專利名稱：甘草甜素滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療肝炎的藥物組合物，特別涉及以甘草酸單鉀鹽或甘草酸單胺鹽為原料制備而成的一種藥物組合物口服制劑。
背景技術(shù)：
——部頒17-64
根據(jù)部頒藥品標準WS-11396(ZD-1396)-2002中給出的制備方法制備而成的甘草甜素片，是一種治療肝炎的口服片劑，經(jīng)臨床驗證，療效確切，是臨床和家庭用于治療上述病癥的常用藥物。以下是藥品標準WS-11396(ZD-1396)-2002中給出的配方和工藝及簡要說明
處方甘草酸單鉀鹽
制法取甘草酸單鉀鹽150g和淀粉90g，將部分淀粉加水調(diào)成淀粉漿，剩余淀粉與甘草酸單鉀鹽混勻，用淀粉漿制粒，干燥，壓制成1000片或2000片，包糖衣或薄膜衣，即得。
功能主治治療肝炎藥；用于慢性乙型肝炎。
由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效地發(fā)揮，也直接影響著治療效果。另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑(沖劑)等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會的總體健康水平。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于補充現(xiàn)有用于治療肝炎的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，并具有快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，服用方便，價格低廉，且在生產(chǎn)中無污染的口服制劑甘草甜素滴丸。本發(fā)明所涉及的甘草甜素滴丸，以中藥甘草的有效成分甘草酸單鉀鹽或甘草酸單胺鹽為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。
采用以下技術(shù)方案進行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的甘草甜素滴丸
1.原料甘草酸單鉀鹽或甘草酸單胺鹽
2.基質(zhì)聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；
3.配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；
4.按照配方所給出的比例，準確稱取藥物原料和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物原料和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；
5-采用自制的或通用的滴丸機(如北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機)，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；
6.待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有藥物原料和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；
7.由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
根據(jù)部頒藥品標準WS-11396(ZD-1396)-2002中給出的制備方法制備而成的甘草甜素片，是一種治療肝炎的口服片劑，經(jīng)臨床驗證，療效確切，是臨床和家庭用于治療上述病癥的常用藥物。以下是藥品標準WS-11396(ZD-1396)-2002中給出的配方和工藝及簡要說明
由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑(沖劑)等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會的總體健康水平。
本發(fā)明所涉及的甘草甜素滴丸與甘草甜素片相比具有以下有益效果
1.本發(fā)明所涉及的甘草甜素滴丸，利用表面活性劑為基質(zhì)，與甘草酸單鉀鹽或甘草酸單胺鹽一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
2.本發(fā)明所涉及的甘草甜素滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用，也不會在胃內(nèi)產(chǎn)生任何殘留的有害物質(zhì)，從而使得患者用藥更為安全，同時還具有用藥方便、準確的特點。
3.本發(fā)明所涉及的甘草甜素滴丸把甘草酸單鉀鹽或甘草酸單胺鹽與熔融的基質(zhì)相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
4.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產(chǎn)效率高。同時生產(chǎn)車間無粉塵，也有利于勞動保護和環(huán)保。
5.制備滴丸的生產(chǎn)成本通常在同品種其它口服制劑的50％左右，且與口服液相比，滴丸的劑量準確，從而使得患者服用計量容易控制。
具體實施例方式
現(xiàn)以幾組具體實施例，就本發(fā)明所述甘草甜素滴丸的制備方法作進一步說明。
1.原料甘草酸單鉀鹽或甘草酸單胺鹽
2.基質(zhì)聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠；
3.配比以g或kg為單位，按重量份計，原料∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；
4.按照[制備方法]4～7給出的過程進行制備，即可得到不同規(guī)格的甘草甜素滴丸。
試驗1為了觀察藥物原料與不同基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的甘草甜素滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶1的比例，將藥物原料分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到13個含有藥物原料與不同基質(zhì)的藥物組合物實驗，并得到13組不同的實驗結(jié)果見表1。
試驗2為了觀察藥物原料與不同基質(zhì)在1∶3的配比時所制得的甘草甜素滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶3的比例，將藥物原料分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到13個含有藥物原料與不同基質(zhì)的藥物組合物實驗，并得到13組不同的實驗結(jié)果見表2。
試驗3為了觀察藥物原料與不同基質(zhì)在1∶9的配比時所制得的甘草甜素滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶9的比例，將藥物原料分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到13個含有藥物原料與不同基質(zhì)的藥物組合物實驗，并得到13組不同的實驗結(jié)果見表3。
1.原料甘草酸單鉀鹽或甘草酸單胺鹽
2.基質(zhì)
2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，
2.2硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，
分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40，
2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，
分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，
2.4羧甲基淀粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在堿性條件下與氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的鈉鹽，
2.5倍他環(huán)糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環(huán)狀糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而生成的7個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結(jié)合的環(huán)狀低聚糖；
3.配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物原料∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；
4.按照[制備方法]4～7給出的過程進行制備，即可得到不同規(guī)格的甘草甜素滴丸。
試驗4為了觀察藥物原料與混合基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的甘草甜素滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將藥物原料分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物原料與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同實驗結(jié)果見表4。
試驗5為了觀察藥物原料與混合基質(zhì)在1∶3的配比時所制得的甘草甜素滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將藥物原料分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物原料與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同實驗結(jié)果見表5。
試驗6為了觀察藥物原料與混合基質(zhì)在1∶9的配比時所制得的甘草甜素滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將藥物原料分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物原料與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同實驗結(jié)果見表6。
試驗7為了觀察藥物原料與混合基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的甘草甜素滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將藥物原料分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物原料與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同實驗結(jié)果見表7。
試驗8為了觀察藥物原料與混合基質(zhì)在1∶3的配比時所制得的甘草甜素滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將藥物原料分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物原料與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同實驗結(jié)果見表7。
試驗9為了觀察藥物原料與混合基質(zhì)在1∶9的配比時所制得的甘草甜素滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將藥物原料分別與4種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物原料與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同實驗結(jié)果見表7。
試驗10為了觀察藥物原料與混合基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的甘草甜素滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將藥物原料分別與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物原料與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同實驗結(jié)果見表10。
試驗11為了觀察藥物原料與混合基質(zhì)在1∶3的配比時所制得的甘草甜素滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將藥物原料分別與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物原料與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同實驗結(jié)果見表10。
試驗12為了觀察藥物原料與混合基質(zhì)在1∶9的配比時所制得的甘草甜素滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將藥物原料分別與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物原料與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同實驗結(jié)果見表10。
表1藥物原料與單一基質(zhì)的組合實驗
(藥物原料∶基質(zhì)＝1∶1)
表2藥物原料與單一基質(zhì)的組合實驗
(藥物原料∶基質(zhì)＝1∶3)
表3藥物原料與單一基質(zhì)的組合實驗
(藥物原料∶基質(zhì)＝1∶9)
表4藥物原料與混合基質(zhì)的組合實驗
(藥物原料∶混合基質(zhì)＝1∶1)
表5藥物原料與混合基質(zhì)的組合實驗
(藥物原料∶混合基質(zhì)＝1∶3)
表6藥物原料與混合基質(zhì)的組合實驗
(藥物原料∶混合基質(zhì)＝1∶9)
表7藥物原料與混合基質(zhì)的組合實驗
(藥物原料∶混合基質(zhì)＝1∶1)
表8藥物原料與混合基質(zhì)的組合實驗
(藥物原料∶混合基質(zhì)＝1∶3)
表9藥物原料與混合基質(zhì)的組合實驗
(藥物原料∶混合基質(zhì)＝1∶9)
表10藥物原料與混合基質(zhì)的組合實驗
(藥物原料∶混合基質(zhì)＝1∶1)
表11藥物原料與混合基質(zhì)的組合實驗
(藥物原料∶混合基質(zhì)＝1∶3)
表12藥物原料與混合基質(zhì)的組合實驗
(藥物原料∶混合基質(zhì)＝1∶9)
1.由表中的結(jié)果可以看到∶當(dāng)藥物原料與基質(zhì)的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。
2.當(dāng)藥物原料與基質(zhì)的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標稍均開始進入較佳的狀態(tài)。
3.當(dāng)藥物原料與基質(zhì)的比例為1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等指標提高已不明顯。
4.復(fù)合基質(zhì)的總體效果優(yōu)于單一基質(zhì)。
5.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
權(quán)利要求
1.一種用于治療肝炎的藥物組合物甘草甜素滴丸，以甘草酸單鉀鹽或甘草酸單胺鹽為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成，其中
1.1基質(zhì)聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述載體其中的一種或兩種以上的混合物；
1.2配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9。
2.如權(quán)利要求1所述的甘草甜素滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉鈉或聚乙二醇和倍他環(huán)糊精的混合物；以g或kg為單位，按重量份計，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如權(quán)利要求1或2所述的任何一種甘草甜素滴丸，其特征在于所述藥物提取物與基質(zhì)的混合比例為1∶1～1∶5。
4.一種甘草甜素滴丸的制備方法，其特征在于由以下過程構(gòu)成
4.1藥物原料甘草酸單鉀鹽或甘草酸單胺鹽
4.2基質(zhì)聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，上述載體其中的一種或兩種以上的混合物；
4.3配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物原料∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；
4.4按照配方所給出的比例，準確稱取藥物原料和基質(zhì)，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物原料和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；
4.5調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40℃～-5℃；
4.6待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別達到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有藥物原料和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中收縮成型即得。
5.如權(quán)利要求4所述甘草甜素滴丸的制備方法，其特征在于所述的冷凝劑是甲基硅油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療肝炎的藥物組合物。本發(fā)明的目的，在于補充現(xiàn)有用于治療肝炎的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，并具有快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，服用方便，價格低廉，且在生產(chǎn)中無污染的口服制劑甘草甜素滴丸。本發(fā)明所涉及的甘草甜素滴丸，以中藥甘草的有效成分甘草酸單鉀鹽或甘草酸單胺鹽為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。
文檔編號A61K31/704GK1698633SQ200510075168
公開日2005年11月23日 申請日期2005年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月10日
發(fā)明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司