專利名稱：避免器官移植排斥的方案的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及器官移植領(lǐng)域，特別是涉及避免器官移植排斥的方案。
背景技術(shù)：
糖尿病、尿毒癥、衰老等等因器官或組織功能發(fā)生退化或損壞的疾病都可以通過移植相應(yīng)的器官(或組織)來挽救患者的生命，但是，由于器官來源嚴(yán)重短缺，再加上免疫排斥(除同卵雙胞胎外)，全球每年因此失去了大量寶貴的生命。把動物的器官移植到人類可以解決器官來源不足的問題。比較理想的動物是豬， 但要把豬的器官移植到人類，首先要對豬的基因組進(jìn)行改造，使人的免疫系統(tǒng)不會排斥豬的器官，即把豬(器官提供者)的基因組中會引起人(器官接受者)免疫排斥的基因“敲出”，同時插入人的基因(以下把經(jīng)過這種基因改造的豬或其它動物簡稱為“弱抗原豬”)， 可喜的是，經(jīng)過科學(xué)家10多年的努力，這項技術(shù)現(xiàn)在已接近初步臨床應(yīng)用了。但是，這種經(jīng)過基因改造的豬，它的器官即使在器官接受者的體內(nèi)不會發(fā)生近期的免疫排斥，但由于豬的基因無法和人完全相同，還會引起遠(yuǎn)期的排斥。把U9-S系小鼠畸胎癌細(xì)胞，移植到C57_b系小鼠的囊胚里，然后，再將囊胚移植到其它養(yǎng)母鼠的子宮內(nèi)，使其進(jìn)一步發(fā)育，結(jié)果產(chǎn)下了種系互相混雜的呈鑲嵌花樣的正常的小鼠，而且一切組織、器官都是由這兩種小鼠的體細(xì)胞組成的(Mintz，1978)。一種有基因缺陷的小鼠，它因此不能長出胰臟(以下把因基因有缺陷而不能長出某些器官的豬或其它動物簡稱為“器官缺失豬”)，給這種小鼠的囊胚注射大鼠的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(ips)，然后把囊胚移植到假孕的小鼠子宮中，發(fā)育長大，結(jié)果產(chǎn)下了除了神經(jīng)，血管和某些間隙成分是小鼠的外，其余大部分都是由大鼠體細(xì)胞構(gòu)成的功能正常的胰腺(中內(nèi)弘光，2010)。但是，由于這些胰臟含有一部分小鼠的細(xì)胞成分，移植給器官接受者還是會引起免疫排斥。用器官接受者的ips或胚胎干細(xì)胞(EQ更好(傅文慶，2011，私人通訊)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供避免器官移植排斥的方案，使器官提供者的細(xì)胞和基因組與器官接受者一致，從而永久地避免排斥反應(yīng)。按此目的提供的避免器官移植排斥的方案，包括一、器官生產(chǎn)把人類或器官接受者自身的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化的ips或克隆的ES注入普通豬或經(jīng)過基因改造的豬的囊胚里，然后囊胚移植到假孕的豬(或其它動物)子宮中，發(fā)育出生，飼養(yǎng)到可以利用的年齡；或直接用同種異體或異種的器官。二、器官移植后的處理器官移植成功后同時施用免疫抑制劑和器官接受者自身的干細(xì)胞，并逐漸減少免疫抑制劑的劑量，好讓人體的免疫系統(tǒng)逐漸地把異己的細(xì)胞清除掉并留下空間，好讓器官接受者自身的干細(xì)胞通過細(xì)胞的增殖和分化來填補(bǔ)，最終把器官中的異己細(xì)胞全部替換成器官接受者的細(xì)胞。
所述的免疫抑制劑為欣復(fù)同。本發(fā)明是讓器官接受者的自體干細(xì)胞在器官提供者的器官組織內(nèi)逐漸地分化為該器官組織的細(xì)胞，同時利用免疫細(xì)胞逐漸地把器官提供者的異體細(xì)胞清除掉，使器官提供者的器官組織的細(xì)胞逐漸換成器官接受者的體細(xì)胞。本發(fā)明具有器官來源充足，移植成功后無需終身服用免疫抑制藥。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)描述。避免器官移植排斥的方案，包括一、器官生產(chǎn)1、把人類的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化的ips或克隆的ES注入弱抗原豬的囊胚里；2、把人類的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化的ips或克隆的ES注入普通豬的囊胚里；3、把器官接受者自身的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化的ips或克隆的ES注入弱抗原豬的囊胚里； 4、把器官接受者的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化的ips或克隆的ES注入普通豬的囊胚里；5、把人類的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化的ips或克隆的ES注入器官缺失豬的囊胚里；6、把器官接受者的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化的ips 或克隆的ES注入器官缺失豬的囊胚里；7、把弱抗原豬或器官缺失豬進(jìn)一步改造成的以下簡稱為“弱抗原-器官缺失豬”的豬，即人體免疫系統(tǒng)對豬的器官不排斥，在豬囊胚里沒有注入人的ips或ES時，不會長出某個器官。然后，把人類的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化的ips或克隆的ES 注入弱抗原-器官缺失豬的囊胚里；8、把器官接受者自身的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化的ips或克隆的ES 注入弱抗原-器官缺失豬的囊胚里；9、把同種異體或異種的器官直接移植到器官接受者體內(nèi)。所述的方案1至8，把包含有ips或ES的囊胚移植到假孕的豬(或其它動物)子宮中，發(fā)育出生，飼養(yǎng)到一定年齡取出器官供移植用。對于同一品種，如果器官太大，飼養(yǎng)時間要相應(yīng)短一些，以達(dá)到要求的大小，反之亦然。二、器官移植后的處理器官移植成功后要服用免疫抑制劑，而且劑量要逐漸減少 (減少量根據(jù)具體情況而定)，并同時向器官接受者體內(nèi)移植來自器官接受者自體的成體干細(xì)胞，如多能造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、ips等干細(xì)胞，或用干細(xì)胞動員劑增加血液中的多能造血干細(xì)胞數(shù)目，這些多能干細(xì)胞可以分化成各種器官組織的細(xì)胞。免疫抑制劑的劑量要根據(jù)機(jī)體對異體器官的排斥強(qiáng)度而定，排斥強(qiáng)烈時用量要大，反之亦然。逐漸減少免疫抑制劑的劑量的作用是好讓人體的免疫系統(tǒng)逐漸地把異己的細(xì)胞清除掉并留下空間，以便器官接受者自身的干細(xì)胞通過細(xì)胞的增殖和分化來填補(bǔ)，最終把器官中的異己細(xì)胞全部替換成器官接受者的細(xì)胞。所述的免疫抑制劑商品名稱為“欣復(fù)同”，藥品名稱為“嗎替賣考酚酯分散片”，器官移植成功后開始口服，免疫排斥弱者每次口服0. 25 0. 5g每日兩次；免疫排斥強(qiáng)者每次 1 1. 5g，每日兩次。大約1年后器官中的異己細(xì)胞可全部替換成器官接受者的細(xì)胞，就可以停服。用欣復(fù)同的好處是該藥對骨髓沒有抑制，因此，不會影響干細(xì)胞的增殖，有利于器官接受者的自體干細(xì)胞替換異己細(xì)胞。所述的方案3、8生產(chǎn)出來的器官遭器官接受者免疫排斥的作用比所述的方案1、 2、4、5、6、7、9弱的多，這是因為所述的方案3、8所用的ips或ES是來自器官接受者自身的體細(xì)胞，以及所用的囊胚是來自免疫排斥力比較弱的弱抗原豬或弱抗原-器官缺失豬。據(jù)此，器官接受者移植所述的方案3、8來源的器官，可以不用或只要少量服用免疫抑制劑。
所述的方案3、4、6、8生產(chǎn)出來的器官移植到器官接受者后無需使用干細(xì)胞動員劑或移植干細(xì)胞，因為這些器官本身含有器官接受者自身的組織特異性的成體干細(xì)胞，器官接受者的免疫系統(tǒng)會逐漸地把其中的異己的細(xì)胞(含有豬或其它動物基因組的細(xì)胞)清除掉，被清除掉的細(xì)胞所留下的空缺很快會被這些組織特異性的成體干細(xì)胞通過細(xì)胞的增殖和分化所產(chǎn)生的新細(xì)胞填補(bǔ)。最終，來自器官提供者的那部分異己的細(xì)胞，會全部換成器官接受者的細(xì)胞。所述的方案1、2、5、7、9生產(chǎn)出來(或來源)的器官在移植后需要使用干細(xì)胞動員劑或向體內(nèi)或移植的器官注射器官接受者自體的干細(xì)胞。人工培育器官需要先用可降解的聚合物做一個器官形狀的網(wǎng)格支架，然后把干細(xì)胞植入其中進(jìn)行培育。由于目前還不能像天然器官那樣營造一個適于器官重建所需的位置信息和微環(huán)境，因此，還無法培育出能夠取代天然器官的器官。本發(fā)明巧妙地利用天然器官現(xiàn)成的微環(huán)境和網(wǎng)格支架，使器官接受者的成體干細(xì)胞(如多能造血干細(xì)胞或和間充質(zhì)干細(xì)胞、ips等)在里面分化成該器官組織特異性的干細(xì)胞和非干細(xì)胞，而異己的細(xì)胞則會被免疫系統(tǒng)逐漸清除掉。所述的方案5、6的技術(shù)路線是屬于日本中內(nèi)弘光為首的一組科學(xué)家于2010年9 月在生物學(xué)頂級雜志《細(xì)胞》上發(fā)表的公知成果。本發(fā)明用的動物囊胚生產(chǎn)器官、器官移植、干細(xì)胞分離、培養(yǎng)和移植、干細(xì)胞動員的技術(shù)是現(xiàn)成的，這里無需贅述，請查看相關(guān)文獻(xiàn)。端粒長度與細(xì)胞分裂次數(shù)和活力呈正相關(guān)，因此，如果ips或ES的端粒長度不足， 細(xì)胞增殖力就弱，如果把它注入囊胚，生產(chǎn)出來的器官，由ips或ES增殖出來的那部分體細(xì)胞的比例和活力都會下降。生產(chǎn)器官用的ips或ES長度必須達(dá)到141Λ，究其原因和延伸端粒的方法請查看發(fā)明名稱為《逆轉(zhuǎn)干細(xì)胞衰老的方案》的專利文獻(xiàn)。
權(quán)利要求
1.避免器官移植排斥的方案，包括器官生產(chǎn)，其特征是1、把人類的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化的ips 或克隆的ES注入弱抗原豬的囊胚里；2、把人類的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化的ips或克隆的ES注入普通豬的囊胚里；3、把器官接受者自身的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化的ips或克隆的ES注入弱抗原豬的囊胚里；4、把器官接受者的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化的ips或克隆的ES注入普通豬的囊胚里；7、把人類的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化的ips或克隆的ES注入弱抗原-器官缺失豬的囊胚里；8、把器官接受者自身的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化的ips或克隆的ES注入弱抗原-器官缺失豬的囊胚里。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的避免器官移植排斥的方案，其特征是所述的包含有ips或ES 的囊胚移植到假孕的豬子宮中，發(fā)育出生，飼養(yǎng)到一定年齡取出器官供移植用，對于同一品種，如果器官太大，飼養(yǎng)時間要相應(yīng)短一些，以達(dá)到要求的大小。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的避免器官移植排斥的方案，其特征是所述的器官移植成功后要服用免疫抑制劑，而且劑量要逐漸減少，并同時向器官接受者體內(nèi)移植來自器官接受者自體的成體干細(xì)胞，或用干細(xì)胞動員劑增加血液中的多能造血干細(xì)胞數(shù)目。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的避免器官移植排斥的方案，其特征是所述的免疫抑制劑藥品名稱為“嗎替賣考酚酯分散片”，器官移植成功后開始口服，免疫排斥弱者每次口服0. 25 0. 5g每日兩次；免疫排斥強(qiáng)者每次1 1. 5g，每日兩次，大約1年后器官中的異己細(xì)胞可全部替換成器官接受者的細(xì)胞，就可以停服。
全文摘要
避免器官移植排斥的方案，把器官接受者自身的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化的ips或克隆的ES注入豬的囊胚里，然后在豬子宮中發(fā)育，產(chǎn)下飼養(yǎng)到可以利用的年齡；或直接用同種異體或異種的器官。器官移植后并移植干細(xì)胞，逐漸減少免疫抑制藥量，人體的免疫會逐漸地把異己的細(xì)胞清除掉并由接受者的細(xì)胞來填補(bǔ)，最終把器官中的異己細(xì)胞全部替換成器官接受者的細(xì)胞。本發(fā)明具有器官來源充足，移植成功后能夠終身無排斥，無需終身服用免疫抑制藥。
文檔編號A61F2/02GK102397115SQ201110205490
公開日2012年4月4日 申請日期2011年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月10日
發(fā)明者黃必錄 申請人:黃必錄