專利名稱：一種溴酚化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種應(yīng)用于酪氨酸激酶c-kit(英文名稱receptor tyrosine kinase c_kit,也稱為KIT、0)117、干細(xì)胞因子受體、肥大細(xì)胞生長因 子受體)受體抑制劑或惡性腫瘤藥物的溴酚化合物。
背景技術(shù)：
蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)是癌癥治療的靶標(biāo)之一。原癌基因C-kit是HZ4貓科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，位于4號染色體長臂上，編碼145-165kDa跨膜受體(⑶117)，具有酪氨酸激酶活性。它的產(chǎn)物是III型酪氨酸蛋白激酶生長因子受體，蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)具有1)胞外結(jié)合區(qū)，用于結(jié)合生長因子如KIT配體(也稱為干細(xì)胞因子(SCF)、青灰因子(SLF)或肥大細(xì)胞生長因子(MGF)) ；2)跨膜區(qū)；和3)胞內(nèi)部分，作為激酶以將蛋白質(zhì)內(nèi)的特異性酪氨酸殘基磷酸化。C-kit/CD117是1987年發(fā)現(xiàn)的屬于受體酪氨酸激酶家族的原癌基因，存在著30多種功能獲得性(gain of function, G0F)突變形式，它們是許多腫瘤發(fā)生、發(fā)展的直接誘因。C-kit是干細(xì)胞因子(stem cell factor, SCF)的受體，c_kit表達(dá)產(chǎn)物與其配體SCF結(jié)合后，可激發(fā)酪氨酸殘基磷酸化，從而實現(xiàn)其功能。C-kit的表達(dá)及其與SCF的結(jié)合，在腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展中起著非常重要的調(diào)節(jié)作用。C-kit原癌基因在胚胎發(fā)生、黑素生成、血細(xì)胞生成、和肥大細(xì)胞增生病、胃腸腫瘤和其它固體腫瘤、以及某些白血病包括AML的發(fā)病機(jī)制中很重要。因此，有必要開發(fā)出作為C-kit受體抑制劑的新型化合物。與現(xiàn)階段利用抑制DNA合成的化合物藥物相比，C-kit抑制劑能明顯增加療效，降低毒副作用。抑制DNA合成的化合物藥物的作用機(jī)理是對于整個細(xì)胞，尤其是迅速分裂的腫瘤細(xì)胞有較好的毒性。但是，這類藥物不僅對腫瘤細(xì)胞有毒性，他們對患者的正常細(xì)胞也有廣泛的毒性。而對于C-kit受體抑制劑，并不通過抑制DNA合成而起作用，它是將KIT配體結(jié)合到KIT酪氨酸激酶，從而會導(dǎo)致受體的同二聚、C-kit酪氨酸激酶活性的激活和隨后各種蛋白質(zhì)底物的磷酸化，其中許多都是細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的效應(yīng)物。相關(guān)文獻(xiàn)報道了在腫瘤細(xì)胞內(nèi)激活C-kit的幾種機(jī)理，包括激活突變、受體激酶通過其配體被自分泌和旁分泌激活、蛋白-酪氨酸磷酸酶活性的損失和通過其它激酶交叉激活。通過激活突變引發(fā)的轉(zhuǎn)化機(jī)理包括形成二聚物和增加激酶區(qū)的內(nèi)在活性，這兩者都會導(dǎo)致組成型配體非依賴性激酶的活化，可能會改變底物特異性。超過三十種的Kit蛋白激活突變與人體內(nèi)的高度惡性腫瘤有關(guān)。因此，已知意識到，酪氨酸激酶C-kit受體的抑制劑能用作哺乳動物癌細(xì)胞生長的選擇性抑制劑。例如，Gleevec (也稱為甲磺酸伊馬替尼，或STI571)是2_苯基嘧啶酪氨酸激酶抑制劑，能抑制BCR-ABL融合基因產(chǎn)物的激酶活性，被美國食品醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)用于治療CML。Gleevec 除了能抑制BCR-ABL激酶外，還能抑制C_kit激酶和TOGF受體激酶，但是它并非對C-kit激酶的所有突變同工型都有效。Gleevec 能抑制C_kit配體刺激的M07e人白血病細(xì)胞生長，還能在這些條件下誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。相反，GM-CSF刺激的M07e人白血病細(xì)胞生長不受Gleevec 的影響。此外，在用Gleevec 治療GIST患者的臨床研究中，GIST是一種在細(xì)胞轉(zhuǎn)化中包括C-kit激酶的疾病，許多患者表現(xiàn)出顯著的改善。這些研究表明C-kit激酶抑制劑如何能治療其生長依賴于C-kit激酶活性的腫瘤。雖然抗癌化合物如上述的那些物質(zhì)對本領(lǐng)域有顯著的貢獻(xiàn)，但仍然繼續(xù)需要改進(jìn)的抗癌藥物，希望開發(fā)出具有更好選擇性或效力、或具有更小毒性或副作用的新型化合物。從現(xiàn)代藥物研究開發(fā)的歷史可見，很多創(chuàng)新藥物的開發(fā)應(yīng)用，首先來自某類新型天然先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，海洋為生命的起源地，生活于海洋中的海藻，往往產(chǎn)生一些結(jié)構(gòu)獨特、生理活性顯著地次生代謝物質(zhì)。發(fā)明人從一種海洋紅藻中得到一個結(jié)構(gòu)新穎的溴酚化合物，活性測試表明其對PTK酶有很強(qiáng)的抑制活性，可用于高表達(dá)c-kit受體的惡性腫瘤的防治。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種從海洋紅藻(如多管藻屬的多管藻或松節(jié)藻屬的松節(jié)藻)中得到結(jié)構(gòu)新穎的對受體酪氨酸激酶c-kit有很強(qiáng)抑制活性的溴酚化合物。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下一種溴酚化合物，所述溴酚化合物的結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種溴酚化合物,其特征在于,所述溴酚化合物的結(jié)構(gòu)式如下:
2.如權(quán)利要求I所述的溴酚化合物作為酪氨酸激酶C-kit受體抑制劑的應(yīng)用。
3.如權(quán)利要求2所述的酪氨酸激酶C-kit受體抑制劑在惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種應(yīng)用于酪氨酸激酶C-kit(英文名稱receptor tyrosine kinasec-kit，也稱為KIT、CD117、干細(xì)胞因子受體、肥大細(xì)胞生長因子受體)受體抑制劑或惡性腫瘤藥物的溴酚化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)式為本發(fā)明所述的溴酚化合物為一種新化合物，結(jié)構(gòu)新穎，并經(jīng)分子生物學(xué)實驗和藥理實驗證實本發(fā)明化合物對酪氨酸激酶C-kit受體有良好的抑制作用，對惡性腫瘤的治療具有重要的價值。
文檔編號A61P35/00GK102911182SQ201210387080
公開日2013年2月6日 申請日期2012年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月12日
發(fā)明者柳全文, 張婷, 徐慧, 呂菊波 申請人:魯東大學(xué)