專利名稱：一種用于治療高脂血癥的口服固體藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品領(lǐng)域，特別是涉及一種用于治療高脂血癥的口服固體藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
脂肪代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常使血漿一種或多種脂質(zhì)高于正常稱為高血脂癥。高血脂癥是一種全身性疾病，指血中總膽固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)過高或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)過低，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱之為血脂異常。脂質(zhì)不溶或微溶于水，必須與蛋白質(zhì)結(jié)合以脂蛋白形式存在，因此，高血脂癥通常也稱為高脂蛋白血癥，需要結(jié)合健康管家的指導(dǎo)進(jìn)行治療和康復(fù)。該病對(duì)身體的損害是隱匿、逐漸、進(jìn)行性和全身性的，它的直接損害是加速全身動(dòng)脈粥樣硬化，因?yàn)槿淼闹匾鞴俣家揽縿?dòng)脈供血、供氧，一旦動(dòng)脈被粥樣斑塊堵塞，就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。動(dòng)脈硬化引起的腎功能衰竭等，都與高血脂癥密切相關(guān)。大量研究資料表明，高血脂癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死獨(dú)立而重要的危險(xiǎn)因素。大量醫(yī)學(xué)研究表明高血脂的治療方法不能僅僅通過藥物層面上，還要留意身體的調(diào)養(yǎng)。致力負(fù)離子自然醫(yī)學(xué)研究的專家稱負(fù)氧離子治療高脂血癥效果顯著、穩(wěn)定，無副作用，且有改善機(jī)體功能、提高抗病能力的整體效應(yīng)，尤其適用于伴有多種慢性病的中老年高脂血癥患者，是一種較理想的非藥物療法，值得推廣。
高血脂癥血漿膽固醇、甘油三酯、總脂等血脂成分的濃度超過正常標(biāo)準(zhǔn)。高血脂癥的主要危害是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而導(dǎo)致眾多的相關(guān)疾病，其中最常見的一種致命性疾病就是冠心病，嚴(yán)重乳糜微粒血癥可導(dǎo)致急性胰腺炎，是另一致命性疾病。此外，高血脂癥也是促進(jìn)高血壓、糖耐量異常、糖尿病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。高血脂癥還可導(dǎo)致脂肪肝、肝硬化、膽石癥、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管疾病、跛行、高尿酸血癥。有些原發(fā)性和家族性高血脂癥患者還可出現(xiàn)腱狀、結(jié)節(jié)狀、掌平面及眼眶周圍黃色瘤、青年角膜弓等。大量研究資料表明，高血脂癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、猝死的危險(xiǎn)因素。此夕卜，高血脂癥也是促進(jìn)高血壓、糖耐量異常、糖尿病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。高血脂癥還可導(dǎo)致脂肪肝、肝硬化、膽石癥、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管疾病、跛行、高尿酸血癥。所以必須高度重視高血脂的危害，積極的預(yù)防和治療。
高血脂是引起人類動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的主要危險(xiǎn)因素。像常見的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病有冠心病(包括心肌梗塞、心絞痛及猝死)、腦梗塞以及周圍血管血栓栓塞性疾病。這些心腦血管性疾病的發(fā)病率高,危害大,病情進(jìn)展兇險(xiǎn),其死亡率約占人類總死亡率的半數(shù)左右。本發(fā)明所述產(chǎn)品在穩(wěn)定性好，起效快，易保存，便于運(yùn)輸。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種用于治療高脂血癥的口服固體藥物組合物及其制備方法，它能克服目前市場(chǎng)已有產(chǎn)品的缺點(diǎn)，并具有效果好，安全性高、質(zhì)量穩(wěn)定可控、易保存，便于運(yùn)輸。本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一種用于治療高脂血癥的口服固體藥物組合物，其特征在于它含有的原料藥成分及其重量配比為瑞舒伐他汀鈣5-15%、填充劑37-85%、崩解劑5-40%、助流劑 0. 5-8%。所述的一種用于治療高脂 血癥的口服固體藥物組合物的制備方法，其特征是通過以下步驟實(shí)現(xiàn)
a)組成
瑞舒伐他汀鈣 5-15%
填充劑37-85%
崩解劑5-40%
助流劑0. 5-8%
b)將步驟a)上述配方量瑞舒伐他汀鈣、填充劑、崩解劑，過20-100目篩；
c)將步驟b)中過篩后的瑞舒伐他汀鈣10%、填充劑、崩解劑、混合均勻，制軟材；
d)10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入上述配方量助流劑，混合均勻；
f)壓片，即可。所述的填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、葡萄糖、無水葡萄糖、糊精中的一種或兩種以上混合物。所述的崩解劑為微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、無水葡萄糖、干淀粉、低取代纖維素鈉中的一種或兩種以上混合物。所述的助流劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油中的一種或兩種以上混合物。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明所屬一種智聯(lián)干燥癥的分散片，分散片系指在水中可迅速崩解均勻分散的片劑。相對(duì)于普通片劑、膠囊劑等固體制劑，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特點(diǎn)。它具有制備簡(jiǎn)單、服用方便，能降低藥物的不良反應(yīng)、提高藥物生物利用度等優(yōu)點(diǎn)。輔料配比合理，臨床使用安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定可控，在水中3分鐘全部崩解，便于貯藏、運(yùn)輸、攜帶。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但是不作為對(duì)本發(fā)明的限制。本實(shí)施例中沒有詳細(xì)敘述的部分是采用現(xiàn)有技術(shù)，和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或公知手段。實(shí)施例I
一種用于治療高脂血癥的口服固體藥物組合物是采用以下步驟制成的
a)配方
瑞舒伐他汀韓45g
微晶纖維素305g
無水葡萄糖22. 5g
羧甲基纖維素鈉45g硬脂酸鎂22. 5g
蒸餾水IOg
壓成1000片，每片0. 45g。b)將步驟a)上述重量的瑞舒伐他汀鈣、微晶纖維素、無水葡萄糖、羧甲基纖維素鈉，過20-100目篩；
c)將步驟b)瑞舒伐他汀鈣、微晶纖維素、無水葡萄糖、羧甲基纖維素鈉混合均勻，加入蒸餾水制軟材；d)10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入上述重量的硬脂酸鎂，混合均勻；
f)壓片，即可。實(shí)施例2
一種用于治療高脂血癥的口服固體藥物組合物是采用以下步驟制成的
a)配方
瑞舒伐他汀韓45g
微晶纖維素250g
羧甲基淀粉鈉90g
硬脂酸鎂45g
65%乙醇20g
壓成1000片，每片0. 45g。b)將步驟a)上述重量的瑞舒伐他汀鈣、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，過20-100目篩；
c)將步驟b)瑞舒伐他汀鈣、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入65%乙醇制軟
材；
d)10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入上述重量硬脂酸鎂，混合均勻；
f)壓片，即可。實(shí)施例3
一種用于治療高脂血癥的口服固體藥物組合物是采用以下步驟制成的
a)配方
瑞舒伐他汀韓45g
乳糖135g
淀粉182. 5g
低取代纖維素鈉45g
硬脂酸鎂22. 5g
70%乙醇20g
壓成1000片，每片0. 45g。b)將步驟a)上述重量的瑞舒伐他汀鈣、乳糖、淀粉、低取代纖維素鈉，過20-100目篩；
c)將步驟b)瑞舒伐他汀鈣、乳糖、淀粉、低取代纖維素鈉混合均勻，加入70%乙醇制軟材；
d)10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入上述重量的硬脂酸鎂，混合均勻；
f)壓片，即可。實(shí)施例4
一種用于治療高脂血癥的口服固體藥物組合物是采用以下步驟制成的
a)組方
瑞舒伐他汀鈣 5%
填充劑82%
崩解劑5%
助流劑8%
b)將步驟a)上述配方量瑞舒伐他汀鈣、填充劑、崩解劑，過20-100目篩；
c)將步驟b)中過篩后的瑞舒伐他汀鈣、填充劑、崩解劑混合均勻，制軟材；
d)軟材10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入上述配方量助流劑，混合均勻；
f)壓片，即可。填充劑為淀粉和蔗糖、崩解劑為微晶纖維素、助流劑為硬脂酸鎂。實(shí)施例5
一種用于治療高脂血癥的口服固體藥物組合物的制備方法同時(shí)實(shí)施例4，不同之處
是
a)組方
瑞舒伐他汀鈣 15%
填充劑44. 5%
崩解劑40%
助流劑0. 5%
填充劑為糊精、崩解劑為羧甲基淀粉鈉、助流劑為硬脂酸鎂。實(shí)施例6
一種用于治療高脂血癥的口服固體藥物組合物的制備方法同時(shí)實(shí)施例4，不同之處
是
a)組方
瑞舒伐他汀鈣 15%
填充劑37%
崩解劑40%
助流劑8%
填充劑為糊精和乳糖按I :1的質(zhì)量比的混合物、崩解劑為羧甲基淀粉鈉、助流劑為硬脂酸鎂。實(shí)施例7
一種用于治療高脂血癥的口服固體藥物組合物的制備方法同時(shí)實(shí)施例4，不同之處
是a)組方
瑞舒伐他汀鈣 5%
填充劑85%
崩解劑36. 5%
助流劑0. 5%
填充劑為微晶纖維素、崩解劑為羧甲基淀粉鈉、助流劑為硬脂酸鎂。上述實(shí)施例中所述的填充劑還可以是乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、葡萄糖、無水葡萄糖、糊精中的一種或兩種以上混合物。所述的崩解劑還可以是微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、無水葡萄糖、干淀粉、低取代纖維素鈉中的一種或兩種以上混合物。所述的助·流劑還可以是硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油中的一種或兩種以上混合物。下面是本發(fā)明實(shí)施例治療聞脂血分散片的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及治療聞血脂臨床觀察
一、實(shí)施例1、2、3對(duì)高血脂大鼠模型血脂水平的影響
I材料和方法 I. I材料
I. I. I治療藥本發(fā)明所述實(shí)施例1、2、3的產(chǎn)品
I. I. 2實(shí)驗(yàn)試劑75%蛋黃乳劑為75ml蛋黃加25ml生理鹽水，用電動(dòng)乳勻機(jī)攪拌成乳狀，4°C保存?zhèn)溆谩？偰懝檀?、甘油三酯、高密度脂蛋白、過氧歧化酶、丙二醛測(cè)定試劑盒購(gòu)自南京建成生物下程公司。1.1.3實(shí)驗(yàn)儀器722分光光度計(jì)(上海第三分析儀器廠)，全自動(dòng)生化檢測(cè)儀(長(zhǎng)春 SUN0STIK)。I. I. 4動(dòng)物清潔級(jí)SD大鼠60只，體質(zhì)量(20 士 2) g，雌雄各半，購(gòu)自中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。I. 2 方法
1.2. I動(dòng)物分組及給藥將動(dòng)物隨機(jī)分為正常對(duì)照組、高血脂模型組、辛伐他汀組((0. 25 g/kg)、實(shí)施例 I 組((2. 5 g/kg)、實(shí)施例 2 組(2. 5 g/kg)、實(shí)施例 3 組(2. 5g/kg)，每組10只。正常組喂食正常食料，其它各組喂食高脂食料，從造模第一天開始，正常對(duì)照組和高血脂模型組用蒸溜水灌胃，其他各藥物組按上述劑量連續(xù)灌胃給藥30d，禁食12h后乙醚麻醉腹主動(dòng)脈采血，離心分離血清備用。另取主動(dòng)脈血管0. 5g勻漿，離心取上清液備用。I. 2. 2生化指標(biāo)測(cè)定按總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、過氧歧化酶、丙二醛試劑盒說明書測(cè)定血清總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白含量，主動(dòng)脈血管過氧歧化酶、丙二醛的含量。2 結(jié)果
2.I對(duì)血清總膽固醇、甘油三酯、密度脂蛋白的影響給藥后大鼠血清總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白的含量。實(shí)施例1、2、3組與高脂模型組相比，血清TC、TG均顯著降低，具非常顯著性差異(P< 0.05)。模型組血清高密度脂蛋白水平與正常組相比，其平顯著升高(P〈0. 05)，各藥物組與模型組比較，高密度脂蛋白水平差異不顯著。2.2對(duì)主動(dòng)脈過氧歧化酶、丙二醛的影響大鼠主動(dòng)脈過氧歧化酶的話性、丙二醛的量。實(shí)施例1、2、3組與高脂模型組相比，主動(dòng)脈過氧歧化酶的活性顯著升高(P〈0.01)，主動(dòng)脈丙二醛含含量顯著降低，具非常顯著性差異(P〈0. 01)。
二、實(shí)施例1-7與其他藥物治療高血脂臨床比較觀察
I資料與方法
1.I 一般資料
選擇自愿接受:治療的聞血脂癥患者200例，平均年齡63歲，除單純聞脂血癥外，聞脂血癥合并腦血管病5例，高血壓27例，冠心病14例排除在近半年患有腦血管意外和急性心肌梗死，重大手術(shù)，無導(dǎo)致血脂增高的肝、腎和其它疾病，無藥物和痛風(fēng)所致的血脂增高。隨機(jī)分為治療組1-9、對(duì)照組，每組20例；各組患者年齡癥狀構(gòu)成無顯著差異。具有可比性(P>0. 05)。I. 2治療方法
治療組基礎(chǔ)治療一致，對(duì)照組不服藥。治療組1-7用本發(fā)明實(shí)施例1-7藥物，每日三次， 一次2片，30日為一療程。治療組8用阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司)飯前口服，2粒/次，3次/ d ;治療組9用血脂康膠囊(北京大維信生物科技有限公司)，口服，2粒/次，一天2次。1.3臨床觀察對(duì)患者治療前與用藥的第8周后查血脂水平，同時(shí)對(duì)血糖、尿酸、肌酸激酶、肝腎功能、血尿常規(guī)、心電圖進(jìn)行測(cè)定，記錄和觀察其不良反應(yīng)的發(fā)生。1.4療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)以1993年衛(wèi)生部“藥物臨床研究指導(dǎo)原則”來參照標(biāo)準(zhǔn)，HDL-C升高>0. 26mmol/L, TC下降彡20%, TG下降彡40%，任一項(xiàng)達(dá)到為顯效；HDL-C升高
0.OTO. 26mmol/ L, TC下降10%_20%，TG下降20% _40%，任一項(xiàng)達(dá)到為有效；③無達(dá)到任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)為無效。2 結(jié)果
2.I治療結(jié)果
I顯效I好轉(zhuǎn)I無效I有效率
對(duì)照組 0_0_20_0_
治療組I _10 9 I 95%
治療組2 11 7 2 90%
治療組3 _10 9 I 95%
治療組4 10 9 I 95%
治療組5 _10 9 I 95%
治療組6 11 7 2 90%
治療組7 _10 9 I 95%
治療組8 8 9 3 85%
治療組9丨5 |4 |ll 145% —
2.2治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)見上表。3 討論
通過以上結(jié)果獲知，該發(fā)明所述實(shí)施例藥物治愈率明顯，效果顯著，無明顯副作用，可進(jìn)一步推廣。
權(quán)利要求
1.一種用于治療高脂血癥的口服固體藥物組合物，其特征在于它含有的原料藥成分及其重量配比為瑞舒伐他汀鈣5-15%、填充劑37-85%、崩解劑5-40%、助流劑O. 5_8%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于治療高脂血癥的口服固體藥物組合物的制備方法，其特征是通過以下步驟實(shí)現(xiàn) a)組成 瑞舒伐他汀鈣 5-15% 填充劑37-85% 崩解劑5-40% 助流劑O. 5-8% b)將步驟a)上述配方量瑞舒伐他汀鈣、填充劑、崩解劑，過20-100目篩； c)將步驟b)中過篩后的瑞舒伐他汀鈣10%、填充劑、崩解劑、混合均勻，制軟材； d)10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥； e)10-60目篩整粒，加入上述配方量助流劑，混合均勻； f)壓片，即可。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種用于治療高脂血癥的口服固體藥物組合物，其特征在于所述的填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、葡萄糖、無水葡萄糖、糊精中的一種或兩種以上混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種用于治療高脂血癥的口服固體藥物組合物，其特征在于所述的崩解劑為微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、無水葡萄糖、干淀粉、低取代纖維素鈉中的一種或兩種以上混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種用于治療高脂血癥的口服固體藥物組合物，其特征在于所述的助流劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油中的一種或兩種以上混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開一種用于治療高脂血癥的口服固體藥物組合物及其制備方法。該組合物它含有的原料藥成分及其重量配比為瑞舒伐他汀鈣5-15%、填充劑37-85%、崩解劑5-40%、助流劑0.5-8%。本發(fā)明含瑞舒伐他汀鈣的藥物組合具有治療高血脂癥的作用，采用科學(xué)合理的生產(chǎn)工藝加工而成，本產(chǎn)品功能明確，質(zhì)量可控，服用安全。本發(fā)明的藥物組合的制備方法簡(jiǎn)單，常規(guī)設(shè)備便可制備完成。
文檔編號(hào)A61P3/06GK102949361SQ20121048994
公開日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2012年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月27日
發(fā)明者唐永紅, 錢博 申請(qǐng)人:西安泰科邁醫(yī)藥科技有限公司