兩相系統(tǒng)的情況下，首先需移除內(nèi)相的溶劑。
上述改進(jìn)過程的另一可能性是把賦形劑加至含有聚合物及活性成分的溶液或分散液中，此賦形劑可形成一種或數(shù)種氣體而產(chǎn)生此空腔，從而使該組成物發(fā)泡。釋出氣體的發(fā)泡現(xiàn)象發(fā)生于聚合物組合物的制造期間，或是組成物涂布于基質(zhì)期間，或者直到其后的干燥過程才發(fā)生。適合于氣體形成的基質(zhì)母質(zhì)已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。此發(fā)泡現(xiàn)象也可通過一事先已溶解的氣體經(jīng)減壓過程而得到。使用的氣體中，也可特別是惰性氣體，諸如氮、二氧化碳或氦，或其混合物。
本發(fā)明劑型的制造方法可選擇性地由母質(zhì)聚合物或聚合物混合物的熔解開始。原則上此方法與在先技術(shù)中所知的熱熔解涂膜組合物的制造方法相似。
通過前述方法其中之一把氣體或氣體混合物導(dǎo)入聚合物熔化物中，以產(chǎn)生熔化物的發(fā)泡現(xiàn)象。接著把熔化物涂開或擠壓于合適的基質(zhì)上，或注入模具，并靜置待冷卻和凝固。如果想要的活性成分在聚合物熔化物的熔點(diǎn)呈不穩(wěn)定或易揮發(fā)，則自從熔化開始此過程也就是不合適的。如果必要，添加賦形劑可能降低聚合物熔化物的熔點(diǎn)。原則上可容許使用由現(xiàn)有技術(shù)中已知的熱熔解涂膜組合物，只要它們能符合權(quán)利要求1的條件。
對(duì)上述制造方法做進(jìn)一步的改進(jìn)，即一開始便把聚合物熔化物制成塊狀，接著，通過切割塊狀物得到所需的片狀劑型。
本發(fā)明的劑型特別適合在口腔內(nèi)，或在直腸、陰道或鼻內(nèi)給予藥劑，并能在人類及獸醫(yī)的醫(yī)藥中使用。
具體實(shí)施方案導(dǎo)入111.43克蒸餾水；把22.38克的Mowiol 8-88*邊加入邊攪拌；把混合物加熱至80℃；攪拌(30分鐘)；冷卻至40℃；添加1.8克的PEG400；添加1.8克的PEG4000；均質(zhì)化；添加甜味劑(阿斯巴甜糖，0.18克)及香料(5.58克)；攪拌；添加26.46克尼古丁氫酒石酸鹽；添加1.8克的二氧化硅；攪拌(2小時(shí))且在溫度低于50℃時(shí)打泡；
延展開；在60℃干燥(15分鐘)；*低粘度的部分水解的聚乙烯醇(由Clariant股份有限公司提供)。
權(quán)利要求
1.一種劑型，其特別為在水性環(huán)境中會(huì)快速分解或溶解的用于在口腔、體口或體腔中快速釋放活性成分尼古丁的片狀劑型，其中該劑型包括含有一種或多種作為基質(zhì)的水溶性聚合物和活性成分尼古丁的母質(zhì)，其特征在于，該劑型具有出現(xiàn)于聚合物母質(zhì)中的空隙或空腔，并且該空隙或空腔的內(nèi)含物在聚集狀態(tài)方面與母質(zhì)不同。
2.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，尼古丁以鹽的形式存在、優(yōu)選以尼古丁酒石酸氫鹽存在。
3.如權(quán)利要求1或2所述的劑型，其特征在于，該空隙或空腔彼此分離地出現(xiàn)于母質(zhì)中，優(yōu)選以氣泡形式出現(xiàn)。
4.如權(quán)利要求1或2所述的劑型，其特征在于，該空隙或空腔被連接在一起，優(yōu)選形成一貫穿母質(zhì)的管道系統(tǒng)。
5.如權(quán)利要求1～4中任意一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，該空隙或空腔充填著氣體、氣體混合物，優(yōu)選充填著空氣。
6.如權(quán)利要求1～4中任意一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，該空隙或空腔被充填液體或液體混合物，該液體與母質(zhì)材料互不相溶。
7.如權(quán)利要求6所述的劑型，其特征在于，該液體或液體混合物包含一種或多種活性成分。
8.如權(quán)利要求1～7中任意一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，其特征在于，該空隙或空腔的總體積占該劑型總體積的比例為5-98％，優(yōu)選為50-80％。
9.如權(quán)利要求1～8中任意一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，該劑型的空隙或空腔在產(chǎn)生之后不包含活性成分。
10.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，該劑型母質(zhì)的表現(xiàn)為一固化泡沫。
11.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，該劑型表面具有不平坦或不規(guī)則的外形，優(yōu)選為波狀或類似浮雕狀。
12.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，該母質(zhì)的聚合物成分基本上包含一種或多種合成或部分合成的聚合物、或是天然的生物高聚物，其為成膜且水溶性的，該聚合物優(yōu)選選自包含纖維素衍生物、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯及聚乙烯吡咯烷酮的組，而特別優(yōu)選的纖維素衍生物為羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素，以及額外地包含蔬菜或微生物來源的水溶性多糖，特別是支鏈淀粉、黃原膠、藻酸鹽類、葡聚糖類、瓊脂-瓊脂、果膠類和角叉菜膠，及蛋白質(zhì)，優(yōu)選明膠、酪蛋白或其它形成凝膠的蛋白質(zhì)，或蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物。
13.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，該劑型優(yōu)選為扁片形式，且厚度優(yōu)選在50μm-5mm之間，特別優(yōu)選在0.5mm-1mm之間。
14.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，該母質(zhì)及/或空隙或空腔含有賦形劑或添加劑，優(yōu)選為選自包括表面活性劑、氣體形成物質(zhì)、保濕劑或濕潤(rùn)劑、和提高泡沫穩(wěn)定性的物質(zhì)的組的賦形劑或添加劑。
15.一種制備在水性環(huán)境中快速分解或溶解的用于在口腔、體口或體腔中快速釋放活性成分尼古丁的片狀口服劑型的方法，其中該劑型包括含有一種或多種作為基質(zhì)的水溶性聚合物和進(jìn)一步包括活性成分尼古丁的母質(zhì)，并且該劑型具有出現(xiàn)于聚合物母質(zhì)中的空隙或空腔，并且該空隙或空腔的內(nèi)含物在聚集狀態(tài)方面與母質(zhì)不同，其特征在于，該方法包括以下步驟a)制備包含至少一種水溶性成膜聚合物和活性成分尼古丁的溶液或分散液；b)通過導(dǎo)入氣體或氣體混合物、或通過化學(xué)方法產(chǎn)生氣體、或通過對(duì)已溶解的氣體減壓，而使溶液或分散液起泡沫，優(yōu)選先在事前添加泡沫穩(wěn)定劑；c)把該溶液或分散液涂覆于涂膜的基質(zhì)上；d)通過干燥使含空腔的膜固化，并把溶劑移除。
16.一種制備在水性環(huán)境中快速分解或溶解的用于在口腔、體口或體腔中快速釋放活性成分尼古丁的片狀口服劑型的方法，其中該劑型包括含有一種或多種作為基質(zhì)的水溶性聚合物和進(jìn)一步包括活性成分尼古丁的母質(zhì)，并且該劑型具有出現(xiàn)于聚合物母質(zhì)中的空隙或空腔，并且該空隙或空腔的內(nèi)含物在聚集狀態(tài)方面與母質(zhì)不同，其特征在于，該方法包括以下步驟a)制備包含至少一種水溶性成膜聚合物和活性成分尼古丁的溶液或分散液；b)添加疏水性溶劑，該溶劑不與用于制備所述溶液或分散液的溶劑互溶，并制備含有疏水性溶劑的乳液，該疏水性溶劑為細(xì)微分散的小滴形式；c)把該溶液或分散液涂覆于涂膜的基質(zhì)上；d)通過干燥使含空腔的膜固化，并把溶劑移除。
17.一種制備在水性環(huán)境中快速分解或溶解的用于在口腔、體口或體腔中快速釋放活性成分尼古丁的片狀口服劑型的方法，其中該劑型包括含有一種或多種作為基質(zhì)的水溶性聚合物和進(jìn)一步包括活性成分尼古丁的母質(zhì)，并且該劑型具有出現(xiàn)于聚合物母質(zhì)中的空隙或空腔，并且該空隙或空腔的內(nèi)含物在聚集狀態(tài)方面與母質(zhì)不同，其特征在于，該方法包括以下步驟a)制備包含至少一種水溶性成膜聚合物和活性成分尼古丁的溶液或分散液；b)添加能形成氣體的賦形劑或賦形劑組合物；c)把該溶液或分散液涂覆于涂膜的基質(zhì)上；d)通過干燥使含空腔的膜固化，并把溶劑移除。
18.一種制備在水性環(huán)境中快速分解或溶解的用于在口腔、體口或體腔中快速釋放活性成分尼古丁的片狀口服劑型的方法，其中該劑型包括含有一種或多種作為基質(zhì)的水溶性聚合物和進(jìn)一步包括活性成分尼古丁的母質(zhì)，并且該劑型具有出現(xiàn)于聚合物母質(zhì)中的空隙或空腔，并且該空隙或空腔的內(nèi)含物在聚集狀態(tài)方面與母質(zhì)不同，其特征在于，該方法包括以下步驟a)制備包含至少一種水溶性成膜聚合物和活性成分尼古丁的含聚合物的熔化物(熱熔解)；b)通過導(dǎo)入氣體或混合氣體、或通過化學(xué)方法產(chǎn)生氣體，或通過對(duì)已溶解的氣體減壓，而使熔化物起泡沫，優(yōu)選在處理前添加泡沫穩(wěn)定劑；c)把該熔化物涂覆于涂膜的基質(zhì)上；d)通過干燥使含空腔的膜固化。
19.根據(jù)權(quán)利要求15～18中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟c)和d)被下述步驟c)和d)所置換或改進(jìn)c)以溶液或分散液、或是以熔化物生產(chǎn)塊狀的聚合物母質(zhì)；d)切割凝固的塊狀物，以得到片狀的形式。
20.據(jù)權(quán)利要求15～19中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，尼古丁以鹽的形式存在、優(yōu)選以尼古丁酒石酸氫鹽存在。
21.如權(quán)利要求1至14項(xiàng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的劑型、或如權(quán)利要求15至20其中一項(xiàng)所述的方法制造出的產(chǎn)品用于在口腔內(nèi)給予尼古丁的用途。
22.如權(quán)利要求1至14項(xiàng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的劑型、或如權(quán)利要求15至20其中一項(xiàng)所述的方法制造出的產(chǎn)品用于在人類或動(dòng)物的直腸、陰道或鼻內(nèi)給予尼古丁的用途。
全文摘要
一種劑型，其特別為片狀且在水性環(huán)境中會(huì)快速分解或溶解，以快速釋放活性成分于口腔、體口或體腔中，且該劑型包含活性成分尼古丁，以及一含有把一種以上的水溶性聚合物當(dāng)作基質(zhì)的母質(zhì)，其特征在于，此劑型具有出現(xiàn)于聚合物母質(zhì)中的空隙或空腔，并且該空隙或空腔的內(nèi)含物在聚集狀態(tài)方面與母質(zhì)不同。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1720916SQ200510089198
公開日2006年1月18日 申請(qǐng)日期2001年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月4日
發(fā)明者克莉絲汀·凡·?？硕骱郎? 馬庫(kù)斯·克魯美, 渥夫?qū)诳怂?申請(qǐng)人:Lts羅曼治療方法有限公司