專利名稱：新穎的含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新穎的含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物。本發(fā)明也涉及含這些新穎化合物的藥物組合物和用本發(fā)明化合物來(lái)治療充血性心力衰竭(CHF)的方法。
充血性心力衰竭是一種進(jìn)行性疾病，其中心臟逐漸不能提供合適的給外周組織釋放合適的充氧血的心輸出(CO)(即在一段時(shí)間里心臟泵出的血的體積)。當(dāng)心臟開始衰竭時(shí)，身體的其它部分會(huì)補(bǔ)償心輸出的缺失，這類補(bǔ)償機(jī)制逐漸導(dǎo)致已知為充血性心力衰竭的綜合癥。隨著充血性心力衰竭的發(fā)展，會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)損傷和血液動(dòng)力的損傷。這類的結(jié)構(gòu)損傷宏觀上表現(xiàn)為在心肌內(nèi)心室肥大，微觀上表現(xiàn)為心室壁內(nèi)間隙和血管外周纖維化，心肌毛細(xì)管密度的減少和心肌細(xì)胞死亡。當(dāng)心肌組織發(fā)生纖維化，由于使余下的富有生命力的的心肌細(xì)胞有了更大的工作負(fù)荷，這危及了心臟的功能。
從血液動(dòng)力學(xué)上來(lái)說(shuō)，心臟收縮期間(心臟循環(huán)的一個(gè)階段，其中血液從心室射出)心衰竭使擴(kuò)展力容量減少。因此需要更大的舒張末期(心循環(huán)的一個(gè)階段，其中對(duì)心室填充)體積來(lái)進(jìn)行給定水平的外周工作。在心臟衰竭中，由于工作容量和負(fù)荷的不配套導(dǎo)致的射出量減少會(huì)引起末端舒張壓和肺毛細(xì)血管的壓的上升。然后經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生肺部充血和外周水腫。對(duì)于病人的觀察，隨著充血性心力衰竭的發(fā)展，病人會(huì)有逐漸更惡化的疲勞和呼吸困難綜合癥。
充血性心力衰竭的有效治療如在可能時(shí)需要決定它的病因?qū)W，因?yàn)橐恍┏溲孕牧λソ叩牟∫驅(qū)W是它們治療的獨(dú)特形式。充血性心力衰竭有各種病因，包括諸如冠狀動(dòng)脈病或心肌炎的心肌疾病；諸如二尖瓣脫垂或主動(dòng)脈瓣狹窄；心包??；充血性心臟病；肺??；心律失常，高血壓和糖尿病。例如，若充血性心力衰竭的病因是心肌炎或心律失常，可相應(yīng)地用抗微生物藥物或抗-心律失常藥治療來(lái)恢復(fù)病人的正常心臟功能。
但是，一旦對(duì)其它治療沒(méi)有應(yīng)答的病因排除后，則開始下列三個(gè)方式中的一種或多種1)使用影響肌收縮力的藥物，如洋地黃，改善心臟的泵容量，2)通過(guò)休息和/或使用血管舒張藥，如卡普托胺，減輕心臟的工作負(fù)擔(dān)，和3)通過(guò)低鈉飲食或服用諸如噻嗪類藥物的利尿藥來(lái)控制鈉和水潴留。充血性心力衰竭的治療是根據(jù)病人的癥狀和對(duì)特定藥物的耐受力而有個(gè)體差異。例如，一些病人對(duì)洋地黃毒性有較強(qiáng)的耐受力，而另一些患輕微綜合癥的病人可從利尿藥受益，這有較大的治療指數(shù)。此外，當(dāng)前的明智者認(rèn)為利尿藥是充血性心力衰竭的第一線的藥物，利尿治療后應(yīng)使用血管舒張藥和洋地黃。也應(yīng)當(dāng)注意到，洋地黃對(duì)治療患有充血性心力衰竭的病人最有效。一般可參見，Braunwald，Heart DiseaseA Textbook of CardiovascularMedicine，Vol.(第三版，19988)，Chung，E.K.，Quick Referenceto Cardiovascular Disease，第27章(第2版，1983)和Fowler，N.O.，Cardiac Diagnosis and Treatment，第12章(第2版，1976)。
雖然洋地黃對(duì)于緩解與嚴(yán)重充血性心力衰竭的血液動(dòng)力學(xué)問(wèn)題有關(guān)的綜合癥是有用的，但它的治療指數(shù)低，這限制了它的治療用途。一般可參見，Braunwald，Heart DiseaseA Textbook of Car-diovascular Medicine，Vol.(第三版，19988)，Chung，E.K.，QuickReference to Cardiovascular Disease，第27章(第2版，1983)，F(xiàn)owler，N.O.，Cardiac Diagnosis and Treatment，第12章(第2版，1976)和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第34章(第8版，1990)。
伴隨著洋地黃有關(guān)的毒性問(wèn)題促進(jìn)了研究者們對(duì)更安全心臟活性化合物的開發(fā)。在下列專利中揭示了含對(duì)心臟有活性甾族核的化合物世界專利公開號(hào)WO07/0416787/04167，(Chiodini等，1987年7月16日公開)揭示了在3-位被氨基糖殘留基取代的氨基苷甾族衍生物，以及在14-位有乙縮醛連接。該公開文本揭示該化合物可用來(lái)治療高血壓。法國(guó)專利2,642,973(Gaina，1990年8月17日公開)揭示了似洋地黃樣化合物，2，3-二氧基甲基-6-甲基-3-β-D-葡萄糖-毒毛旋花苷配基，它含有甾族核并在其3-位上用葡萄糖部分取代，17-位上用內(nèi)酯部分取代，14-位用羥基取代。該專利揭示了該化合物在防止心功能不足的病理狀態(tài)(已要求使用洋地黃)和防止由于動(dòng)脈鈣化引起的高血壓的病理狀態(tài)是有用的。Guina化合物也是一種正性的影響收縮力的藥物、外周血管舒張劑和抗-心律失常藥。世界專利公開WO87/04168(Chiodini等，1987年7月16日公開)揭示了在3-位有烷基取代的氨基糖的氨基葡糖苷甾族，如2-氨基或2-烷氨基-2-脫氧-吡喃型己糖基(hexopyranosyl)、3-氨基或3-烷氨基-3-脫氧-比喃型己糖基、3-氨基或3-烷氨基-3，6-二脫氧-吡喃型己糖基、3-氨基或3-烷氨基-2，3，6-三脫氧-吡喃型己糖基、4-氨基或4-烷氨基-2，4，6-三脫氧-吡喃型己糖基，在17-位上有環(huán)酰胺(內(nèi)酰胺)。14-位用H取代。該化合物據(jù)說(shuō)可用作抗高血壓藥。世界專利公開WO91/17176(Kenny等，1991年，11月14日公開)揭示了用作增壓劑的甾族葡萄糖苷，在3-位有糖部分，如戊糖、己糖或它們的結(jié)合；在17-位有內(nèi)酯環(huán)；14-位用OH、H或F、Cl、Br或NH2取代；DD296,502 A5(Siemann等，1991年12月5日授權(quán))揭示了用來(lái)治療心功能不全的甾族酰胺，其中3-位用磺酰氨基取代，17-位用5元或6-元內(nèi)酯環(huán)取代；14-位用OH取代。美國(guó)專利5,144,017(LaBella，1992年9月1日)揭示了作為心臟刺激劑有用的甾族化合物。其中3-位用諸如β-D-葡萄糖苷、α-L-鼠李糖苷、三洋地黃糖苷的葡萄糖芏殘基取代，17-位用乙酰氧基或氨基取代；14-位有OH基團(tuán)；美國(guó)專利5,175,281(McCall，1992，12，29)揭示了用來(lái)治療脊椎創(chuàng)傷、頭損傷和繼發(fā)性的腦血管痙攣，防止對(duì)心肺恢復(fù)的損傷和心血管梗塞的嘧啶基哌嗪基甾族化合物，其中3-位是OH、CH3O、COOH或苯甲酸，14-位是H，17-位是雜環(huán)胺。DD256,134A1(Wunderwakd等，1988年4月27日授權(quán))揭示了制備心活性甾族化合物的方法，其中甾族分子式的3-位被嗎啡甲?；趸〈?7-位被內(nèi)酯環(huán)取代；14-位用OH、H或烯烴取代。所述的化合物據(jù)稱對(duì)于增加心臟收縮性是有用的。日本4-290899(Ichikawa等，1992年10月15日特開昭)揭示了強(qiáng)心的甾族化合物，其中甾族核的3-位被寡糖取代；所述的寡糖由三個(gè)吡喃型葡萄糖基部分構(gòu)成，14-位用OH取代；17-位用內(nèi)酯環(huán)取代。Templeton等在36 J.Med.Chem.42-45(1993)揭示了14-羥基-21-去甲-5β，14β-Y孕甾烷和5β，14β-孕甾烷C-3α-L-鼠李糖苷和三-β-D-洋地黃糖苷的合成。據(jù)報(bào)道所述的化合物是有效的強(qiáng)心藥。這些具有C-17βCOCH2OH、CH2OH、CO2H、CO2Me、CH2NH2或CH2NO2的衍生物與心肌的洋地黃受體識(shí)別點(diǎn)連接。Tepleton等在J.Chem.Sci.Perkin.Trans.，2503-2517(1992)揭示了20α-和20β-乙酰氨基-、氨基-、硝基-和羥基-3β-葡萄糖苷的合成(α-L-吡喃型鼠李糖苷和三-β-D-洋地黃糖苷)和具有C-20肟、腙和脒基基腙的14-羥基-5β，14β-孕甾烷的配基衍生物。這些化合物被認(rèn)為是有效的強(qiáng)心藥。Adeoti，S.B.等在12Tetrahedro letters，3717-3730(1989)揭示了向甾族分子式中引入14β-氨基官能團(tuán)的方法。所述的方法可以制得心臟活性的14β-氨基-5β-孕甾烷-3β，20β二醇。
另外，血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)已顯示出可減少充血性心力衰竭病人的死亡率。參見Nicklas，J.M.和Pitt，B.等(SOLVD調(diào)查者)“Effect of Enalapril on Survival in patients with Red ucedLeft Ventricular Ejection Fractions and Congestive HeartFailure”，N.Engl.J.Med.325(5)293(1991)一文。
不論怎樣，四百萬(wàn)人們?nèi)曰加谐溲孕牧λソ?。診斷出充血性心力衰竭后的5年60％男性和45％女性死亡。這表明對(duì)充血性心力衰竭需要更好的療法。參見Parmley，W.W.，“Pathophysiology andCurrent Therapy of Congestive Heart Failure”J.Am.Col.Cardiol.13771-785(1989)；Francis，G.S.等，“Congestive heart FailurePathophysiology and Therapy”Cardiovascular Pharmacology，第三版(1990)。
已顯示出14-氨基甾族化合物通過(guò)增加心臟收縮力來(lái)治療充血性心力衰竭。這類化合物有增加心臟收縮力的治療效力而無(wú)洋地黃的副作用。這些14-氨基甾族化合物在下列三個(gè)專利中述及，這里列出供參考美國(guó)4,552,868(Jarreau等，1985年11月12頒布)，美國(guó)專利4,584,289(Jarreau等，1986年4月22頒布)和美國(guó)專利4,885,280(Jarreau等，1989年12月5頒布)。這三個(gè)專利敘述了具有增強(qiáng)收縮力活性的14-氨基甾族化合物?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其中3-位用含氨基甲酸乙酯部分所取代的含氨基甲酸乙酯氨基甾族化合物是更有效的收縮力調(diào)節(jié)劑。所述的含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物對(duì)新陳代謝有更大的耐受力，因此比現(xiàn)有技術(shù)的14-氨基甾族化合物有更長(zhǎng)的收縮力調(diào)節(jié)活性的持續(xù)時(shí)間。
發(fā)明綜述含氨基甲酸乙酯氨基甾族化合物和藥學(xué)上可接受的酸性鹽或它的酯具有下列通式，其中 a)R1是(i)COOR5，其中R5是氫；1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基；含2-6個(gè)用氨基取代碳原子的1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；芳烷基或芳雜烷基或碳環(huán)或(ii)CHR6OH，其中R6是氫原子或1-6個(gè)碳原子低級(jí)烷基；或(iii)COR，其中R是氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；氨基；1-6碳低級(jí)烷基取代的氨基；或二烷氨基；或(iv)CHR6NHY，其中Y是氫或1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；或(v)5-元或6-元α-或β-未取代內(nèi)酯環(huán)；b)R2是(i)-NR7R8，其中R7和R8可相同或不同，為氫原子或1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；或(ii)OH；和c)R3是(i)含氨基甲酸乙酯部分，其中 R9、R10、R11、R12和R12a可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；羥基烷基；乙酰氧基；氨基；苯基；烷氨基或芳烷基氨基；或(ii)含氨基甲酸乙酯的部分，其中 X是NR11、O或S，R9、R10、R12、R12a可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；羥烷基；乙酰氧基；氨基；苯基或烷氨基；R11是氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；芳烷基；芳雜烷基；羥基；羥基烷基；芳基或芳雜基；進(jìn)一步的是，當(dāng)X是O或S時(shí)，所述的O或S未被取代，(iii)含氨基甲酸乙酯部分，其中
其中X可為O或S；R′R″各自選自氫；取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；烷氨基烷基；芳烷基；芳雜基烷基；芳基；芳雜基；取代的或未取代的碳環(huán)；取代或未取代的飽和的雜環(huán)或取代或未取代的芳雜環(huán)；進(jìn)一步的是所述的取代基選自羥基；氨基；烷氧基；1-6個(gè)碳的烷基；氨基；芳雜基；芳基；飽和的雜環(huán)；羥基烷基；烷氨基烷基；芳烷基或芳雜烷基；和(iv)含氨基甲酸乙酯的部分，其中 R9、R10、R11和R12可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；羥基烷基；乙酰氧基；氨基；苯基；烷氨基或芳烷基氨基；和(v)含氨基甲酸乙酯部分，其中
X是NR10、O或S以及R9、R11、R12、R12a可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；羥烷基；乙酰氧基；氨基；苯基或烷氨基；R10是氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；芳烷基；芳雜烷基；羥基；羥基烷基；芳基或芳雜基；進(jìn)一步的是，當(dāng)X是O或S時(shí)，所述的O或S未被取代，d)R4是(i)OH，或(ii)H，或(iii)OR13，其中R13是單糖殘基；乙酰氧基；苯甲酸基；芳烷基或芳雜基烷基；和e)R14是(i)OH，或(ii)H，或(iii)OR13，其中R13是單糖殘基；乙酰氧基；苯甲酸基；芳烷基或芳雜基烷基；和f)Z是(i)-CH-，其中a和b是單鍵，或(ii)＝C，其中a或b中一個(gè)是雙鍵。
術(shù)語(yǔ)的使用和定義下列是這里所用的術(shù)語(yǔ)的定義。
“氨基甾族化合物”是有在甾族核上有氨基的甾族環(huán)化合物。
“烷基”是有1-8個(gè)碳原子未取代或取代的、直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和烴鏈，較好的(除非另有說(shuō)明)，有1-6個(gè)碳原子。較好的烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基；通過(guò)除去脂族烴的1個(gè)氫得到的單價(jià)基團(tuán)；如甲基。低級(jí)烷基含有1-6個(gè)碳原子。
這里所用的“雜烷基”是未取代的或取代的有3-8元環(huán)的飽和鏈，包括碳原子和一個(gè)或兩個(gè)雜原子。
“鏈烯基”是未取代或取代的、直鏈或支鏈的有2-8個(gè)碳原子，較好的有2-4個(gè)碳原子，并至少有一個(gè)烯烴雙鍵的烴鏈。
“炔基”是有2-8個(gè)碳原子，較好的有2-4個(gè)碳原子的未取代或取代的、直鏈或支鏈的有至少一個(gè)三鍵的烴鏈。
“乙酸鹽”含CH3COO-的乙酸鹽。
“乙酰氧基”CH3COO-。
“乙酰基”CH3CO-。
“糖苷配基”葡萄糖苷的組份，如，植物色素，它不是糖。
這里所用的“碳環(huán)”是未取代或取代的、飽和、未飽和或芳族的烴環(huán)，一般含有3-8個(gè)原子，較好的有5-7個(gè)原子。
這里所用的“雜環(huán)”是未取代或取代的、飽和或不飽和由碳原子和一個(gè)或多個(gè)環(huán)中雜原子組成的芳環(huán)。雜環(huán)一般含有3-8個(gè)，較好的為5-7個(gè)原子。除非另作陳述，雜原子可獨(dú)立地選自氮、硫和氧。
“芳基”是芳碳環(huán)。芳基包括，但不限于，苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基和萘基；通過(guò)除去一個(gè)原子的衍生自芳烴的有機(jī)基團(tuán)，如從苯中衍生出的苯基。
“芳雜基”是芳雜環(huán)。較好的芳雜基包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基和四唑基。
“烷氧基”是有烴鏈取代基的氧原子，其中烴鏈?zhǔn)峭榛蛳┗?如-O-烷基或-O-烯基)；“烷氧基”是與氧連接的烷基；如甲氧基。較好的烷氧基包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基和烷氧基。
“羥基烷基”是有羥基取代基(如-OH)或其它取代基的取代烴鏈。較好的羥基烷基包括，但不限于，羥乙基、羥丙基、苯基羥烷基。
“羧基烷基”是有羧基取代基(如-COOH)和其它取代基的取代烴鏈。較好的羧基烷基包括羧甲基、羧乙基和它們的酸和酯。
“氨基烷基”是用胺部分(如NH-烷基-)取代的烴鏈(如-烷基)，如二甲氨基烷基。
“烷氨基”是有一個(gè)或兩個(gè)烷基取代基的氨基(如-N-烷基)。
“鏈烯基氨基”是有一個(gè)或兩個(gè)鏈烯基取代基的氨基(如-N-鏈烯基)。
“炔氨基”是有一個(gè)或兩個(gè)炔基取代基的氨基(如-N-炔基)。
“烷亞氨基”是有一個(gè)或兩個(gè)烷基取代基的亞氨基(如-N＝烷基)。
“芳烷基氧基”是有“芳烷基”取代基的氧原子，如苯基甲氧基、苯基亞甲基氧基 “芳雜基烷氧基”是有“芳雜基烷基”取代基的氧原子，如 “芳烷基”是用芳基取代的烷基部分。較好的芳烷基包括芐基和苯乙基。
“雜芳烷基”是用芳雜基取代的烷基部分。
“芳氨基”是用芳基取代的氨基部分(如-NH-芳基)。
芳氧基”是用芳基取代的氧原子(如-O-芳基)。
“?；被颉棒驶笔峭ㄟ^(guò)從羧酸上除去羥基得到的部分(如R-C(＝O)-)。較好的烷基?；?，但不限于，乙?；⒈；投□；?。
“?；趸笔怯絮；〈难踉?如-O-?；?；例如，-O-(C＝O)烷基。
“酰氨基”是有?；〈陌被糠?如-N-?；?；例如，-NH-(C＝O)-烷基。
“苯甲酸基”苯甲酰氧基。
“苯甲?；毖苌员郊姿岬姆蓟鶜埢鵆6H5CO-。
“苯甲酰氧基”苯甲酸基，衍生自苯甲酸的殘基C6H5COO-。
“氨基甲酸鹽(或酯)氨基甲酸的鹽；它含-NCO2殘基，該技術(shù)領(lǐng)域也稱為“氨基甲酸乙酯”或氨基甲酸酯。
“羧基”酸性羧基基團(tuán)的前綴。
“酯”從醇(堿)和有機(jī)酸通過(guò)消除水形成的有機(jī)鹽；羧酸的官能團(tuán)衍生物是通過(guò)簡(jiǎn)單的水解而轉(zhuǎn)化為羧酸的化合物。最常見的這類衍生物是酯，其中羥基被烷氧基取代； “糖苷”糖與另一個(gè)物質(zhì)的天然化合物。它可水解成糖加上一個(gè)要素(如松柏苷得到葡萄糖加上作為要素的松柏醇；葡萄糖苷得到葡萄糖，果糖苷得到果糖，半乳糖苷得到半乳糖，等；碳水化合物的環(huán)狀乙縮醛)。
“鹵代”、“鹵素”或“鹵化物”是氯、溴、氟或碘原子殘基。較好的鹵化物是氯化物、溴化物和氟化物。
“內(nèi)酯”從酸的羥基和羧基失去一分子水形成的羥基羧酸的內(nèi)酯，其特征在于環(huán)中有羰基-氧基-OCO-，分類根據(jù)羥基在母體酸中的位置；為環(huán)狀的酯。
“藥學(xué)上可接受的”鹽是在任何酸性基團(tuán)(如羧酸基)上形成的陽(yáng)離子鹽，或在任何堿性基團(tuán)(如氨基)上形成的陰離子鹽。許多這類鹽是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，如世界專利公開87/05297(Johnston等，1987，9，11公開)，這里列出供參考。較好的陽(yáng)離子鹽包括堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)，和堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)。較好的陰離子鹽包括鹵化物鹽(如氯化物)。
“鹽”從酸和堿反應(yīng)中得到的物質(zhì)；金屬(正)和非金屬(負(fù))基團(tuán)M·OH(堿)＋HX(酸)＝MX(鹽)＋H2O(水)。
“甾族核”包括甾醇、膽汁酸、強(qiáng)心葡萄糖苷、皂草苷和性激素的類脂類化合物的統(tǒng)稱。 “取代基”取代母體化合物的氫的任何原子或基團(tuán)。
“取代”用取代基代替化合物的一個(gè)元素或基團(tuán)。
“被取代的”適用于已經(jīng)進(jìn)行取代反應(yīng)化合物。
“取代反應(yīng)”分子式(一般是有機(jī)分子式)中原子或基團(tuán)變換為另一個(gè)的反應(yīng)。
取代基本身可被取代。這類取代反應(yīng)可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。這類取代基包括，但不限于，C.Hansch和A.Leo在SubstituentConstants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)一文中所述的，這里列出供參考。較好的取代基包括，但不限于，烷基、鏈烯基、烷氧基、羥基、氧基、氨基、氨基烷基(如氨甲基等)、氰基、鹵素、羧基、烷氧基乙?；?如羧基乙氧基等)、硫醇基、芳基、環(huán)烷基、芳雜基、環(huán)雜烷基(如哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基等)、亞氨基、硫代、羥基烷基、芳氧基、芳烷基和它們的結(jié)合。
“單糖”單鍵的糖部分；如己糖、2-脫氧葡萄糖、6-脫氧己糖、2，6-二脫氧己糖等、鼠李糖、葡萄糖、阿拉伯糖、洋地黃糖、果糖、半乳糖、吡喃型鼠李糖、吡喃型己糖、6-脫氧葡萄糖、4，6-二脫氧-吡喃型葡萄糖、甘露糖、磁麻糖、木糖、來(lái)蘇糖、核糖、毛地黃糖、4-氨基-2，4，6-三脫氧來(lái)蘇糖基吡喃糖型己糖、4-氨基-4，6二脫氧吡喃糖型葡萄糖、4-甲氧基、4，6-二脫氧吡喃糖型鼠李糖。
單糖殘留物可用環(huán)或椅式構(gòu)型來(lái)表示。例如葡萄糖(一種單糖)可用下列來(lái)表示 發(fā)明詳述本發(fā)明涉及特定的含氨基甲酸乙酯氨基甾族化合物，它們的制備方法，它們的藥物組合物和使用所述的含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物和它們的組合物治療人體或其它哺乳動(dòng)物的充血性心力衰竭的方法。本發(fā)明使用的特定化合物和組合物必需是藥學(xué)上可接受的。這里所用的“藥學(xué)上可接受的”組份使用于人體和/或其它哺乳動(dòng)物使用而沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)母弊饔?如毒性、刺激和過(guò)敏應(yīng)答)，具有合理的益處/危險(xiǎn)比。
活性物質(zhì)含氨基甲酸乙酯的14-氨基甾族化合物和它的藥學(xué)上可接受的酸性鹽或酯具有下式 其中a)R1是(i)COOR5，其中R5是氫；含用氨基取代的2-6個(gè)碳原子的1-6個(gè)低級(jí)烷基；芳烷基或芳雜烷基或碳環(huán)或(ii)CHR6OH，其中R6是氫原子或1-6個(gè)碳原子低級(jí)烷基；或(iii)COR，其中R是氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；氨基；1-6碳低級(jí)烷基取代的氨基；或二烷氨基；或(iv)CHR6NHY，其中Y是氫或1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；或(v)5-元或6-元α-或β-未取代內(nèi)酯環(huán)；b)R2是(i)-NR7R8，其中
R7和R8可相同或不同，為氫原子或1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；或(ii)OH；和c)R3是(i)含氨基甲酸乙酯部分，其中 R9、R10、R11、R12和R12a可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；羥基烷基；乙酰氧基；氨基；苯基；烷氨基或芳烷基氨基；或(ii)含氨基甲酸乙酯的部分，其中
X是NR11、O或S，R9、R10、R12、R12a可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；羥烷基；乙酰氧基；氨基；苯基或烷氨基；R11是氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；芳烷基；芳雜烷基；羥基；羥基烷基；芳基或芳雜基；進(jìn)一步的是，當(dāng)X是O或S時(shí)，所述的O或S未被取代，(iii)含氨基甲酸乙酯部分，其中 其中X可為O或S；R′R″各自選自氫；取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；烷氨基烷基；芳烷基；芳雜基烷基；芳基；芳雜基；取代的或未取代的碳環(huán)；取代或未取代的飽和的雜環(huán)或取代或未取代的芳雜環(huán)；進(jìn)一步的是所述的取代基選自羥基；氨基；烷氧基；1-6個(gè)碳的烷基；氨基；芳雜基；芳基；飽和的雜環(huán)；羥基烷基；烷氨基烷基；芳烷基或芳雜烷基；和(iv)含氨基甲酸乙酯的部分，其中 R9、R10、R11和R12可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；羥基烷基；乙酰氧基；氨基；苯基；烷氨基或芳烷基氨基；和(v)含氨基甲酸乙酯部分，其中 X是NR10、O或S，以及R9、R11、R12、R12a可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；苯氧基；羥基；羥烷基；乙酰氧基；氨基；苯基或烷氨基；R10是氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；芳烷基；芳雜烷基；羥基；羥基烷基；芳基或芳雜基；進(jìn)一步的是，當(dāng)X是O或S時(shí)，所述的O或S未被取代，d)R4是(i)OH，或(ii)H，或(iii)OR13，其中R13是單糖殘基；乙酰氧基；苯甲酸基；芳烷基或芳雜基烷基；和e)R14是(i)OH，或(ii)H，或(iii)OR13，其中R13是單糖殘基；乙酰氧基；苯甲酸基；芳烷基或芳雜基烷基；和f)Z是(i)-CH-，其中a和b是單鍵，或(ii)＝C，其中a或b中一個(gè)是雙鍵。
這里所用的“-”符號(hào)表示立體化學(xué)上的構(gòu)型是不明確的，故取代基可為α或β構(gòu)型。
甾族核本發(fā)明新穎的含氨基甲酸乙酯化合物由甾族核組成，其中所述的甾族核有各種取代。
甾族核上的取代基R1取代基R1取代基是在甾族核的17-位上。有5種可能的R1取代基。R1可為COOR5，其中R5是氫、含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、被氨基取代的含2-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳烷基或芳雜烷基或碳環(huán)。
較好的R5為1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基、芳烷基或碳環(huán)。最好的R5是甲基；這樣，R1是COOCH3(羧甲基酯)R1也可為CHR6OH，其中R6是氫原子或含1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；較好的R6是H或甲基；這樣，R1是CH2OH或CH(CH3)OH。
R1可為COR，其中R是氫、低級(jí)烷基、甲氨基、氨基或二烷基氨基。較好的R是1-6個(gè)碳低級(jí)烷基或甲氨基。最好的R是甲氨基；這樣，R1是CONHCH3。
R1也可為CHR6NHY，其中Y是氫或1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基。較好的Y是H，較好的R6是H；這樣R1是CH2NH2。
最后，R1可為5-元或6-元α或β不飽和的內(nèi)酯環(huán)。較好的內(nèi)酯環(huán)是在β-位取代的β不飽和的5-元環(huán)。
較好的R1是COR，其中R是氨基。最好的R1取代基是COOR5,其中R5是甲基；這樣，最好的R1是羧甲基酯(COOCH3)、R2取代基R2取代基在甾族核的14-位上。有兩種可能的R2取代基。R2可為-NR7R8，其中R7和R8可相同或不同，為氫原子或1-6個(gè)碳低級(jí)烷基。較好的R7和R8是H，這樣R2是NH2。R2也可為羥基。較好的R2為NH2。
R3取代基R3取代基在甾族核的3-位上。有5種可能的R3取代基。R3可為有下列結(jié)構(gòu)的含氨基甲酸乙酯的部分 所述的含氨基甲酸乙酯部分有哌啶環(huán)構(gòu)成，它被R9、R10、R11、R12和R12a所取代。R9、R10、R11、R12和R12a可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；羥基烷基；乙酰氧基；氨基；苯基；烷氨基或芳烷基氨基。
有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的人員知道，哌啶環(huán)中的每個(gè)碳原子有兩個(gè)可接上取代基的位點(diǎn)。這樣，在哌啶環(huán)的每個(gè)碳原子可為單取代或二取代。
較好的R9取代基是氫、1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基和羥基。最好的R9取代基是氫和甲基。較好的R10取代基是乙酰氧基、羥基和氫和1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基。最好的R10取代基是氫、羥基、乙酰氧基和甲基。
較好的R11取代基是氫、氨基、羥基、羥基烷基和1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基。最好的R11取代基是氫、羥乙基；和氨基。較好的R12取代基是氫、羥基、1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基和乙酰氧基。較好的R12a取代基是氫、羥基和1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基。
R3也是有下式結(jié)構(gòu)的含氨基甲酸乙酯部分 所述的含氨基甲酸乙酯是由6-元雜環(huán)構(gòu)成，其中在所述雜環(huán)中所述的雜原子(X)是NR11、O或S，進(jìn)一步的是所述的雜環(huán)被R9、R10、R12和R12a所取代。R9、R10、R11、R12和R12a可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；羥基烷基；乙酰氧基；氨基；苯基；或烷氨基；R11是氫；芳烷基；芳雜烷基；羥基；羥基烷基；1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基；芳基或芳雜基。進(jìn)一步的是，當(dāng)雜原子(X)是氧或硫時(shí)，所述的O或S未被取代。較好的6-元雜環(huán)為哌嗪環(huán)。
有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的人員知道，哌嗪環(huán)中的每個(gè)碳原子有兩個(gè)連接取代基的位點(diǎn)。這樣，在哌嗪環(huán)的每個(gè)碳原子可為單取代或二取代。較好的R9取代基是氫或1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基。最好的R9取代基是氫。
較好的R10取代基是氫和1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基。最好的R10是氫。
較好的R11取代基是1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基、羥基烷基和芳烷基。最好的R11取代基是羥乙基和芳烷基。
較好的R12取代基是氫和1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基。最好的R12取代基是氫。
較好的R12a取代基是氫和1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基。最好的R12a取代基是氫。
R3可為有下式結(jié)構(gòu)的含氨基甲酸乙酯部分 其中X可為O或S；R′R″各自選自氫；取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；烷氨基烷基；芳烷基；芳雜基烷基；芳雜基；芳基；取代的或未取代的碳環(huán)；取代或未取代的飽和的雜環(huán)或取代或未取代的芳雜環(huán)；進(jìn)一步的是所述的取代基選自羥基；氨基；烷氧基；1-6個(gè)碳的烷基；氨基；芳雜基；芳基；飽和的雜環(huán)；羥基烷基；烷氨基烷基；氨基；芳烷基或芳雜烷基。進(jìn)一步的是，當(dāng)R3是 R′或R″取代基可與N或O原子連接。R′或R″取代基較好的連接位點(diǎn)是N原子。
這樣，當(dāng)R3是 R3可為，例如，取代的氨基羰基氧基(即X＝O)， 或取代的氨基硫代羰基氧基(即X＝S)， R′和R″是氨基羰基氧基或氨基硫代羰基氧基部分的取代基。
較好的X是O。較好的R″取代基是氫和1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基；最好的R″取代基為氫或甲基。較好的R′取代基為取代的或未取代的直鏈或支鏈的1-6碳原子的低級(jí)烷基；烷氨基烷基和芳烷基。最好的R′取代基是取代的或未取代的直鏈或支鏈的1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基，其中進(jìn)一步的是所述的1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基是取代的，它被OH、NH2、1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基、烷氧基或苯基或烷基氨基所取代。
R3也是有下式結(jié)構(gòu)的含氨基甲酸乙酯部分 所述的含氨基甲酸乙酯部分由吡咯烷基構(gòu)成，它被R9、R10、R11、和R12所取代，它們可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；羥基烷基；乙酰氧基；氨基；苯基；烷氨基；或芳烷基氨基；和最后，R3可為有下式結(jié)構(gòu)的含氨基甲酸乙酯部分 所述的含氨基甲酸乙酯由5-元雜環(huán)構(gòu)成，其中在所述雜環(huán)中所述的雜原子(X)是NR10、O或S，進(jìn)一步的是所述的雜環(huán)被R9、R10、R11和R12所取代。R9、R11和R12可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；羥基烷基；乙酰氧基；氨基；苯基；或烷氨基；R10是氫；1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基；芳烷基或芳雜烷基基；羥基；羥基烷基；芳基或芳雜基。進(jìn)一步的是，當(dāng)雜原子(X)是氧或硫時(shí)，所述的O或S未被取代。較好的5-元雜環(huán)為噻唑烷基環(huán)。
R4取代基R4取代基系在甾族核的12-位上。R4可為OH、H或OR13，其中R13是單糖殘基；乙酰氧基；苯甲酸基；芳烷基或芳雜烷基。較好的R4取代基是H或OR13，其中R13是單糖殘留基。所述的單糖殘留基選自己糖、2-脫氧葡萄糖、6-脫氧己糖、2，6-二脫氧己糖、鼠李糖、葡萄糖和阿拉伯糖、洋地黃糖、果糖、半乳糖、吡喃型鼠李糖吡喃型己糖、6-脫氧葡萄糖、4，6-二脫氧-吡喃型葡萄糖、甘露糖、磁麻糖、木糖、來(lái)蘇糖、核糖、毛地黃糖、葡糖胺、4-氨基-2，4，6-三脫氧來(lái)蘇糖基吡喃糖型己糖、4-氨基4，6-二脫氧吡喃型葡萄糖，2，3，-胱氧吡喃型鼠李糖、4-甲氧基4，6-二胱氧吡喃型鼠李糖，較好的是它的β-D或α-L端基異構(gòu)體。
最好的R4取代基是H。
R14取代基R14取代基在甾族核的11-位上。R14可為OH、H或OR13，其中R13為單糖殘基；乙酰氧基；苯甲酸基；芳烷基或芳雜烷基。較好的R14取代基為羥基或乙酰氧基。
ZZ是-CH-，此時(shí)a和b是單鍵，或Z為＝C，此時(shí)a或b是雙鍵。較好的Z是-CH，此時(shí)a和b是單鍵。
本發(fā)明較好的含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物是 (3β，5β，14β，17β)-3-[[[[2-(乙酰氧基)-1-甲基丙基]氨基]羰基]氧基]-14-氨基雄甾烷，-17-羧酸甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-3-[[[3-(乙酰氧基)-1-哌啶基]羰基]氧基]-14-氨基-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物 (3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β(R)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β(S)，5β，14β，17β)-3-[[[[2-(乙酰氧基)-1-苯乙基]氨基]羰基]氧基]-14-氨基-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物 (3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥基-1-苯乙基)氨基]羰基]氧基]-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-3-[[[[2-乙酰氧基-3-(1-哌啶基)丙基]氨基]羰基]氧基]-14-氨基雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-3-[[[3-(乙酰氧基)1-哌啶基]羰基]氧基]-14-氨基雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(3-羥基-1-甲基丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(4-哌啶基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(4-氨基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[(3-二丙基氨基)-2-羥基丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥基-1-甲基丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(1-羥甲基-1-甲基丙基)氨基]硫代甲基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥基-1-苯乙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(3-氨基-2-羥丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[3-[雙(2-甲基丙基)氨基]-2-羥丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[3-(二丁基氨基)-2-羥丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物 (3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[2-羥基-1-(苯甲基)乙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[(1-羥甲基)-3-甲基丁基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(4-氨基苯基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥乙基)甲氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[3-(二乙氧基)丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物 (3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[(1-羥甲基)-2-甲基丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)丁基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[2-[(2-羥乙基)氨基]乙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯三氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[2-羥基-3-(1-哌啶基)丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(3-二乙氨基-2-羥丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β(R)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β(R)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)乙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[4-羥基-2-(羥甲基)丁基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2，3-二羥丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)乙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[4-(2-羥乙基)-1-哌啶基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，4β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-甲基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(3-甲氧基丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(4-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(3-羥丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 14β-氨基-3β-[(1′-哌啶基)羰基氧基〕-5β-雄甾烷-17-β-羧酸；甲酯 4′-氨基-雙[(14β-氨基-3β-((1′-哌啶基)羰基氧基)-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯] 14β-羥基-3β-[(4′-羥基-1′-哌啶基)羰基氧基]-5β-卡烯-20(22)-內(nèi)酯 14β-羥基-3β-[(4′-氨基-1′-哌啶基)羰基氧基]-5β-卡烯-20(22)-內(nèi)酯 14β-羥基-3β-[(1′-哌啶基)羰基氧基]-卡烯-20(22)-內(nèi)酯 14β-氨基-3β-[(4′-氨基-1′-哌啶基)羰基氧基]-4-因烷酸，甲酯 3β-[(1′-哌啶基)羰基氧基]-O-乙酰基-烏巴配基 14β-氨基-3β-(2″-N-氧基-3′-六氫吖庚因基-丙基-氨基羰基氧基)-4-因烷酸，甲酯 14β-氨基-3β-[(4′-羥基-1′-哌啶基)羰基氧基]-20β-孕甾烷 14β-氨基-3β-[(4′-羥基-1′-哌啶基)羰基氧基]-20α-羥基-孕甾烷 14β-氨基-3β-[(4′-羥基-1′-哌啶基)羰基氧基]-20β-羥基孕甾烷，二氫氯化物 14β-氨基-3β-[(4′-羥基-1′-哌啶基)羰基氧基]-20α-羥基孕甾烷，二氫氯化物 3β-O(哌啶子基甲?；?烏巴配基 14β-氨基-N-甲基-3β-[(R)-1′-羥甲基-丙基-氨基甲酰氧基)]-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯，氫氯化物 14β-氨基-N-甲基-3β-[(S)-1′-羥甲基-丙基-氨基甲?；趸?]-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯，氫氯化物 14β-氨基-3β-[(Z)-1′-羥甲基-丙基氧基甲?；被?]-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯，氫氯化物 14β-氨基-12β-羥基-3β-[(4′-氨基-1′-哌啶基)羰基氧基]-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯，二氫氯化物 14β-氨基-12β-羥基-3β-(1′-羥甲基-(S)-丙氨基-羰基氧基)-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯，氫氯化物 14β-氨基-12β-羥基-3β-(1′-羥甲基-(R)-丙氨基-羰基氧基)-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯 14β-氨基-12β-羥基-3β-(1′-羥甲基-(S)-甲氨基-羰基氧基)-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯，氫氯化物 14β-氨基-12β-羥基-3β-(1′-羥甲基-(R)-2′-甲基-丙氨基-羰基氧基)-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯，氫氯化物 14β-羥基-17β-氨甲基-3β-(1′-羥甲基-(S)-丙氨基-羰基氧基)-5β-雄甾烷 14β-羥基-17β-氨甲基-3β-(1′-羥甲基-(R)-丙氨基-羰基氧基)-5β-雄甾烷 14β-氨基-3β-(1′-乙酰氧基甲基-(S)-丙氨基-羰基氧基)-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯 14β-氨基-3β-(1′-氨甲基-(S)-丙氨基-羰基氧基)-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯，二氫氯化物 14β-氨基-3β-(1′-氨甲基-(R)-丙氨基-羰基氧基)-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯，二氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-噻唑基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物 (3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(4-嗎啉基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物制備方法一般過(guò)程大多數(shù)的實(shí)施例的制備可按照下述方法進(jìn)行在N2下室溫或稍微加熱時(shí)將氨基甾族糖苷配基溶于合適的溶劑。大多數(shù)情況選擇二氯甲烷作為溶劑。然后加入10％過(guò)量的1，1′-羰基二咪唑或硫代羰基二咪唑。讓溶液在室溫下攪拌，直至監(jiān)測(cè)不到更多的起始糖苷配基(用TLC監(jiān)測(cè)，一般需2天)。然后加入3-5當(dāng)量相應(yīng)合適的胺，讓溶液在室溫下或加熱下攪拌，直至TLC表示不再有反應(yīng)。然后減壓濃縮溶液。殘留物用新鮮的二氯甲烷溶解。溶液然后用水洗滌到pH試紙顯示為中性。用MgSO4干燥后，減壓蒸去溶劑，殘留物再溶于最少量的溶劑。用硅膠(Merck，60級(jí)，230-240目)柱層析純化。收集合適的組份，合并并減壓濃縮得到游離堿。游離堿用醇制Hcl溶液處理得到鹽酸鹽。
本發(fā)明化合物可根據(jù)下列非限定性實(shí)施例制得。
實(shí)施例1(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(3-羥丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2和攪拌下向0.7g(0.002摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在25毫升CH2Cl2的溶液中加入0.36g(0.0022摩爾)1，1′-羰基二咪唑。咪唑中間體形成完成后(由TLC指示，45小時(shí))，加入0.75g(0.01摩爾)1-氨基-3-丙醇，讓溶液攪拌4天。濃縮溶液，殘留物用新鮮CH2Cl2溶解，用水洗到中性。用MgSO4干燥后，減壓蒸去CH2Cl2得到白色黏性固體680毫克。將固體溶于7毫升CH2Cl2，經(jīng)硅膠柱層析(約3×20厘米)純化，首先用5％MeOH/CH2Cl2(有約7毫升濃NH4OH)，然后用10％MeOH/CH2Cl2(約10毫升濃NH4OH)洗脫。收集流份，合并并濃縮。殘留物用乙醇HCl處理得到分析純的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(3-羥丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例2(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[(3-羥基哌啶子基羰基)氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2下并攪拌1/2小時(shí)后，向1.4g(0.004摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在40毫升CH2Cl2的溶液中加入0.72g(0.0044摩爾)1，1′-羰基二咪唑。在室溫下攪拌48小時(shí)后加入2.02g(0.020摩爾)(見注1)3-羥基哌啶。48小時(shí)后(見注2)過(guò)濾稍渾濁的溶液，減壓濃縮濾液得到白色黏性固體(見注3)。將該固體殘留物再溶于新鮮CH2Cl2(40毫升)，該溶液用蒸餾水(5×30毫升)洗到中性。用MgSO4干燥后，減壓蒸去CH2Cl2得到1.77克白色固體，TLC(CHCl3MeOH＝9/1或8/2)顯示出兩個(gè)點(diǎn)。固體經(jīng)閃蒸色譜層析(lash chromatography)(5％MeOH/CH2Cl2)純化得到分析純的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[(3-羥基哌啶子基羰基)氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。注1胺的用量可減到3-倍。注2反應(yīng)時(shí)間的長(zhǎng)度從2-7天，應(yīng)用TLC來(lái)監(jiān)控。注3該步驟可消除。
實(shí)施例3(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(3-甲氧基丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2和攪拌下向1.4g(0.004摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在40毫升CH2Cl2的溶液中加入0.72g(0.0044摩爾)1，1′-羰基二咪唑(Aldrich)。讓混合物在N2下攪拌43小時(shí)，然后加入1.78g(0.02摩爾)3-甲氧基丙胺，讓混合物在N2和室溫下攪拌4天。減壓蒸去溶劑后得到粘稠的液體殘留物。該液體殘留物用新鮮CH2Cl2再溶解，用蒸餾水洗到pH試紙為中性。用MgSO4干燥后，蒸去溶劑得到1.65g白色固體。該固體經(jīng)閃蒸色譜層析純化，用硅膠(Merck，60級(jí)，230-240目)，并用有10毫升濃NH4OH的5％MeOH/CH2Cl2洗脫。收集流份，合并含有產(chǎn)物的餾份并蒸發(fā)得到1.15g黏性固體。將固體溶于SDA-32并用EtOH/HCl處理。攪拌一段時(shí)間后，蒸去溶劑得到粘稠液體。再加入新鮮的SDA-32，再蒸發(fā)。然后加入CH2Cl2，蒸發(fā)得到白色固體。再將該過(guò)程，重復(fù)一次，在70℃干燥殘留的白色固體得到(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(3-甲氧基丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例4(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2和攪拌1/2小時(shí)后向1.40g(0.004摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在40毫升CH2Cl2的混合物中加入0.72g(0.0044摩爾)1，1′-羰基二咪唑。讓溶液在N2和室溫下攪拌45小時(shí)，然后加入1.78g(0.02摩爾)2-氨基-1-丁醇，讓混合物攪拌。4天后減壓濃縮溶液，殘留物溶于新鮮CH2Cl2，用蒸餾水洗到pH試紙為中性。用MgSO4干燥后，蒸去CH2Cl2得到1.75g白色粘稠固體。該固體經(jīng)閃蒸色譜層析純化，合并餾份，濃縮，殘留物用EtOH/HCl處理。蒸去乙醇后固體殘留物再溶于EtOH，再濃縮，殘留物固體再溶于CH2Cl2，并濃縮。再重復(fù)一次該過(guò)程，在70℃干燥殘留的白色固體得到分析純的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例5(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[4-羥基-2-(羥甲基)丁基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2下將1.40g(0.004摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)和0.72g(0.0044摩爾)1，1′-羰基二咪唑在40毫升CH2Cl2的混合物中攪拌42小時(shí)。然后加入2.38g(0.02摩爾)4-羥基-2-(羥甲基)-丁胺，讓混合物在N2下攪拌5天。將頂部油層與CH2Cl2層分離。減壓濃縮溶劑得到3.46g稠狀液體。該液體用CH2Cl2稀釋，然后用水洗到pH試紙為中性。用MgSO4干燥后，蒸去溶劑得到1.48g白色固體。該固體經(jīng)閃蒸色譜層析純化，用(在1升溶劑中)具有10毫升濃NH4OH的5％MeOH/CH2Cl2洗脫。收集流份，合并，濃縮，并再進(jìn)行色譜層析得到帶有1摩爾H2O的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[4-羥基-2-(羥甲基)丁基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例6(3β(R)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)乙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2和室溫下攪拌1/2小時(shí)后向1.40g(0.004摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在50毫升CH2Cl2的溶液中加入0.72g(0.0044摩爾)1，1′-羰基二咪唑。攪拌48小時(shí)后，加入1.50g(0.02摩爾)(R)-丙氨酸醇。讓溶液攪拌5天，然后減壓濃縮。殘留液體用新鮮CH2Cl2稀釋，用蒸餾水洗到pH試紙為中性。用MgSO4干燥后，減壓蒸去溶劑得到1.7g白色粘稠固體。該固體經(jīng)閃蒸色譜層析純化，用(在1升溶劑中具有10毫升濃NH4OH)的5％MeOH/CH2Cl2洗脫。合并含一個(gè)產(chǎn)品點(diǎn)的流份，減壓濃縮得到1.15g白色固體。用乙醇HCl處理，濃縮溶劑，然后用SDA洗滌一次，用CH2Cl2洗滌兩次，得到(3β(R)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)乙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例7(3β(R)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2和室溫下攪拌1/2小時(shí)后向1.40g(0.004摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在50毫升CH2Cl2的溶液中加入0.72g(0.0044摩爾)1，1′-羰基二咪唑。攪拌48小時(shí)后，加入1.78g(0.02摩爾)(R)-2-氨基-1-丁醇，讓溶液攪拌，5天后，按實(shí)施例6的相同方法處理反應(yīng)溶液。得到1.7g粗制游離堿。固體用重力柱層析純化(硅膠，230-240目，5％MeOH/CH2Cl2，NH4OH)(依靠重力自然流出的柱層析)得到1.15g白色固體。用E-tOH/HCl處理，并按實(shí)施例6的方法精制得到(3β(R)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例8(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2和室溫下攪拌1/2小時(shí)后向1.40g(0.004摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在50毫升CH2Cl2的溶液中加入0.72g(0.0044摩爾)1，1′-羰基二咪唑。讓反應(yīng)混合物在N2下攪拌2天后，加入1.78g(0.02摩爾)(S)-2-氨基-1-丁醇，讓溶液攪拌4天后，按實(shí)施例7的相同方法處理反應(yīng)溶液。經(jīng)過(guò)閃蒸色譜層析后得到1.15g游離堿。用-般的處理方法將它轉(zhuǎn)換成它的鹽酸鹽，得到(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例9(3β(R)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2和室溫下攪拌時(shí)向1.40g(0.004摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在50毫升CH2Cl2的溶液中加入0.72g(0.0044摩爾)1，1′-羰基二咪唑。攪拌2天后，加入2.06g(0.02摩爾)(R)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇，讓混合物在室溫和N2下攪拌5天，按實(shí)施例8的相同方法處理反應(yīng)溶液。用閃蒸色譜層析純化(5％MeOH/CH2Cl2，NH4OH)得到1.0g粘稠固體。用乙醇HCl處理，然后用SDA-32和CH2Cl2洗滌得到分析純的(3β(R)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例10(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(3-二乙氨基-2-羥丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物在N2和室溫下向1.40g(0.004摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在40毫升CH2Cl2的溶液中加入0.72g(0.0044摩爾)1，1′-羰基二咪唑。攪拌2天后，加入2.92g(0.02摩爾)1-氨基-3-二乙氨基-2-丙醇，溶液稍變渾濁。混合物在室溫和N2下攪拌3天后，按實(shí)施例8的相同方法處理反應(yīng)溶液。粗制固體(1.8g)用閃蒸色譜層析純化(5％MeOH/CH2Cl2，NH4OH)得到粘稠固體。用乙醇HCl處理得到(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(3-二乙氨基-2-羥丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例11(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[(1-羥甲基)-2-甲基丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2和室溫下經(jīng)1/2小時(shí)攪拌后向1.40g(0.004摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在50毫升CH2Cl2的溶液中加入0.72g(0.0044摩爾)1，1′-羰基二咪唑。在室溫下攪拌48小時(shí)后，加入1.05g(0.02摩爾)(S)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇，攪拌3天后，TLC表示有咪唑中間體存在，再加入1.05g胺，并讓混合物進(jìn)一步攪拌5天，濃縮反應(yīng)溶液，用新鮮的CH2Cl2溶解殘留物，用水充分洗滌到中性。用MgSO4干燥后減壓除去CH2Cl2得到1.6g粗制游離堿，用閃蒸色譜層析純化(5％MeOH/CH2Cl2，NH4OH)，合并含有大部分產(chǎn)物的流份，減壓濃縮得到游離堿，用乙醇HCl溶液處理將它轉(zhuǎn)化為它的氫氯化物鹽，在70℃下干燥得到分析純的(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[(1-羥甲基)-2-甲基丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例12(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[3-(二乙氨基)丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物在N2和室溫下向1.40g(0.004摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在50毫升CH2Cl2的溶液中加入0.72g(0.0044摩爾)1，1′-羰基二咪唑。在室溫下攪拌2天后，加入2.6g(0.02摩爾)3-二乙氨基丙胺。讓溶液在室溫下攪拌，然后減壓濃縮，殘留液體用新鮮CH2Cl2溶解，用蒸餾水洗到中性。用MgSO4干燥后，減壓蒸去CH2Cl2得到1.68g粗制粘稠固體。該固體經(jīng)閃蒸色譜層析純化兩次得到游離堿。用乙醇HCl處理，濃縮溶劑，然后用SDA洗滌一次，用CH2Cl2洗滌兩次，得到兩批(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[3-(二乙氨基)丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例13(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物在N2和攪拌下向1.40g(0.004摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在50毫升CH2Cl2的溶液中加入0.72g(0.0044摩爾)1，1′-羰基二咪唑?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?天后，加入2.24g(0.02摩爾)N，N′-二乙基亞乙胺。攪拌48小時(shí)后，減壓濃縮，殘留物用新鮮CH2Cl2溶解，用蒸餾水洗到中性。用MgSO4干燥后，減壓蒸去CH2Cl2得到1.55g粗制游離堿。該固體經(jīng)閃蒸色譜層析(首先用3％MeOH/CH2Cl2(NH4OH)，然后用4％和7％MeOH/CH2Cl2洗脫)純化得到游離堿。用乙醇HCl處理得到分析純的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例14(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[(1-羥甲基)-3-甲基丁基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2和攪拌下向1.40g(0.004摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在40毫升CH2Cl2的溶液中加入0.72g(0.0044摩爾)1，1′-羰基二咪唑。讓溶液攪拌2天，然后加入2.34g(0.02摩爾)(S)-(+)-亮氨酸醇。讓溶液攪拌4天，然后加熱回流過(guò)夜。除去溶劑，殘留物用新鮮CH2Cl2溶解，用水充分洗到中性。用MgSO4干燥后，減壓蒸去CH2Cl2得到粗制游離堿，它經(jīng)閃蒸色譜層析純化，然后用乙醇HCl處理得到分析純的(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[(1-羥甲基)-3-甲基丁基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例15(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[2-羥基-1-(苯甲基)乙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2和攪拌下向1.40g(0.004摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在40毫升CH2Cl2的溶液中加入0.72g(0.0044摩爾)1，1′-羰基二咪唑?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?天后，加入1.8g(0.012摩爾)(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇。攪拌3天后沒(méi)有產(chǎn)物形成(TLC)。再加入0.6g(0.004摩爾)胺，讓溶液加熱至沸達(dá)2天。冷卻到室溫后讓溶液再攪拌10天。減壓濃縮溶液，殘留物用新鮮CH2Cl2溶解，用蒸餾水洗到中性。用MgSO4干燥后，減壓蒸去CH2Cl2，殘留物經(jīng)閃蒸色譜層析(5％MeOH/CH2Cl2，NH4OH洗脫)純化。合并流份并濃縮得到游離堿，用乙醇HCl處理得到(3β(S)，5β，14β，17β)-1 4-氨基-3-[[[[2-羥基-1-(苯甲基)乙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例16(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(3-氨基-2-羥丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物在N2和攪拌下向1.40g(0.004摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在40毫升CH2Cl2的溶液中加入0.72g(0.0044摩爾)1，1′-羰基二咪唑。讓溶液攪拌2天，然后加入1.8g(0.02摩爾)1，3-二氨基-2-羥丙烷。使混合物回流加熱3天，過(guò)濾除去在燒瓶頸部形成的一些固體。濾液用蒸餾水充分洗到中性。用MgSO4干燥后，減壓蒸去CH2Cl2得到1.15克白色固體。固體經(jīng)閃蒸色譜層析(10％MeOH/CH2Cl2(NH4OH)洗脫)純化。合并流份并濃縮得到粘稠液體，用乙醇HCl處理得到分析純的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(3-氨基-2-羥丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例17(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥基-1-苯乙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2和攪拌下向1.40g(0.004摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在50毫升CH2Cl2的溶液中加入0.72g(0.0044摩爾)1，1′-羰基二咪唑。攪拌2天后，將2.74g(0.02摩爾)S-2-苯基甘氨酸醇溶于最少量的CH2Cl2，并加到反應(yīng)混合物中。使反應(yīng)混合物回流加熱4天，再加入0.54g(0.004摩爾)(S)-2-甘氨酸醇。使混合物進(jìn)一步回流加熱6天。減壓濃縮溶液，殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，用蒸餾水充分洗到中性。用MgSO4干燥后，減壓蒸去CH2Cl2得到粗制游離堿。固體經(jīng)閃蒸色譜層析(5％MeOH/CH2Cl2，NH4OH洗脫)純化。用乙醇HCl處理得到兩批(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥基-1-苯乙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例18(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(1-羥甲基-2-甲基丙基)氨基]硫代甲基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2和攪拌下向1.40g(0.004摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在50毫升CH2Cl2的溶液中加入0.78g(0.0044摩爾)1，1′-硫代羰基二咪唑。在室溫下攪拌2天后，使溶液回流加熱過(guò)夜，再加入0.16g(0.009摩爾)1，1′-硫羰基二咪唑。讓溶液在室溫下再攪拌3天；然后向反應(yīng)混合物中加入2.06g(0.02摩爾)(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇。使溶液再攪拌3天。減壓除去溶劑，殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，用H2O充分洗到中性。用MgSO4干燥后，減壓蒸去CH2Cl2得到粗制游離堿。固體經(jīng)閃蒸色譜層析純化，然后用乙醇HCl處理得到分析純的(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(1-羥甲基-2-甲基丙基)氨基]硫代甲基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例19(3β，5β，14β，17β)-3-〔[[3-(乙酰氧基)-1-哌啶基]羰基]氧基]-14-氨基雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物將1.0g(0.002摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[(3-羥基哌啶子基羰基)氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物的游離堿在30毫升CH2Cl2和幾滴水乙酸的溶液回流加熱4天。在室溫下再靜置1天后，減壓濃縮溶液得到0.95g固體。該固體經(jīng)閃蒸色譜層析(5％MeOH/CH2Cl2，NH4OH洗脫)純化得到游離堿，用醇制HCl處理將它轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物的氫氯化鹽，(3β，5β，14β，17β)-3-[[3-(乙酰氧基)-1-哌啶基]羰基]氧基]-14-氨基雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物。
實(shí)施例20(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥基-1-苯乙基)氨基]羰基]氧基]-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物在N2和攪拌下向800毫克(0.0023摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺，氫氯化物在100毫升CH2Cl2的溶液中加入0.41g(0.0025摩爾)1，1′-羰基二咪唑。讓溶液攪拌到TLC所指示的無(wú)起始物質(zhì)存在。然后加入1.58g(0.012摩爾)(S)-苯基-甘氨酸醇。使溶液回流加熱6天。蒸去CH2Cl2，加入35毫升苯。讓溶液加熱至沸達(dá)1小時(shí)，然后冷卻。除去溶劑，殘留物用新鮮CH2Cl2溶解。CH2Cl2溶液用H2O充分洗到中性。用MgSO4干燥后，減壓蒸去CH2Cl2。殘留的米黃色固體(0.66g)經(jīng)柱層析純化。合并流份并濃縮得到總共470毫克固體。一部分固體用乙醇HCl處理轉(zhuǎn)化為它的氫氯化物鹽。讓固體在77℃的真空下干燥5天，得到分析純的(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥基-1-苯乙基)氨基]羰基]氧基]-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例21(3β，5β，14β，17β)-1 4-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基]羰基]氧基]-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物使2.08克(0.006摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺，游離堿在750毫升CH2Cl2的混合物回流加熱6小時(shí)。濾去不溶物。在N2和攪拌下向?yàn)V液中加入0.98g(0.006摩爾)1，1′-羰基二咪唑。讓溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后通過(guò)蒸餾使溶液的體積減少到一半。剩余的溶液再加熱回流2天，并加入0.54g(0.004摩爾)1，1′-羰基二咪唑。再加熱7小時(shí)后，TLC指示僅有單個(gè)點(diǎn)存在。然后加入2.78g(0.03摩爾)3-羥基哌啶。使溶液回流加熱4天。在頂部形成粘稠油，分離各層。CH2Cl2層用H2O充分洗滌至中性。用MgSO4干燥后，減壓蒸去CH2Cl2，得到(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基]羰基]氧基]-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺。該固體用乙醇HCl處理轉(zhuǎn)化為它的氫氯化物鹽最終產(chǎn)物。油層用水稀釋，用CH2Cl2萃取。CH2Cl2萃取物也用MgSO4干燥，減壓濃縮得到(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基]羰基]氧基]-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物。
實(shí)施例22(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[4-羥基-1-哌啶基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2的覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1.03g，2.95毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在25毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用羰基二咪唑(0.58g，3.55毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌2天得到咪唑中間體。不分離出反應(yīng)中間體，但直接用4-羥基哌啶(1.49g，14.75毫摩爾)處理。
在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物繼續(xù)攪拌1天。過(guò)濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液得到油狀殘留物。殘留物在硅膠柱上進(jìn)行色譜層析，用含1％NH4OH的7％MeOH/93％CH2Cl2洗脫得到游離堿的純產(chǎn)物。通過(guò)將游離堿溶于無(wú)水醇類，然后加入飽和乙醇/HCl攪拌處理來(lái)制備產(chǎn)物。減壓濃縮醇性溶液，留下了油狀殘留物。油狀殘留物用4×50毫升CH2Cl2沖洗得到分析純的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(4-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例23(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[4-(2-羥乙基]-1-哌嗪基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物在N2的覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1.03g，2.95毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在25毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.58g，3.55毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌24小時(shí)，然后用4-羥基乙基哌嗪(1.92g，14.75毫摩爾)處理。在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物繼續(xù)攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液，殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解。CH2Cl2溶液用4×25毫升水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾。減壓蒸發(fā)濾液得到重0.94g油狀殘留物。粗制游離堿硅膠柱上進(jìn)行色譜層析，用含1％NH4OH的5％MeOH/95％CH2Cl2洗脫。將純游離堿堿溶于無(wú)水乙醇，然后用飽和乙醇/HCl處理得到(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[4-(2-羥乙基-1-哌嗪基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例24(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-甲基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2的覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1.03g，2.95毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在25毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用羰基二咪唑(0.58g，3.55毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌2天得到咪唑中間體。不分離反應(yīng)中間體，而直接用3-甲基哌啶(1.46g，14.75毫摩爾)處理。在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物繼續(xù)攪拌1天。減壓濃縮反應(yīng)溶液留下了油狀殘留物，殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，并用4×50毫升水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層留下油狀殘留物(1.81g)。殘留物在硅膠柱上進(jìn)行色譜層析，用含0.7％NH4OH的5％MeOH/95％CH2Cl2洗脫得到游離堿。將純游離堿溶于無(wú)水乙醇，然后用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-甲基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例25(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[4-(2-羥乙基)-1-哌啶基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2的覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1.55g，4.42毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在37.5毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.87g，5.37毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌過(guò)夜，然后用2-羥乙基哌啶(2.86g，22.13毫摩爾)處理。在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物繼續(xù)攪拌2天。減壓濃縮反應(yīng)溶液留下了油狀殘留物，殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，并用4×30毫升水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層留下了白色固體殘留物(2.09g)。殘留物在硅膠柱上進(jìn)行色譜層析，用含1％NH4OH的5％MeOH/95％CH2Cl2洗脫得到游離堿。將純游離堿溶于無(wú)水乙醇，然后用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了油狀殘留物。該殘留物用3×50毫升CH2Cl2沖洗得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[4-(2-羥乙基)-1-哌啶基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例26(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)乙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1.55g，4.42毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在37.5毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.87g，5.37毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌過(guò)夜得到咪唑中間體。不分離中間體而直接用L-2-氨基-1-丙醇(1.66g，22.13毫摩爾)處理。在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物攪拌3天。減壓濃縮反應(yīng)溶液留下了油狀殘留物，殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，并用4×75毫升水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層留下了油狀殘留物。反應(yīng)殘留物在硅膠柱上進(jìn)行色譜層析，用含1％NH4OH的5％MeOH/95％CH2Cl2洗脫得到游離堿。將游離堿溶于無(wú)水乙醇，然后用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了油狀殘留物。該殘留物用3×50毫升CH2Cl2沖洗得到分析純(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)乙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例27(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[2，3-二羥丙基氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1.55g，4.42毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在37.5毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用羰基二咪唑(0.87g，5.37毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌過(guò)夜得到咪唑中間體。不分離中間體而直接用2，3-二羥基-1-丙胺(2.02g，22.13毫摩爾)處理。反應(yīng)混合物然后用DMF處理以得到溶液。在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物攪拌5天。減壓濃縮反應(yīng)溶液留下了油狀殘留物，殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，并用4×75毫升水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層留下了油狀殘留物(1.28g)。反應(yīng)殘留物在硅膠柱上進(jìn)行色譜層析，用含1％NH4OH的7％MeOH/93％CH2Cl2洗脫得到游離堿。將游離堿溶于無(wú)水乙醇，然后用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了油狀殘留物。該殘留物用3×50毫升CH2Cl2沖洗得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[2，3-二羥丙基氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例28(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1.55g，4.42毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在37.5毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用羰基二咪唑(0.87g，5.37毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌2天得到咪唑中間體。不分離中間體而直接用DL-1-氨基-2-丙醇(1.66g，22.13毫摩爾)處理。
在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物攪拌2天后，減壓濃縮反應(yīng)溶液留下了油狀殘留物，殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，并用4×75毫升水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層留下了油狀殘留物(1.40g)。殘留物在硅膠柱上進(jìn)行色譜層析，用含0.7％NH4OH的5％MeOH/95％CH2Cl2洗脫得到游離堿。將游離堿溶于無(wú)水乙醇，然后用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了油狀殘留物。該殘留物用3×50毫升CH2Cl2沖洗得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例29(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1.55g，4.42毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在37.5毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用羰基二咪唑(0.87g，5.37毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌2天得到咪唑中間體。不分離中間體而直接用4-甲基-1-哌嗪(2.22g，22.13毫摩爾)處理。在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物攪拌2天后，減壓濃縮反應(yīng)溶液留下了油狀殘留物，殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，并用4×30毫升水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層留下了油狀殘留物(1.82g)。反應(yīng)殘留物在硅膠柱上進(jìn)行色譜層析，用含0.07％NH4OH的3％MeOH/97％CH2Cl2洗脫得到游離堿。將游離堿溶于無(wú)水乙醇，然后用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了油狀殘留物。該殘留物用3×50毫升CH2Cl2沖洗得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例30(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[2-羥基-3-(1-哌啶基)丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物在N2覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1.48g，4.25毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在37.5毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用1，1’-羰基二咪唑(0.83g，5.12毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌過(guò)夜得到咪唑中間體。不分離中間體而直接用1-氨基甲基-2-哌啶基乙醇(3.36g，21.25毫摩爾)處理。在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物攪拌5天后，減壓濃縮反應(yīng)溶液留下了油狀殘留物，殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，并用4×50毫升水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層留下了油狀殘留物。反應(yīng)殘留物在硅膠柱上進(jìn)行色譜層析，用含0.7％NH4OH的5％MeOH/95％CH2Cl2洗脫得到游離堿。溶于無(wú)水乙醇的游離堿用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了半固體狀殘留物。該殘留物用3×70毫升CH2Cl2沖洗得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[2-羥基-3-(1-哌啶基)丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例31(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[(2-羥乙基)氨基]乙基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物在N2覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1.55g，4.42毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在37.5毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用羰基二咪唑(0.87g，5.37毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌2天得到咪唑中間體。不分離中間體而直接用2-(2-氨乙基氨基)乙醇(2.30g，22.13毫摩爾)處理。在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物攪拌2天后，減壓濃縮反應(yīng)溶液留下了油狀殘留物，反應(yīng)殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，并用4×75毫升水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層留下了白色固體殘留物(1.08g)。將游離堿溶于無(wú)水乙醇，然后用飽和乙醇/HCl攪拌處理。過(guò)濾醇混合物，濾液用Darco(硅藻土)處理。減壓濃縮醇溶液得到粗產(chǎn)品。使粗產(chǎn)品在硅膠柱上進(jìn)行色譜層析，用20％MeOH/80％CHCl3，然后是30％MeOH/70％CHCl3洗脫得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[(2-羥乙基)氨基]乙基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例32(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)丁基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1.31g，3.75毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在31.8毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用羰基二咪唑(0.74g，4.56毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌2天得到咪唑中間體。不分離中間體而直接用L-正纈氨酸醇(nor-volinol)(1.94g，18.83毫摩爾)處理。在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物攪拌2天后，減壓濃縮反應(yīng)溶液留下了油狀殘留物，殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，并用4×50毫升水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層留下了油狀殘留物(1.75g)。殘留物經(jīng)硅膠色譜層析，用含1％NH4OH的7％MeOH/93％CH2Cl2洗脫得到游離堿。溶于無(wú)水乙醇的游離堿用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了油狀殘留物。該殘留物用4×50毫升CH2Cl2沖洗得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)丁基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例33(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥乙基)甲基氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1.55g，4.42毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在37.5毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用羰基二咪唑(0.87g，5.37毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌2天得到咪唑中間體。不分離中間體而直接用2-甲基氨基乙醇(1.66g，22.13毫摩爾)處理。在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物攪拌2天后，減壓濃縮反應(yīng)溶液留下了油狀殘留物，殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，并用4×50毫升水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層留下了白色固體殘留物(1.54g)。殘留物經(jīng)硅膠色譜層析，用含0.7％NH4OH的7％MeOH/93％CH2Cl2洗脫得到游離堿。溶于無(wú)水乙醇的游離堿用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了油狀殘留物。該殘留物用3×50毫升CH2Cl2沖洗得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥乙基)甲基氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例34(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(4-氨基苯基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物A.(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(0.90g，0.0026摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)溶于甲醇(5毫升)。滴加入鹽酸甲醇液酸化到pH為1，使溶液在室溫下攪拌10分鐘。減壓濃縮溶液得到油狀物。用無(wú)水乙醚研磨油狀物形成固體，過(guò)濾收集，空氣干燥得到1.00克(100％)鹽酸鹽。該化合物用于下步。
B.(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(4-硝基苯基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物向1(1.0g，0.0026摩爾)在無(wú)水二氯甲烷(250毫升)中加入4-硝基苯基異氰酸酯(1.2g，0.0073摩爾，2.8當(dāng)量)。使混合物回流加熱20小時(shí)。冷卻到室溫時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)混合物得到黃色固體。固體經(jīng)硅膠(230-400目)色譜層析，用100％二氯甲烷洗脫以除去非極性的雜質(zhì)，然后用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫得到產(chǎn)物。合并含產(chǎn)物的組份，真空干燥2小時(shí)得到0.72g(51％)氨基甲酸酯產(chǎn)物。該產(chǎn)物用于下個(gè)步驟。
C.(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(4-氨基苯基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物將化合物2(0.72g，0.0013摩爾)溶于甲醇(100毫升)。向溶液中加入10％在活性碳上的鈀(0.1g)，使混合物在帕爾(Parr)設(shè)備上氫化2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮濾液得到固體。固體經(jīng)硅膠(230-400目)色譜層析純化，用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫。合并含純產(chǎn)物的組份，減壓濃縮得到固體。將固體溶于甲醇(2毫升)，用鹽酸甲醇溶液酸化到pH為1。加入無(wú)水乙醚得到固體沉淀。過(guò)濾收集固體，真空100℃下干燥24小時(shí)得到(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(4-氨基苯基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例35(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[3-(二丁基氨基)-2-羥丙基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物A.1-(二正丁基氨基)-2，3-環(huán)氧丙烷在1小時(shí)里用二正丁胺(29.73g，0.23摩爾)滴加處理表氯醇(20.0g，0.22摩爾)，然后在室溫下持續(xù)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用20％K2CO3(50毫升)洗滌。有機(jī)層然后與40％NaOH一起攪拌1小時(shí)，然后用3×100毫升醚類萃取。合并醚萃取物，用水(100毫升)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥并過(guò)濾。減壓濃縮濾液得到39.42g粗產(chǎn)品(I)。使粗產(chǎn)品在52°/0.15mmHg下蒸餾得到8.24g(20.2％)純品作為用于B部分的中間體。
B.3-(二丁基氨基)-2-羥丙基胺將含I(4.07g，0.02摩爾)飽和甲醇胺溶液放在高壓氣體罐中。將高壓氣體罐在100℃下加熱2天。在90°/0.3mmHg下減壓濃縮反應(yīng)溶液得油狀殘留物。過(guò)濾殘留物，濾液II(4.27克)直接用于C部分的中間體而無(wú)需進(jìn)一步的純化。
C.(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[3-(二丁基氨基)-2-羥丙基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物在N2覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1.55g，4.42毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在37.5毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用羰基二咪唑(0.87g，5.37毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌2天得到咪唑中間體。不分離中間體而直接用II(4.27g，21.12毫摩爾)處理。在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物繼續(xù)攪拌2天后，減壓濃縮反應(yīng)溶液留下了油狀殘留物，殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，并用3×75毫升水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層留下了油狀殘留物(4.78g)。反應(yīng)殘留物經(jīng)硅膠色譜層析，用含0.7％NH4OH的5％MeOH/95％CH2Cl2洗脫得到游離堿。溶于無(wú)水乙醇的游離堿用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了油狀殘留物。該殘留物用4×50毫升CH2Cl2沖洗得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[3-(二丁基氨基)-2-羥丙基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例36(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[3-[雙(2-甲丙基)氨基]-2羥丙基〕氨基〕羰基〕氧基〕雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物A.1-(二異丁基氨基)-2，3-環(huán)氧丙烷在1小時(shí)里用二異丁胺(31.14g，0.24摩爾)滴加處理表氯醇(21.0g，0.23摩爾)，然后在室溫下持續(xù)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用20％K2CO3(50毫升)洗滌。有機(jī)層然后與40％NaOH一起攪拌1小時(shí)，然后用3×100毫升乙醚萃取。合并醚萃取物，用水(100毫升)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥并過(guò)濾。減壓濃縮濾液得到粗產(chǎn)品I。使粗產(chǎn)品在68°/0.1mmHg下蒸餾得到15.83g(37.14％)純品用于B部分的中間體。
B.3-(二異丁基氨基)-2-羥丙基胺將含I(4.86g，0.02摩爾)飽和甲醇胺溶液放在高壓氣體罐中。將高壓氣體罐在100℃下加熱2天。減壓濃縮反應(yīng)溶液得到油狀殘留物。研磨和過(guò)濾殘留物。減壓濃縮濾液得到油狀物質(zhì)II(3.56g，80.1％)，它可直接用于C部分的中間體而無(wú)需進(jìn)一步的純化。
C.(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[3-[雙(2-甲丙基)氨基]-2羥丙基〕羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物在N2覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1.55g，4.42毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在37.5毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.87g，5.37毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌2天得到咪唑中間體。不分離中間體而直接用II(3.56g，17.62毫摩爾)處理。在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物繼續(xù)攪拌2天后，減壓濃縮反應(yīng)溶液留下了油狀殘留物，殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，并用10×100毫升水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層留下了油狀殘留物(3.96g)。反應(yīng)殘留物經(jīng)硅膠色譜層析，用含0.7％NH4OH的5％MeOH/95％CH2Cl2洗脫得到游離堿。將溶于無(wú)水乙醇的游離堿用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了油狀殘留物。該殘留物用4×50毫升CH2Cl2沖洗得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[3-[雙(2-甲丙基)氨基]-2羥丙基〕氨基羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例37(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物在N2覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(4.0g，11.44毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在97.1毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用1，1′羰基二咪唑(2.25g，13.88毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌過(guò)夜得到咪唑中間體。不分離中間體而直接用4-氨基-1-芐基哌啶(10.90g，57.28毫摩爾)處理。在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物攪拌2天后，減壓濃縮反應(yīng)溶液留下了油狀殘留物(2.06g)，殘留物用新鮮的CH2Cl2(300ml)溶解，并用6×300毫升水洗滌到pH中性。減壓濃縮有機(jī)層留下了白色固體殘留物(2.06g)。殘留物經(jīng)硅膠色譜層析，用含0.7％NH4OH的10％MeOH/90％CH2Cl2洗脫得到游離堿。溶于無(wú)水乙醇的游離堿用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了油狀殘留物。該殘留物用3×50毫升CH2Cl2沖洗得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例38(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥基-1-甲基丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物A.將2-羥基-1-甲丙胺、反式-2，3-環(huán)氧丁烷(5.0g，0.008摩爾)在飽和甲醇/胺(30ml)中的溶液放在不銹鋼蒸煮高壓氣體罐中。將該高壓氣體罐在100℃下加熱3天。取出反應(yīng)溶液，減壓濃縮反應(yīng)溶液得到油狀殘留物。研磨和過(guò)濾殘留物。減壓濃縮濾液得到油狀物質(zhì)(3.39g)蒸餾(27℃，0.2mmHg)油狀殘留物得到用于B部分的中間體胺I(1.4g，21％)。
B.(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥基-1-甲基丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1.55g，4.42毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在37.5毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用羰基二咪唑(0.87g，5.37毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌2天得到咪唑中間體。不分離中間體而直接用I(1.40g，15.70毫摩爾)處理。在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物繼續(xù)攪拌2天后，減壓濃縮反應(yīng)溶液留下了油狀殘留物，殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，并用6×120毫升水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層留下了油狀殘留物(2.09g)。反應(yīng)殘留物經(jīng)硅膠色譜層析，用含0.7％NH4OH的10％MeOH/90％CH2Cl2洗脫得到游離堿。將溶于無(wú)水乙醇的游離堿用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了油狀殘留物。該殘留物用4×50毫升CH2Cl2沖洗得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥基-1-甲基丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例39(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[3-(二丙氨基)-2-羥丙基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物A.1-(二丙氨基)-2，3-環(huán)氧丙烷在1小時(shí)里用二丙胺(23.14g，0.23摩爾)滴加處理表氯醇(20.0g，0.22摩爾)，然后在室溫下持續(xù)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用20％K2CO3(50毫升)洗滌。有機(jī)層然后與40％NaOH一起攪拌1小時(shí)，分離有機(jī)層，水層用3×100毫升乙醚萃取。合并乙醚萃取物，用水(100毫升)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥并過(guò)濾。減壓濃縮濾液得到35.3g粗產(chǎn)品I。使粗產(chǎn)品在34°/0.1mmHg下蒸餾得到7.23g(21.0％)用于B部分的中間體純產(chǎn)物。
B.3-(二丙氨基)-2-羥基丙胺將含I(3.46g，0.02摩爾)飽和甲醇胺溶液放在高壓氣體罐中。將高壓氣體罐在100℃下加熱2天。減壓濃縮反應(yīng)溶液得到油狀殘留物。過(guò)濾殘留物。減壓濃縮濾液得到產(chǎn)物II。通過(guò)在63-68℃、0.2mmHg下蒸餾可得到純產(chǎn)物。該產(chǎn)物可藥用于C部分的中間體。
C.(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[3-(二丙氨基)-2-羥丙基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物在N2覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1.55g，4.42毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在37.5毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.87g，5.37毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌2天得到咪唑中間體。不分離中間體而直接用II(2.33g，15.4毫摩爾)處理。在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物繼續(xù)攪拌2天，然后回流加熱8小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)溶液留下了油狀殘留物。殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，并用16×110毫升水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層留下了油狀殘留物(2.58g)。將溶于無(wú)水乙醇的油狀殘留物用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了油狀殘留物。該殘留物用4×25毫升CH2Cl2沖洗得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[3-(二丙氨基)-2-羥丙基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例40(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(4-氨基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物A.4-氨基哌啶將4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(5.0g，0.003摩爾)在100毫升20％NaOH中的攪拌著的溶液回流加熱8小時(shí)。用3×150毫升CH2Cl2萃取反應(yīng)溶液，然后合并萃取物。萃取物用無(wú)水Na2SO4干燥，然后過(guò)濾。減壓濃縮濾液得到4-氨基哌啶I(3.06g)I是用于B部分的中間體而無(wú)需進(jìn)一步純化。
B.(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(4-氨基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物在N2覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1.55g，4.42毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在37.5毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.87g，5.37毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌2天得到咪唑中間體。不分離中間體而直接用I(3.06g，30.6毫摩爾)處理。在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物繼續(xù)攪拌2天；過(guò)濾混合物，減壓濃縮濾液得到油狀殘留物，殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，并用4×50毫升水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層留下了白色固體殘留物(2.03g)。溶于無(wú)水乙醇的該殘留物用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了油狀殘留物。該殘留物用2×75毫升CH2Cl2沖洗得粗產(chǎn)品2.14克，為白色固體，將該固體在硅膠上色譜層析，用20％MeOH/80％CHCCl3洗胱得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(4-氨基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例41(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(4-哌啶基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物在N2覆蓋下用甲酸銨(1.71g，0.03摩爾)以保持40℃反應(yīng)溫度的速度處理在54毫升無(wú)水甲醇中的干燥Pearlman催化劑(2.27g)。使反應(yīng)物在40℃下再加熱20分鐘，然后加入(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[(1-苯甲基)-4-哌啶基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物(0.83g，1.30毫摩爾)在50毫升無(wú)水甲醇中的溶液。在加入時(shí)觀察到二氧化碳的逸出。使反應(yīng)混合物在40C下攪拌1.5小時(shí)，然后過(guò)濾，固體用甲醇洗滌。合并濾液和洗滌用的甲醇。減壓濃縮有機(jī)層留下了油狀殘留物。殘留物用2％NaOH處理，用4×100毫升CH2Cl2萃取。合并CH2Cl2萃取物，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。除去干燥劑，減壓濃縮濾液留下了作為游離堿的白色固體產(chǎn)物(0.37g)。溶于無(wú)水乙醇的游離堿用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了油狀殘留物。該殘留物用4×50毫升CH2Cl2沖洗得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(4-哌啶基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例42(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(3-羥基-1-甲基丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物A.3-氨基丁醇在氮?dú)飧采w下用氯化三甲基甲硅烷(40.56g，0.37摩爾)滴加處理氫化硼鋰(4.10g，0.19摩爾)在無(wú)水THF(100毫升)中的攪拌著的溶液。用冰浴使反應(yīng)混合物保持25-30℃。反應(yīng)物用DL-3-氨基丁酸(9.69g，0.09摩爾)分批處理，產(chǎn)生有泡沫的放熱反應(yīng)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，反應(yīng)物用20％NaOH(250毫升)小心處理，然后用3×150毫升CH2Cl2萃取反應(yīng)溶液。合并萃取物，并用無(wú)水Na2SO4干燥。除去干燥劑，減壓濃縮濾液得到I。產(chǎn)物在50℃、0.5mmHg下蒸餾得到2.3g(28.7％)用于B部分的中間體。
B.(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(3-羥基-1-甲基丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1g，2.86毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在24.35毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液用羰基二咪唑(0.52g，3.48毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌2天得到咪唑中間體。不分離中間體而直接用I(1.53g，17.23毫摩爾)處理。在氮?dú)夂褪覝叵禄亓骷訜岱磻?yīng)混合物達(dá)6天。減壓濃縮反應(yīng)溶液得到油狀殘留物，殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，并用6×100毫升水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層留下了白色固體殘留物(1.2g)。反應(yīng)殘留物經(jīng)硅膠色譜層析，用含0.7％NH4OH的10％MeOH/90％CH2Cl2洗脫得到游離堿。溶于無(wú)水乙醇的該殘留物用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了油狀殘留物。該殘留物用4×50毫升CH2Cl2沖洗得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(3-羥基-1-甲基丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例43(3β，5β，14β，17β)-3-[[[[2-乙酰氧基-3-(1-哌啶基)丙基]氨基]羰基]氧基]-14-氨基雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[2-羥基-3-(1-哌啶基)丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物(0.12g，0.2毫摩爾)溶于無(wú)水乙酸酐(5毫升)。加入無(wú)水吡啶(47毫升)，在室溫下使反應(yīng)攪拌20小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物得到油狀物，經(jīng)硅膠(230-400目)色譜層析，用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫。合并含純產(chǎn)物的組份，并減壓濃縮組份得到固體。將該固體溶于甲醇(1毫升)，滴加入鹽酸乙醇溶液酸化到pH為1。減壓濃縮溶液得到油狀物。用無(wú)水乙醚研磨油狀物形成鹽酸鹽固體，過(guò)濾收集固體，在77℃真空下干燥得到(3β，5β，14β，17β)-3-[[[[2-乙酰氧基-3-(1-哌啶基)丙基]氨基]羰基]氧基]-14-氨基雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例44(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物在N2覆蓋下將(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(1.55g，4.42毫摩爾)(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280的方法制得，這里列出供參考)在37.5毫升CH2Cl2的攪拌著的溶液中用1，1’-羰基二咪唑(0.87g，5.37毫摩爾)處理。在室溫下使混合物攪拌2天得到咪唑中間體。不分離中間體而直接用1-芐基哌嗪(3.90g，22.1毫摩爾)處理。在氮?dú)夂褪覝叵率狗磻?yīng)物攪拌2天后，減壓濃縮反應(yīng)溶液留下了油狀殘留物，殘留物用新鮮的CH2Cl2溶解，并用12×100毫升水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層留下了澄清的油狀殘留物(3.91g)。反應(yīng)殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜層析，用含2％NH4OH的5％MeOH/95％CH2Cl2洗脫得到游離堿。溶于無(wú)水乙醇的游離堿用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了固體殘留物。該殘留物用4×100毫升CH2Cl2沖洗得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例45(3β(S)，5β，14β，17β)-3-[[[[2-(乙酰氧基)-1-苯乙基]氨基]羰基]氧基]-14-氨基-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物將(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥基-1-苯乙基)氨基]羰基]氧基]-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物(0.45g，0.82毫摩爾)懸浮于無(wú)水乙酸酐(25毫升)。加入無(wú)水吡啶(66微升)，讓反應(yīng)在室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)物用無(wú)水乙醚(200毫升)稀釋有白色固體析出。過(guò)濾收集固體，在77℃下干燥24小時(shí)得到(3β(S)，5β，14β，17β)-3-[[[[2-(乙酰氧基)-1-苯乙基]氨基]羰基]氧基]-14-氨基-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物的最終產(chǎn)物。
實(shí)施例46(3β(R)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物A.3-羥基-1-哌啶羧酸，苯甲酯向裝有機(jī)械攪拌器和兩個(gè)加液漏斗的1升三頸燒瓶中加入30克(0.2966摩爾)3-羥基哌啶和300毫升水。攪拌所得的溶液，用冰浴冷卻到-0℃。此時(shí)從一個(gè)漏斗滴加入氯甲酸芐酯(51毫升，0.356摩爾)，從另一個(gè)漏斗中(以稍快的速度)滴加入2N NaOH(178ml)，此時(shí)溫度維持在-0℃。加料完成后，冷卻下使混合物攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。然后從反應(yīng)溶液中分離出油狀殘留物。在反應(yīng)物中加入乙酸乙酯(250毫升)并攪拌1/2小時(shí)。分離各相，水相用EtOAc(250ml)再萃取一次，合并所有的有機(jī)相，用1×150毫升飽和NaHCO3、1×150毫升H2O、1×150毫升HCl、1×150毫升H2O洗滌，用MgSO4干燥。過(guò)濾混合物并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓濃縮得到粘稠狀的油，將它放在真空下以除去任何殘留的溶劑，得到3-羥基-1-哌啶羧酸，苯甲酯的澄清油。
B.3-[[(1-苯乙基)氨基]羰基氧基]哌啶-1-羧酸，苯甲酯將(S)-1-苯乙基異氰酸酯(14.33ml，0.1摩爾)加入至裝有磁攪拌棒和干燥管的1升單頸燒瓶?jī)?nèi)的3-羥基-1-哌啶羧酸苯基甲酯(23.53g，0.1摩爾)、試劑級(jí)CuCl(9.9g，0.1摩爾)和無(wú)水DMF(500毫升)的綠色非均相混合物中。在室溫下攪拌混合物直到TLC指示反應(yīng)完成為止(4-6小時(shí))；反應(yīng)混合物用Et2O(250ml)稀釋；然后使混合物攪拌1/2小時(shí)。分離各相。在攪拌1/2小時(shí)內(nèi)向水/DMF相中再加入250毫升Et2O和250毫升H2O。回收、合并Et2O相，用1×230毫升鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并過(guò)濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓濃縮濾液得到半固體殘留物，3-[[(1-苯乙基)氨基]羰基氧基]哌啶-1-羧酸，苯甲酯，為所需的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。用E-tOAc研磨3-[[(1-苯乙基)氨基]羰基〕氧基]哌啶-1-羧酸，苯甲酯得到3S異構(gòu)體的結(jié)晶，用EtOAc重結(jié)晶一次后得到分析純的3-[[(1-苯乙基)氨基]羰基〕氧基]哌啶-1-羧酸，苯甲酯的3S異構(gòu)體，適合X-射線衍射；7.64g[59％]。
通過(guò)制備型HPLC用35％EtOAc/己烷的流動(dòng)相純化(來(lái)自研磨的)母液得到分析純的3-[[(1-苯乙基)氨基]羰基氧基]哌啶-1-羧酸，苯甲酯的3R異構(gòu)體，9.9g(43％)。C.R-(-)-3-羥基-1-哌啶-1-羧酸，苯甲酯在N2下向氨基甲酸酯(9.94g，0.026摩爾)和三乙胺(7.25ml，0.052摩爾)在150毫升無(wú)水甲苯中的溶液中滴加入(10分鐘內(nèi))三氯甲硅烷(5.25ml，0.052摩爾)在50毫升無(wú)水甲苯的溶液。加入硅烷后，使攪拌著的溶液回流加熱16小時(shí)。另一種方法是，反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行更長(zhǎng)的時(shí)間(24-48小時(shí))進(jìn)行。過(guò)濾除去所有的鹽，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮除去所有的溶劑，并將殘留物再溶于乙酸乙酯。有機(jī)層用兩份50毫升飽和NH4Cl水溶液洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥。通過(guò)液相色譜層析，用10ml/分鐘的15％EtOAc/CH2Cl2作流動(dòng)相分離甲醇類。
合并這些顯示一個(gè)點(diǎn)的組份(Rf＝0.72)(10％MeOH/CH2Cl2)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓濃縮得到3.9g琥珀色油狀物(R)-(-)-3-羥基-1-哌啶羧酸，苯甲酯。
D.(R)-(+)-3-羥基哌啶在500毫升玻璃氫化瓶中使保護(hù)的胺(R)-(-)-3-羥基-1-哌啶羧酸，苯甲酯(3.5g，0.0149摩爾)、MeOH(無(wú)水，50毫升)和350毫克5％Pd/C(濕)在Parr振搖器上氫化24小時(shí)。
反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)硅藻土墊過(guò)濾以除去催化劑。濾液經(jīng)TLC檢查，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓濃縮，得到褐色油狀殘留物1.6g。經(jīng)閃蒸色譜層析純化，用35％MeOH/CH2Cl2＋10ml NH4OH/升作流動(dòng)相，得到褐色固體，經(jīng)升華(0.1mmHg，55℃)得到白色固體(R)-(+)-3-羥基哌啶；1.1g[73％].
E.(3β(R)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2和攪拌1/2小時(shí)后，向1.04g(0.003摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯在40毫升CH2Cl2的溶液中加入0.54g(0.0033摩爾)1，1′-羰基二咪唑。在室溫下使混合物攪拌48小時(shí)后加入0.9g(0.009摩爾)R-(+)-3-羥基哌啶。再經(jīng)48小時(shí)后(注1)過(guò)濾稍渾濁的溶液，濾液用蒸餾水洗滌，直到洗液呈中性(5×30毫升)。用MgSO4干燥后，減壓蒸去CH2Cl2濾液得到1.47g白色固體，TLC(CHCl3∶MeOH＝9/1或8/2)顯示基本上有2點(diǎn)。固體用閃蒸色譜層析純化(5％MeOH/CH2Cl2，NH4OH)，然后溶于40毫升EtOH，加入4毫升EtOH/HCl，并攪拌4小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮溶液，得到半固體，使之與50毫升CH2Cl2共沸，用乙腈重結(jié)晶得到分析純的(3β(R)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。注1反應(yīng)時(shí)間可在2-7天范圍里變動(dòng)，應(yīng)當(dāng)由TLC監(jiān)測(cè)。
實(shí)施例47(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物A.3-羥基-1-哌啶羧酸，苯甲酯向裝有機(jī)械攪拌器和兩個(gè)加液漏斗的1升三頸燒瓶加入30克(0.2966摩爾)3-羥基哌啶和300毫升水。攪拌所得的溶液，用冰浴冷卻到-0℃。此時(shí)從一個(gè)漏斗滴加入氯甲酸芐酯(51毫升，0.356摩爾)，從另一個(gè)漏斗中(以稍快的速度)滴加入2N NaOH(178ml)，此時(shí)溫度維持在-0℃。加料完成后，冷卻下使混合物攪拌2小時(shí)，再在室溫下攪拌過(guò)夜。然后從反應(yīng)溶液中分離出油狀殘留物。在反應(yīng)物中加入乙酸乙酯(250毫升)并攪拌1/2小時(shí)。分離各相，水相用E-tOAc(250ml)再萃取一次，合并所有的有機(jī)相，用1×150毫升飽和NaHCO3、1×150毫升H2O、1×150毫升10％HCl、1×150毫升H2O洗滌，用MgSO4干燥。過(guò)濾混合物并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓濃縮得到粘稠狀的油，將它放在真空下以除去任何殘留的溶劑，得到3-羥基-1-哌啶羧酸，苯甲酯的澄清油。
B.3-[[(1-苯乙基)氨基]羰基氧基]哌啶-1-羧酸，苯甲酯將S(-)-1-苯乙基異氰酸酯(14.33ml，0.1摩爾)加入在裝有磁攪拌棒和干燥管的1升單頸燒瓶?jī)?nèi)的3-羥基-1-哌啶羧酸苯基甲酯(23.53g，0.1摩爾)、試劑級(jí)CuCl(9.9g，0.1摩爾)和無(wú)水DMF(500毫升)的綠色非均相混合物。在室溫下攪拌混合物直到TLC指示反應(yīng)完成為止(4-6小時(shí))；反應(yīng)混合物用Et2O(250ml)稀釋；然后使混合物攪拌1/2小時(shí)。分離各相。在攪拌1/2小時(shí)內(nèi)向水/DMF相中再加入250毫升Et2O和250毫升H2O。收集、合并Et2O相，用1×230毫升鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并過(guò)濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓濃縮濾液得到半固體殘留物，3-[[(1-苯乙基)氨基]羰基〕氧基]哌啶-1-羧酸，苯甲酯，為所需的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。用EtOAc研磨3-[[(1-苯乙基)氨基]羰基氧基]哌啶-1-羧酸，苯甲酯得到3S異構(gòu)體的結(jié)晶，它在用EtOAc重結(jié)晶一次后得到分析純的3-[[(1-苯乙基)氨基]羰基氧基]哌啶-1-羧酸，苯甲酯的3S異構(gòu)體，適合X-射線衍射；7.64g[59％]。
通過(guò)制備型HPLC用35％EtOAc/己烷的流動(dòng)相純化(來(lái)自研磨的)母液得到分析純的3-[[(1-苯乙基)氨基]羰基氧基]哌啶-1-羧酸，苯甲酯的3R異構(gòu)體，9.9g(43％)。TLCRf0.23(35％乙酸乙酯/己烷)C.S-(+)-3-羥基-1-哌啶-1-羧酸，苯甲酯在N2下向氨基甲酸酯(7.64g，0.02摩爾)和三乙胺(5.58ml，0.04摩爾)在150毫升無(wú)水甲苯中的溶液中滴加入(10分鐘內(nèi))三氯甲硅烷(4.04ml，0.04摩爾)在50毫升無(wú)水甲苯的溶液。加入硅烷后，使攪拌著的溶液回流加熱16小時(shí)。另一種方法是，反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行更長(zhǎng)的時(shí)間(24-48小時(shí))。過(guò)濾除去所有的鹽，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮除去所有的溶劑，并將殘留物再溶于乙酸乙酯。有機(jī)層用兩份50毫升飽和NH4Cl水溶液洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥。通過(guò)液相色譜層析，用100ml/分鐘的20％EtOAc/CH2Cl2作流動(dòng)相分離甲醇。
合并這些顯示一個(gè)點(diǎn)的組份(Rf＝0.72)(10％MeOH/CH2Cl2)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓濃縮得到3.0g白色固體(S)-(+)-3-羥基-1-哌啶羧酸，苯甲酯[64％]。
D.(S)-(-)-3-羥基哌啶在500毫升玻璃氫化瓶中使保護(hù)的胺(S)-(+)-3-羥基-1-哌啶羧酸，苯甲酯(3.0g，0.0128摩爾)、MeOH(無(wú)水，50毫升)和350毫克5％Pd/C(濕)在Parr振搖器上氫化24小時(shí)。
反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)硅藻土墊過(guò)濾以除去催化劑。濾液經(jīng)TLC檢查反應(yīng)是否完全，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓濃縮，得到褐色油狀殘留物1.6g。經(jīng)閃蒸色譜層析純化，用35％MeOH/CH2Cl2＋10ml NH4OH/升作流動(dòng)相，得到稠厚的油狀物(S)-(-)-3-羥基哌啶；1.1g[83％].
E.(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物在N2和攪拌1/2小時(shí)后，向1.04g(0.003摩爾)(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羥基雄甾烷-17-羧酸，甲酯(根據(jù)美國(guó)專利4,885,280制得，在此列出供參考)在40毫升CH2Cl2的溶液中加入0.54g(0.0033摩爾)1，1′-羰基二咪唑。在室溫下使混合物攪拌48小時(shí)后加入0.9g(0.009摩爾)S-(-)-3-羥基哌啶。48小時(shí)后(注1)過(guò)濾稍渾濁的溶液，濾液用蒸餾水洗滌，直到洗液呈中性(5×30毫升)。用MgSO4干燥后，減壓蒸去CH2Cl2濾液得到1.27g白色固體，TLC(CHCl3∶MeOH＝9/1或8/2)顯示有2點(diǎn)。固體用閃蒸色譜層析純化(5％MeOH/CH2Cl2，NH4OH)，然后溶于40毫升E-tOH，加入4毫升EtOH/HCl，并攪拌4小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮溶液，得到半固體，使之與50毫升CH2Cl2共沸，用乙腈重結(jié)晶得到(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物最終產(chǎn)物。注1反應(yīng)時(shí)間可在2-7天范圍里變動(dòng)，應(yīng)當(dāng)由TLC監(jiān)測(cè)。
實(shí)施例48(3β，5β，14β，17β)-[[[3-(乙酰氧基)-1-哌啶基]羰基]氧基]-14-氨基-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物在N2下用吡啶(0.2ml，2.47毫摩爾)處理(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物(0.59g，1.14毫摩爾)在100毫升無(wú)水乙酸酐的攪拌著的混合物。讓反應(yīng)混合物在70℃下攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾。減壓濃縮濾液得到白色固體殘留物(0.50g)。反應(yīng)殘留物經(jīng)硅膠色譜層析用含1％NH4OH的10％MeOH/90％CH2Cl2得到油狀殘留物的游離堿。溶于無(wú)水乙醇的游離堿用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了油狀殘留物。該殘留物用4×25毫升CH2Cl2沖洗得到分析純(3β，5β，14β，17β)-[[[3-(乙酰氧基)-1-哌啶基]羰基]氧基]-14-氨基-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物最終產(chǎn)物。
實(shí)施例49(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[2-(乙酰氧基)-1-甲基丙基]氨基]羰基]氧基]-14-氨基-N-甲基雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物用三滴冰醋酸處理(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥基-1-甲基丙基)氨基]羰基]氧基]-雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物(190mg，0.38毫摩爾)在50毫升無(wú)水乙酸酐的攪拌著的溶液，然后在50℃下加熱4小時(shí)。讓反應(yīng)混合物在70℃下進(jìn)一步加熱11小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，減壓濃縮得到230毫克油狀殘留物。反應(yīng)殘留物經(jīng)硅膠色譜層析用含0.6％NH4OH的5％MeOH/95％CH2Cl2得到游離堿。將溶于無(wú)水乙醇的游離堿用飽和乙醇/HCl攪拌處理。減壓濃縮醇溶液留下了油狀殘留物。該殘留物用CH2Cl2沖洗得到分析純(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[2-(乙酰氧基)-1-甲基丙基]氨基]羰基]氧基]-14-氨基-N-甲基雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物的最終產(chǎn)物。實(shí)施例5014β-羥基-3β-[(4′-氨基-1′-哌啶基)-羰基氧基]-卡烯-20(22)內(nèi)酯將3克毛地黃毒苷配基溶于25毫升吡啶，將溶液保持在60℃油浴中。加入2.42g氯甲酸4-硝基苯基酯，使反應(yīng)混合物加熱90分鐘。再加入0.5g氯甲酸4-硝基苯基酯，加熱下使反應(yīng)持續(xù)1小時(shí)。
讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用甲苯萃取，用碳酸鈉稀溶液洗滌。過(guò)濾碳酸鹽的沉淀，蒸發(fā)濾液至干(1.3g)。
在硅膠色譜柱層析上純化，并用二氯甲烷-甲醇混合物(99∶1)洗脫后，得到1.2g 14β-羥基-3β-[(4′-硝基-苯基氧基)-羰基氧基]-卡烯-20(22)-內(nèi)酯。
上述產(chǎn)物與如下制備的4-芐基亞氨基哌啶反應(yīng)。
將1.4g 4-氨基芐基哌啶加入至鈀黑在甲酸(4.4％)和甲醇(95.6％)混合物中的懸浮液中將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后過(guò)濾催化劑，并蒸發(fā)溶液。
將殘留物溶于20毫升乙醇，向溶液中加入0.8ml苯甲醛，使混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將溶液蒸干，4-芐基亞氨基哌啶殘留物用于下個(gè)步驟。
將上述制得的4-芐基亞氨基哌啶溶于5.5ml二甲基甲酰胺，向溶液中加熱0.6g 14β-羥基-3β[(4′-硝基-苯基氧基)羰基氧基]-卡烯-20(22)-內(nèi)酯，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。
用乙酸乙酯萃取后，用碳酸鈉稀溶液洗滌，蒸發(fā)并將殘留物溶于有5.5ml2N鹽酸存在下的20毫升乙醇，并攪拌1小時(shí)，加入蒸餾水，堿用10％鹽酸水溶液萃取。溶液用氨水中和，用乙酸乙酯洗滌。所得的產(chǎn)物用HPLC色譜層析純化，并用二氯甲烷-甲醇-氨(90∶10∶1)混合物洗脫，得到14β-羥基-3β-[(4′-氨基-1′-哌啶基)-羰基氧基]-卡烯-20(22)內(nèi)酯的最終產(chǎn)物。實(shí)施例5114β-羥基-3β-[(1′-哌啶基)-羰基氧基]-卡烯-20(22)內(nèi)酯制備實(shí)施例50所得的400毫克14β-羥基-3β-[(4′-硝苯基氧基)-羰基氧基]-卡烯-20(22)內(nèi)酯在4毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液，并向內(nèi)加入70毫升哌啶。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，用碳酸鈉水溶液洗滌，然后用蒸餾水洗滌。蒸干后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(97∶3)洗脫，得到14β-羥基-3β-[(1′-哌啶基)-羰基氧基]-卡烯-20(22)內(nèi)酯。在乙酸乙酯和乙醇混合物結(jié)晶后得到無(wú)定形粉末的14β-羥基-3β-[(1′-哌啶基)-羰基氧基]-卡烯-20(22)內(nèi)酯。實(shí)施例5214β-氨基-3β-[(1′-哌啶基)-羰基氧基]-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯將620毫克14β-疊氮基-3β-羥基-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯溶于3.1ml無(wú)水吡啶，并在60℃的油浴中加熱。加入333毫克氯甲酸4-硝基苯基酯，使反應(yīng)混合物在攪拌下加熱60分鐘。再加入166毫克氯甲酸4-硝基苯基酯，并使反應(yīng)繼續(xù)1小時(shí)。
冷卻后，用甲苯萃取，用碳酸鈉稀溶液洗滌，然后用蒸餾水洗滌，蒸去甲苯，殘留物經(jīng)色譜層析，用二氯甲烷-庚烷(80∶20)混合物洗脫得到14β-疊氮基-3β-[(4′-硝基苯基氧基)羰基氧基]-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯，它在乙酸乙酯和庚烷(1∶3)混合物中結(jié)晶。制備上述衍生物在2毫升二甲基甲酰胺的混懸液。
在攪拌和室溫下加入0.05ml哌啶直到所有14-疊氮基-碳酸酯都溶解。
用乙酸乙酯萃取后，用碳酸鈉稀溶液，然后用蒸餾水洗滌，蒸干，得到180毫克符合于14β-疊氮基-3β-(哌啶子基羰基氧基)-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯的殘留物。將上述化合物(180毫克)溶于20毫升熱乙醇，在氬氣氛下，將該溶液加入含123毫克碲粉和91毫克硼氫化鈉的26毫升乙醇溶液。在室溫下使反應(yīng)持續(xù)攪拌5小時(shí)。
反應(yīng)混合物用10％乙酸的乙醇溶液中和(pH7)，用硅藻土過(guò)濾，硅藻土用二氯甲烷-乙醇(1∶1)混合物淋洗，并蒸發(fā)濾液。將殘留物溶于甲苯，用10％鹽酸水溶液洗滌，酸性水相用氨堿化。萃取并經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷-甲醇-氨(95.6∶4∶0.4)洗脫，用乙酸乙酯結(jié)晶得到最終產(chǎn)物14β-氨基-3β-[(1′-哌啶基)-羰基氧基]-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯的無(wú)色晶體。實(shí)施例5314β-氨基-N-甲基-3β-[(R)-1′-羥甲基丙氨基甲?；趸鵠-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯，氫氯化物將0.4g(1∶1)2-甲基氨基-1-正丁醇和2-二甲氨基-1-正丁醇混合物加到0.68g實(shí)施例52制得的14β-疊氮基-3β-[(4-硝基-苯氧基)-羰基氧基]-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯在7.5ml二甲基甲酰胺。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用60毫升水稀釋。用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉，然后用飽和NaCl溶液洗滌，干燥有機(jī)相并蒸發(fā)至干。得到0.7克14β-疊氮基-N-甲基-3β-[(R)-(1′-羥甲基-丙基氨基甲酰基氧基)]-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯。在氬氣氛下將0.7g氫氧化鈀加入至0.7g上述14-疊氮基衍生物在72毫升肼的甲醇溶液里，使反應(yīng)混合物回流7小時(shí)，在室溫下過(guò)夜。
用硅藻土過(guò)濾后，蒸發(fā)濾液到干，得到0.9g粗產(chǎn)品，用硅膠色譜層析純化，用二氯甲烷-甲醇-氨(97∶3∶0.3)洗脫，然后用水溶解，加入1.2N鹽酸至pH1，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和NaCl溶液洗滌。一些起始產(chǎn)物仍留在有機(jī)相中，水相用碳酸氫鈉堿化，用二氯甲烷-甲醇混合物(80∶20)萃取得到0.32g14β-氨基-N-甲基-3β-[(R)-1′-羥甲基丙氨基甲酰基氧基]-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯最后產(chǎn)物。通過(guò)加入0.2N鹽酸的甲醇溶液來(lái)制得最后產(chǎn)物的氫氯化物鹽。實(shí)施例5414β-氨基-3β-[(4′-氨基-1’-哌啶基)-羰基氧基]-4-因烯酸，甲酯將68毫克碲粉和44毫克硼氫化鈉加入至已用氬氣脫氣的甲醇溶液。使混合物在攪拌下回流2小時(shí)，然后冷卻，加入80毫克14β-疊氮基-3β-羥基-4-因烯酸甲酯，并使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。
過(guò)濾后，用乙醇洗滌，用二氯甲烷萃取，依次用水、碳酸氫鈉和飽和NaCl溶液洗滌，殘留物經(jīng)硅膠色譜層析，用二氯甲烷-甲醇-氨混合物(95∶5∶0.5)洗脫，得到60毫克14β-氨基-3β-羥基-4-因烯酸甲酯。
在氬氣氛下將上述14-氨基衍生物溶于二氯甲烷，同時(shí)在二丁基脲和分子篩(4A)存在下攪拌溶液。在兩小時(shí)間隔下加入2份氯甲酸對(duì)硝基苯基酯，5小時(shí)后加入第三份。在室溫下使反應(yīng)持續(xù)過(guò)夜。
這樣得到了14β-氨基-3β-[(4′-硝基苯基)-羰基氧基]-4-因烯酸，甲酯，它在二甲基甲酰胺中與4-氨基哌啶反應(yīng)。使反應(yīng)在0℃下進(jìn)行20小時(shí)。
用乙酸乙酯萃取和根據(jù)常規(guī)技術(shù)洗滌后，過(guò)濾殘留物，經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷-甲醇-氨(95∶5∶0.5)混合物洗脫，得到14β-氨基-3β-[(4′-氨基-1’-哌啶基)-羰基氧基]-4-因烯酸，甲酯的最后產(chǎn)物。實(shí)施例5514β-氨基-12β-羥基-3β-[(4′-氨基-1’-哌啶基)-羰基氧基]-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯，二氫氯化物用14β-疊氮基-3β，12β-二羥基-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯作為起始產(chǎn)物，其它按照實(shí)施例52所述的方法制備該產(chǎn)物。通過(guò)加入鹽酸的甲醇溶液可從相應(yīng)的堿制得二氫氯化物。實(shí)施例5614β-氨基-3β-(1′-乙酰氧基甲基-(S)-丙氨基-羰基氧基)-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯在氬氣氛下將1克14β-氨基-3β-羥基-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯溶于30毫升二氯甲烷。向內(nèi)加入0.9g羰基二咪唑，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。
加入1.35ml(S)2-氨基-1-丁醇，使溶液在室溫下攪拌約2天。然后讓反應(yīng)物進(jìn)行薄層層析。
濃縮溶劑到10毫升，并讓混合物攪拌兩天，用水稀釋，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水和飽和NaCl溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。
這樣得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷-甲醇-氨混合物(96∶4∶0.4)洗脫，得到0.7g純的14β-疊氮基-3β-[(1′-羥甲基-(S)-丙氨基-羰基)氧基]-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。
將0.5g上述衍生物溶于5毫升二氯甲烷，在0℃下加入130毫克二甲基氨基吡啶和0.16ml乙酸酐。
在0℃下使反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，用氨水(28％溶液)堿化，繼續(xù)再攪拌1小時(shí)。
用二氧甲烷萃取，有機(jī)相用水及飽和NaCl溶液洗滌液，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到14β-氨基-3β-(1′-乙酰氧基甲基-(S)-丙氨基-羰基氧基)-5β-雄甾烷-17β-羧酸，甲酯的最終產(chǎn)物。實(shí)施例5714β-羥基-17β-氨甲基-3β-(1′-羥甲基-(R)-丙氨基-羰基氧基)-5β-雄甾烷在氬氣氛下將含100毫克3β，14β-二羥基-20-N-二芐基氨基-21-去甲孕甾烷的6毫升二氯甲烷溶液加入60毫克羰基二咪唑，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。
加入95ml(R)2-氨基-1-丁醇，使溶液在室溫下攪拌約5天。
蒸干后，殘留物用二氯甲烷溶解。有機(jī)相用水洗滌(3次)，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。
這樣得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷-甲醇(98∶2)洗脫，得到0.12g純的14β-羥基-3β-[(1′-羥甲基-(R)-丙氨基-羰基)氧基]-5β-21-去甲孕甾烷。
在氬氣氛下將0.54gPd(OH)3加入至含0.7g上述去甲孕甾烷衍生物的54毫升肼溶液，讓反應(yīng)混合物回流1小時(shí)，然后在硅藻土上過(guò)濾，用甲醇淋洗。將濾液蒸干，這樣得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷-甲醇-氨混合物(90∶10∶1)洗脫，得到14β-羥基-17β-氨甲基-3β-(1′-羥甲基-(R)-丙氨基-羰基氧基)-5β-雄甾烷最終產(chǎn)物。實(shí)施例58
3β-O-(哌啶子基甲?；?-烏巴配基將3.5g二-O-乙?；?烏巴配基溶于210毫升甲醇，向內(nèi)加入8毫升1N碳酸鈉水溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入3.7ml同樣的碳酸鈉水溶液，適合混合物攪拌2小時(shí)，然后加入0.6毫升碳酸鈉水溶液，使混合物再攪拌1小時(shí)。
粗制殘留物用二氯甲烷萃取，用色譜層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(95∶5)洗脫，得到0.5克異毛地黃毒苷配基酸甲酯和2克11-O-乙?；?1，19-O-異亞丙基烏巴配基。
在室溫下，將上述得到的11-O-乙?；?1，19-O-異亞丙基烏巴配基(1.2g)溶于11毫升無(wú)水吡啶。在6小時(shí)里逐漸慢慢地加入0.8g對(duì)-氯甲酸對(duì)硝基苯酯，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，用稀碳酸鈉水溶液、然后用蒸餾水和飽和NaCl洗滌。
蒸干后，殘留物用甲苯溶解以除去殘留的吡啶，經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(95∶5)洗脫，得到1克3-O-(4-硝基苯基氧基)-乙酰基-1，19-O-異亞丙基烏巴配基。
將上述的碳酸鹽(350毫克)溶于3.5ml二甲基甲酰胺，加入56微升哌啶。攪拌1小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取，用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌，干燥，得到325毫克粗制品，經(jīng)測(cè)定為3β-O-(哌啶子基甲?；?-11-O-乙?；?1，19-O-異亞丙基烏巴配基。
制備325毫克上述丙酮化合物在1.8ml乙酸(60％水溶液)中的懸浮液，并在室溫下攪拌24小時(shí)以得到均勻的懸浮液。
向內(nèi)加入甲苯，蒸發(fā)混合物(兩次)。殘留物在Lichroprep硅膠柱層析上純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(93∶7)洗脫，得到3β-O-(哌啶子基甲酰基)-11-O-乙?；?烏巴配基。
將上述?；难苌?110毫克)溶于1毫升甲醇。向溶液里加入0.8ml三乙胺和76微升水，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。
蒸干后，經(jīng)Dynamex硅膠柱層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(93∶7)洗脫，用乙酸乙酯結(jié)晶，得到純的3β-O-(哌啶子基甲?；?-烏巴配基最終產(chǎn)物。
藥理活性評(píng)估公知的是，強(qiáng)心甾族化合物的增強(qiáng)收縮力作用是由于它對(duì)心肌細(xì)胞肌纖維膜中的Na+、K+泵的作用。特別，強(qiáng)心甾族化合物抑制了Na+、K+-活化的腺苷三磷酸酶，這接著增加了細(xì)胞內(nèi)的鈣。這樣，可有更多的鈣活化收縮機(jī)制，參見Goodman和Gilman，The Phar-macological Basis of Therapeutics，第34章(第8版，1990)。
在分離的心肌組織和在動(dòng)物整體模型中評(píng)估新的化合物的增強(qiáng)收縮活性。分離組織提供了化合物對(duì)影響收縮力的電位的直接測(cè)量，因?yàn)樵撓到y(tǒng)完全沒(méi)有影響組織應(yīng)答的新陳代謝、神經(jīng)激素和吸附的干擾。體內(nèi)試驗(yàn)可提供在離體組織測(cè)定中所缺少的生理參數(shù)。
在收縮力活性評(píng)估中，采用剝離自豚鼠心臟的乳突肌。雖然乳突肌有更多的閥功能，但它顯示的基礎(chǔ)收縮應(yīng)答相似于心室肌。試驗(yàn)時(shí)，將自豚鼠心臟割出一節(jié)乳突肌的片段懸浮在器官浴中使組織處于控制的溫度、含有細(xì)胞功能必需的基質(zhì)的水環(huán)境。將剝離的肌肉片段的自由端連接上力轉(zhuǎn)換器，這樣肌肉懸掛于固定基和力轉(zhuǎn)換器之間，進(jìn)行電刺激可以測(cè)量肌肉對(duì)各種濃度的試驗(yàn)化合物的縮短或收縮應(yīng)答。在典型的條件下，增強(qiáng)收縮的定義為由未知的試劑引起的收縮力的增加，數(shù)據(jù)一般記錄為使從基線增加50％的收縮力的藥物濃度(EC50)。
用兩種方法進(jìn)行體內(nèi)增強(qiáng)收縮力的評(píng)估。第一種方法相似于這樣的體內(nèi)測(cè)量方法，其中拉緊計(jì)量器縫合到心臟的外部以測(cè)定收縮力。在第二個(gè)方案中，將力轉(zhuǎn)換器插入左心室以監(jiān)測(cè)壓力改變。在左心室中心肌收縮力與壓力發(fā)展的速度相關(guān)，表達(dá)為+dP/dt。在任何一種方案中，數(shù)據(jù)的表達(dá)是使活性達(dá)到一定的水平，如收縮力或+dP/dt增加30％所需的藥物用量(即，ED30)，表示為毫克藥物/公斤動(dòng)物的體重。
藥物組合物本發(fā)明新穎的含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物可通過(guò)各種途徑，包括但不限于，口服劑型和注射劑(靜注、肌注、腹腔內(nèi)注射和皮下注射)給人體或其它哺乳動(dòng)物給藥。該技術(shù)領(lǐng)域的人員使用下面所定義的合適的藥物賦形劑容易地制備許多含有本發(fā)明新穎的含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物的其它進(jìn)行。為了病人方便起見，一般最好的是使用口服劑。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”表示由一種或多種安全有效量含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物活性組份和藥學(xué)上可接受的賦形劑所組成。
這里所用的“安全有效量”表示化合物或組合物的用量是在合理的醫(yī)療診斷范圍里，對(duì)病癥和/或被治療的病情有足夠大的積極作用，但具有足夠小到可避免嚴(yán)重的副作用(即有合理的益處/危險(xiǎn)比率)。本發(fā)明方法中使用的藥物組合物中的安全和有效量的活性組份根據(jù)被治療的特定病情、病人的年齡和身體狀況、病情的嚴(yán)重性、治療的持續(xù)時(shí)間、共同治療的性質(zhì)、所用的特定活性組份、采用的特定藥學(xué)上可接受的賦形劑之類因素以及在護(hù)理醫(yī)生的知識(shí)和專業(yè)技能等相關(guān)的各種因素。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的賦形劑”包括該技術(shù)領(lǐng)域已知的任何生理學(xué)上惰性的、藥理學(xué)上無(wú)活性的材料，可與所選用的含氨基甲酸乙酯氨基甾族化合物活性組份的物化性質(zhì)相配伍。藥學(xué)上可接受的賦形劑包括，但不限于，聚合物、樹脂、增塑劑、填充料、粘合劑、潤(rùn)滑劑、滑移劑、崩解劑、溶劑、助溶劑、緩沖液系統(tǒng)、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、藥用級(jí)的染料或顏料和粘稠劑。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“口服劑型”表示通過(guò)個(gè)體的口腔在個(gè)體的胃腸道內(nèi)釋放所述組合物的全身給藥的任何藥物組合物。對(duì)于本發(fā)明，釋放劑型可為包衣或未包衣的片劑；溶液劑；懸浮劑；或者包衣或未包衣的膠囊劑。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“注射劑”表示為了將所述的溶液或乳液通過(guò)靜注、肌注、腹腔內(nèi)注射或皮下注射在個(gè)體的循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)釋放，通過(guò)刺入所述個(gè)體的皮膚讓含活性組份的溶液或乳液釋放來(lái)給人體或其它哺乳動(dòng)物全身給予任何藥物組合物。
全身釋放的速率可由該技術(shù)領(lǐng)域的人員通過(guò)操縱下列的任何一個(gè)或多個(gè)因素得以控制(a)合適的活性成分；(b)藥物可接受的賦形劑；只要這樣的改變不影響特定所選擇的活性組份的活性；(c)賦形劑的種類，和所述賦形劑的必需的粘稠度和滲透性(溶脹性)；(d)賦形劑本身和/或在賦形劑內(nèi)對(duì)時(shí)間的依賴情況；(e)顆?；钚越M份的粒徑；和(f)賦形劑的pH依賴情況。
如上所述，藥物上可接受的賦形劑包括，但不限于，樹脂、填充料、粘合劑、潤(rùn)滑劑、溶劑、滑移劑、崩解劑、助溶劑、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、緩沖液系統(tǒng)、藥物級(jí)的染料或顏料和粘稠劑。
較好的溶劑是水。
這里所用的調(diào)味劑包括在Remingtong′s Pharmaceutical Sci-ences，第18版，Mack出版公司，1990，1288-1300頁(yè)中所述的，在此引用。這里所用的藥物組合物一般含有0-2％調(diào)味劑。
這里所用的染料或顏料包括在Handbood of PharmaceuticalExcipients，第81-90頁(yè)所述的(1986年由美國(guó)藥學(xué)協(xié)會(huì)和英國(guó)藥學(xué)學(xué)會(huì)公開，這里引用供參考)。這里的藥物組合物一般含有0-2％染料或顏料。
較好的助溶劑包括，但不限于，乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇，本發(fā)明的藥物組合物包括0-50％助溶劑。
較好的緩沖液系統(tǒng)包括，但不限于，乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸。馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸和谷氨酸和它們的鈉鹽、鉀鹽和銨鹽。特別好的是磷酸、酒石酸、檸檬酸和乙酸和它們的鹽。本發(fā)明藥物組合物一般含有0-5％緩沖液系統(tǒng)。
較好的表面活性劑包括，但不限于，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯單烷基醚、蔗糖單酯及羊毛脂醚類、硫酸烷酯鹽、脂肪酸的鈉鹽、鉀鹽和銨鹽。本發(fā)明的藥物組合物包括0-2％表面活性劑。
較好的防腐劑包括，但不限于，苯酚、對(duì)-羥基苯甲酸烷酯、鄰-苯基苯酚，苯甲酸和它們的鹽，硼酸和它們的鹽，山梨酸和它的鹽、氯代丁醇、苯甲醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、苯基乙酸汞和硝酸汞、硝基汞甲酚、氯代苯甲烷銨、十六烷基吡啶鎓氯化物、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。特別好的防腐劑的苯甲酸鹽，十六烷基吡啶鎓氯化物，對(duì)羥基苯甲酸甲酯及對(duì)羥基苯甲酸丙酯。本發(fā)明組合物一般包括0-2％防腐劑。
較好的甜味劑包括，但不限于，蔗糖、葡萄糖、糖精、山梨糖、甘露糖和天冬酰胺。特別好的使蔗糖和糖精。本發(fā)明的藥物組合物包括0-5％甜味劑。
較好的粘稠劑包括，但不限于，甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、藻酸鈉、卡波姆、聚維酮(povidone)、阿拉伯膠、瓜膠、黃原膠和黃蓍膠。特別好的是甲基纖維素卡波母、黃原膠、瓜膠、聚維酮(povidone)、羧甲基纖維素鈉和硅酸鋁鎂。本發(fā)明的組合物包括0-5％粘稠劑。
較好的填充料包括，但不限于，乳糖、甘露糖、山梨糖、三堿式磷酸鈣、二堿式磷酸鈣、壓縮性糖、淀粉、硫酸鈣、右旋糖和微晶纖維素。本發(fā)明的組合物含有0-75％填料。
較好的潤(rùn)滑劑包括，但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。本發(fā)明的藥物組合物包括0.5-2％潤(rùn)滑劑。
較好的滑移劑包括，但不限于，滑石粉和膠態(tài)二氧化硅。本發(fā)明組合物包括1-5％滑移劑。
較好的崩解劑包括，但不限于，淀粉、淀粉甘醇酸鈉、交聯(lián)聚維酮(crospovidone)、交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉和微晶纖維素。本發(fā)明的藥物組合物包括4-15％崩解劑。
較好的粘合劑包括但不限于阿拉伯膠，黃蓍膠，羥丙基纖維素，預(yù)膠凝的淀粉，明膠，聚維酮，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，糖液，如蔗糖和山梨糖醇，及乙基纖維素。本發(fā)明的組合物包括1-10％粘合劑。
本發(fā)明的化合物占本發(fā)明藥物組合物的0.1-99.9％(重量)，較好的是占20-80％(重量)。
因此，本發(fā)明的藥物組合物包括15-95％含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物活性組份或它們的混合物；0-2％調(diào)味劑；0-50％助溶劑；0-5％緩沖劑系統(tǒng)；0-2％表面活性劑；0-2％防腐劑；0-5％甜味劑；0-5％粘稠劑；0-75％填充料；0.5-2％潤(rùn)滑劑；1-5％滑移劑；4-15％崩解劑和1-10％粘合劑。
這里敘述了合適的藥物組合物。該技術(shù)領(lǐng)域的人員可對(duì)下列非限制性的實(shí)施例作出改動(dòng)，得到更寬范圍的藥物組合物。
用來(lái)與本發(fā)明含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物相配伍的藥學(xué)上可接受的賦形劑基本上由化合物給藥的途徑所決定。若化合物注射給藥，較好的載體用消毒的生理鹽水，它的pH值調(diào)節(jié)到7.4。局部給藥的合適的藥學(xué)上可接受的載體包括霜?jiǎng)?、凝膠劑、帶劑等適用的載體。
這些含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物給藥的較好模式是口服。因此較好的劑型為片劑、膠囊劑之類，它包括安全有效量的本發(fā)明含氨基甲酸乙酯氨基甾族化合物。適用于口服制劑的藥學(xué)上可接受的載體使該技術(shù)領(lǐng)域公知的。它們的選擇是放在第二償位來(lái)考慮，如口味、成本、儲(chǔ)存穩(wěn)定性，這些不是使本發(fā)明的關(guān)鍵，該技術(shù)領(lǐng)域人員可以毫不困難地進(jìn)行選擇。
可使用各種口服劑型，包括諸如片劑、膠囊劑、顆粒劑和大塊粉末的固體劑型。這些口服劑型包括安全有效量，較好的為0.25-5.0mg含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物。更好的使這些口服劑型包括0.5-1.0mg含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物。片劑可被壓制，搗碎，腸溶片包衣，糖包衣，膜包衣或多次壓制，含有合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、崩解劑、調(diào)色劑、著味劑、流動(dòng)誘發(fā)劑和熔融劑。液體口服劑型包括水溶液、乳劑、懸浮劑、溶液劑和/或從非泡騰顆粒重構(gòu)的懸浮劑和從非泡騰顆粒重構(gòu)的泡騰制劑，它含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔融劑、著色劑和調(diào)味劑。較好的口服制劑的載體包括凝膠、丙二醇、棉籽油和芝麻油。
本發(fā)明的組合物也可通過(guò)在給藥對(duì)象的表皮上或上皮組織上直接鋪層或噴灑組合物來(lái)局部給藥。這類組合物包括，例如，洗劑、霜?jiǎng)⑷芤簞?、凝膠劑和固體劑。這類局部給藥組合物包括安全有效量，較好的為0.5-2.0mg含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物。更好的是這類局部給藥組合物包括1.0mg含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物。局部給藥的合適的載體較好地作為連續(xù)的膜保留在皮膚上，且不被排汗或浸在水中所除去。一般來(lái)說(shuō)，載體是天然有機(jī)物，能分散或溶于含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物中。載體可包括藥學(xué)上可接受的潤(rùn)膚劑、乳化劑、增稠劑和溶劑。
本發(fā)明組合物也可通過(guò)吸入途徑給藥。這類組合物在包括諸如水或多元醇的溶劑、諸如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯的防腐劑和諸如氮?dú)饣蚨趸嫉耐七M(jìn)劑的基質(zhì)中制備。
另外，本發(fā)明的組合物可通過(guò)由硅氧烷彈性體、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物或乳酸-乙醇酸共聚物形成的皮下植入劑給藥。
為了闡述如何制備含有本發(fā)明新穎的氨基甲酸乙酯的14-氨基甾族化合物的藥物組合物，現(xiàn)提出下列非限制性的藥物組合物實(shí)施例。
藥物組合物實(shí)施例實(shí)施例1含有(3β，5β，14β，17β)-3-[[[[2-(乙?；趸?-1-甲基丙基]氨基]羰基]氧基]-14-氨基雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物的口服速釋劑型具有下列組成活性組份 用量(3β，5β，14β，17β)-3-[[[[2-(乙1.0mg酰氧基)-1-甲基丙基]氨基]羰基]氧基]-14-氨基雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物賦形劑微晶纖維素28.5mg水合乳糖 67.2mg交聯(lián)聚維酮3.0mg硬脂酸鎂 0.3mg制備說(shuō)明(10,000片)1)將10.0g藥物、285.0g微晶纖維素、672.0g乳糖和30.0g交聯(lián)聚維酮在Patterson-Kelley(PK)或合適的混合器中混合，2)上述的混合物在PK或合適的混合器中與3.0g硬脂酸鎂混合，3)上述的最終混合物在合適的制片機(jī)上壓制成100.0mg的片劑。
實(shí)施例2含有(3β，5β，14β，17β)-3-[[[3-(乙?；趸?-1-哌啶基]羰基]氧基]-14-氨基-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物的適用于靜注的非胃腸道給藥的劑型具有下列組成活性組份 用量(3β，5β，14β，17β)-3-[[[3-(乙 1.0mg酰氧基)-1-哌啶基]羰基]氧基]-14-氨基-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物賦形劑甘露醇200.0mg檸檬酸/檸檬酸鈉 適量，以將pH調(diào)到5.5-6.5制備說(shuō)明(1000瓶)1)將1.0g藥物、200.0g甘露醇和足量的檸檬酸鈉和檸檬酸溶于2200.0ml消毒的去離子注射用水，2)將上述溶液通過(guò)0.22微米消毒膜濾器過(guò)濾，3)將2.2ml上述消毒溶液填入I型玻璃瓶，然后在合適的冷凍機(jī)上冷凍，4)冷凍后將瓶子用丁基溴或其它合適的塞子塞住并密封。冷凍的產(chǎn)品在使用前即刻用注射用2ml消毒水恢復(fù)成注射劑。
實(shí)施例3含有(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物的口服緩釋劑型具有下列組成
活性組份用量(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基- 5.0mg3-[[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物賦形劑羥丙基甲基纖維素120.0mg水合乳糖120.0mg硬脂酸鎂12.0mg膠態(tài)二氧化硅4.0mg制備說(shuō)明(10,000片)1)將50.0g藥物、1.2kg羥丙基甲基纖維素和1.2kg乳糖在雙筒Patterson-Kelley(PK)或合適的混合器中混合，2)向上述的混合物加入120mg硬脂酸鎂和40mg膠態(tài)二氧化硅，并在合適的混合器中輕微混合，3)上述的混合物在合適的制片機(jī)上壓制成重261.0mg的片劑。
除了上述三個(gè)實(shí)施例外，藥物活性組份可配成許多不同的劑型1)含溶劑(如水、二醇類)，防腐劑(對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯)和推進(jìn)劑(氮?dú)?、二氧化?或其它合適賦形劑的藥物氣霧劑，2)含可可油或聚乙二醇的直腸栓劑。3)含硅氧烷彈性體、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乳酸-乙醇酸共聚物和水合凝膠或其它合適的聚合物的皮下植入劑，4)市售的植入裝置，5)在乙烯-乙酸乙烯酯共聚物膜或其它合適的組份中含有硅氧烷流體、并在有或無(wú)離子電滲透療法的輔助下釋放的透皮系統(tǒng)，6)含有水合膠體聚合物(羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮)和其它合適的聚合物的口腔粘膜粘貼劑。
治療方法這里所用的術(shù)語(yǔ)充血性心力衰竭(CHF)是指充血性心力衰竭是指一種進(jìn)行性疾病，其中血液動(dòng)力容量及其心臟本身的整體繼續(xù)增加地且不可逆轉(zhuǎn)地遭到損傷。CHF的進(jìn)程根據(jù)病人的體征已被紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)分成四類。
紐約心臟協(xié)會(huì)功能分類分類I.病人患有心臟病，但不限制體力活動(dòng)。一般的體力活動(dòng)不會(huì)引起疲勞、心悸、呼吸困難或心絞痛。II.病人患有心臟病，稍限制體力活動(dòng)。他們休息時(shí)很舒服。一般的體力活動(dòng)會(huì)引起疲勞、心悸、呼吸困難或心絞痛。III.病人患有心臟病，明顯地需要限制體力活動(dòng)。他們休息時(shí)很舒服，很少的體力活動(dòng)即引起疲勞、心悸、呼吸困難或心絞痛。IV.病人患有心臟病，不能很舒服地進(jìn)行任何體力活動(dòng)，即使在休息時(shí)也有心功能不足和心絞痛的癥狀。若進(jìn)行任何體力活動(dòng)即引起不適感的增加。
NYHA分類III和IV也是指明顯的充血性心力衰竭，常常施用通過(guò)增加收縮能效應(yīng)來(lái)增加心臟收縮力的化合物進(jìn)行治療。增加心收縮力的對(duì)照化合物是口服洋地黃。明顯的充血性心力衰竭癥狀的治療是通過(guò)服用收縮劑來(lái)增加心輸出以滿足身體的新陳代謝需要，由于心臟可更好地供給人體新陳代謝的需求，這可改善充血性心力衰竭病人的生命的質(zhì)量。但是，由于收縮作用會(huì)對(duì)心臟產(chǎn)生額外的負(fù)擔(dān)，有識(shí)之士指出諸如洋地黃的收縮劑可能會(huì)增加死亡率。此外，洋地黃的治療毒性的劑量比率小，給早于NYHA功能分類III類的病人使用洋地黃是不謹(jǐn)慎的。
另外，雙吡啶收縮劑，米利酮，會(huì)加重心室心率失常且會(huì)增加死亡率。參見DiBianco，R.等，“A Comparison of Oral Milrinone，Digoxin，and Their Combination in the Treatment of patient withChronic Heart Failure”N.Engl.J.Med.320677(1989)。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“血液動(dòng)力”是指心臟的機(jī)械能力。心力衰竭的最初血液動(dòng)力結(jié)果是使用來(lái)測(cè)量每次心跳射出的血量的心臟博動(dòng)體積減少。心臟然后收縮以增加心輸出量使血液流到活體器官。隨著心力衰竭變壞，心內(nèi)填充壓以及肺和靜脈壓增加。心臟逐漸不能補(bǔ)償所需的心輸出量。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“結(jié)構(gòu)損傷”是指患有充血性心力衰竭病人心臟的微觀和宏觀的改變。在微觀水平上結(jié)構(gòu)的變化如下心臟肥大早期的形態(tài)學(xué)上特征是肌原纖維和線粒體大小的增加和線粒體和核質(zhì)的擴(kuò)大。肌細(xì)胞比正常的細(xì)胞大，但細(xì)胞組織大量地被保存下來(lái)。在肥大的發(fā)展階段，諸如線粒體的特定的細(xì)胞器的大小或數(shù)量?jī)?yōu)先增加，以及在細(xì)胞范圍里無(wú)規(guī)地新加入了新的收縮元素，結(jié)果細(xì)胞組織和外形微細(xì)地異常。相鄰的細(xì)胞的擴(kuò)大程度是不同的。
長(zhǎng)期承受肥大的細(xì)胞有更明顯的細(xì)胞組織混亂，如具有高度分化的小葉膜的明顯擴(kuò)大的核質(zhì)，這替代了相鄰的肌原纖維，引起正常Z-帶的破裂。線粒體早期增加被肌原纖維體積的優(yōu)勢(shì)所代替。肥大的后期特征是細(xì)胞死亡和收縮元素的損失及Z帶的明顯混亂，肌原纖維節(jié)正常的平行排列被嚴(yán)重地干擾，T管膨脹和彎曲增加，以及收縮元素被纖維細(xì)胞所代替。參見Braunwald，Heart DiseaseATextbook of Cardiovascular Medicine，第1卷(第3版，1988)。這些微觀的改變由心臟肥大的宏觀水平來(lái)揭示。肥大的心臟由于微觀的改變導(dǎo)致收縮元素的缺失和纖維沉積而更無(wú)用，病人的臨床癥狀按照NYHA的功能分類進(jìn)行性地變壞。
本發(fā)明的化合物增加了心臟收縮力。劑量范圍為0.25mg-5mg/天，這由醫(yī)生根據(jù)給藥模式、充血性心力衰竭的嚴(yán)重程度和治療的持續(xù)時(shí)間來(lái)定。
為了闡述這些新穎的含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物的在治療CHF中特別用途，現(xiàn)提出下列非限制性的實(shí)施例。
臨床實(shí)施例實(shí)施例1一肥胖的65歲白人女性患有20年非胰島素依賴的糖尿病和高血壓，2年前有心肌梗塞，在12小時(shí)急性心肌梗塞后接受冠狀護(hù)理單位。她的病例進(jìn)程由于急性肺水腫而復(fù)雜化，后者的表征為休息時(shí)嚴(yán)重呼吸困難，必需端坐呼吸，頸靜脈擴(kuò)張，肩胛骨中部?jī)蛇吜_音；增大的心臟和CXR兩邊的浸潤(rùn)。她的肺活量壓力(capillary-acedgepreecure)是35mmHg。用嗎啡、吸氧、靜注硝酸甘油、一環(huán)利尿劑和，每4小時(shí)靜注0.25mg(3β，5β，14β，17β)-3-[[[3-(乙酰氧基)-1-哌啶基]羰基]氧基]-14-氨基N-甲基-雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物達(dá)3天，然后每天口服一次0.25mg(3β，5β，14β，17β)-3-[[[3-(乙酰氧基)-1-哌啶基]羰基]氧基]-14-氨基-雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物。在這樣的療法下她的癥狀得以改善，10天后中等程度地消除了呼吸困難(中度充血性心力衰竭，NY-HA分類II)，然后作為門診病人每天使用利尿劑、ACE抑制劑、硝酸甘油和每天口服0.25mg(3β，5β，14β，17β)-3-[[[3-(乙酰氧基)-1-哌啶基]羰基]氧基]-14-氨基-雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物。
實(shí)施例2一個(gè)44歲的黑人男性患有長(zhǎng)期的未控制高血壓和一年中等充血性心力衰竭(NYHA分類III級(jí))，在近2周有幾次預(yù)昏厥，病人主訴在穿衣時(shí)感到衰竭和呼吸困難。給藥包括洋地黃(0.25mg/天)、速尿和ACE抑制劑。他有S3奔馬率，凹狀腳踝腫脹，左心室肥大，在心電圖上偶見PVC。其它的評(píng)估揭示了頻繁性的多種心室異位和在Holter監(jiān)測(cè)器上有進(jìn)行性的非延緩性心動(dòng)過(guò)速，放射性核素心電圖監(jiān)測(cè)的30％射出，洋地黃血藥濃度為2.2ng/ml。心律不齊和預(yù)昏厥被懷疑是洋地黃毒性的結(jié)果，故中斷藥物。每天口服0.25mg(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物，由于疲勞和呼吸困難的持續(xù)，在后6周內(nèi)將劑量增加到1mg/天，再無(wú)預(yù)昏厥產(chǎn)生，PVC減少，在重復(fù)的Holter上監(jiān)測(cè)沒(méi)有非延緩性心動(dòng)過(guò)速，輸出量增加到38％。也解決了他在諸如穿衣的自我護(hù)理行動(dòng)中的呼吸困難，他在進(jìn)行園藝工作時(shí)僅有輕微偶發(fā)性呼吸困難(NYHA分類II)。下一年中，他的情況未改變。
實(shí)施例3一名24歲、以前健康的中國(guó)女性患有兩個(gè)月的厲害的呼吸困難。她沒(méi)有心臟病家族史；不抽煙、不喝酒。除了心動(dòng)過(guò)速和最大脈博側(cè)向取代點(diǎn)外，體格檢查都正常。心率為105，心電圖上的非特定T波扁平，CXR揭示心臟擴(kuò)大。心回波圖顯示兩個(gè)心室具有球狀運(yùn)動(dòng)減少的擴(kuò)大，輸出量為40％。瓣膜顯示正常。限制性的踏車運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)無(wú)局部缺血的癥狀。對(duì)自發(fā)擴(kuò)張心肌病的診斷為NYHA分類I。開始用ACE抑制劑治療產(chǎn)生不可忍受的咳嗽，然后中止給藥。以每天給予1mg劑量口服1mg(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物，下一個(gè)月她的運(yùn)動(dòng)能力改善。(心回波圖)顯示輸出量增加到55％，踏車運(yùn)動(dòng)時(shí)間為200秒。
實(shí)施例4一55歲的白人男性以前有兩次心肌梗塞，其父在50歲突然死亡，他持續(xù)使用異山梨糖醇二硝酸酯和β阻滯劑以穩(wěn)定心絞痛達(dá)兩年。但是，近一個(gè)月來(lái)，在走上一段樓梯時(shí)產(chǎn)生呼吸困難，腳踝在晚上腫脹，偶有陣發(fā)的晚間呼吸困難。
病人休息時(shí)的心率為90，1+腳踝凹腫，S3奔馬率，擴(kuò)大的心臟，在CXR上有Kerly B線。診斷為由于局部缺血的中度充血性心力衰竭(NYHA分類II)。他逐漸減少至停止使用β阻滯劑，加入ACE抑制劑和利尿劑，但這個(gè)新的治療方案使他的充血性心力衰竭更壞。以每天口服4mg/次的(3β(S)，5β，14β，17β)-3-[[[[2-(乙酰氧基)-1-苯乙基]氨基]羰基]氧基]-14-氨基-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物。這消除了他的呼吸困難和水腫(NYHA分類I)，心率減少到75，S3消失，心臟大小減少，CXR上的充血性消失，1個(gè)月后踏車運(yùn)動(dòng)時(shí)間增加到170秒。后2年病情沒(méi)有變壞。
實(shí)施例5一60歲黑人女性曾有三次心肌梗塞和嚴(yán)重的充血性心力衰竭(NYHA分類IV)，在近6周已因急性心臟代謝失調(diào)住院4次進(jìn)行最大毒性劑量的速尿、異山梨糖醇二硝酸酯、洋地黃和ACE抑制劑的治療。他的癥狀包括休息時(shí)水腫和呼吸困難，需有三個(gè)枕頭墊起使端坐呼吸。明顯的衰竭和思維混亂。醫(yī)生決定中止洋地黃，用(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥基-1-甲基丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物進(jìn)行治療。最初的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥基-1-甲基丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物劑量為0.5mg每天口服一次，但在2個(gè)月期間增加到2mg，一天三次以控制她的癥狀。在兩個(gè)月末，她的端坐呼吸、混亂和呼吸困難消除；且能進(jìn)行日常的活動(dòng)，如穿衣等而沒(méi)有呼吸困難(NYHA分類III，中度充血性心力衰竭)。她的輸出量也從20增加到35％。在后三個(gè)月中仍保持穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物和它的藥物上可接受的鹽或酯，其特征在于它們具有下列通式 其中a)R1是(i)COOR5，其中R5是氫；1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基；含2-6個(gè)被氨基取代的碳原子的1-6個(gè)低級(jí)烷基；芳烷基或芳雜烷基或碳環(huán)，較好的是1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；或(ii)CHR6OH，其中R6是氫原子或1-6個(gè)碳原子低級(jí)烷基；或(iii)COR，其中R是氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；氨基；1-6碳低級(jí)烷基取代的氨基；或二烷氨基；或(iv)CHR6NHY，其中Y是氫或1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；或(v)5-元或6-元α-或β-未取代內(nèi)酯環(huán)；較好的是COOR5，b)R2是(i)-NR7R8，其中R7和R8可相同或不同，為氫原子或1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；或(ii)OH；和c)R3是(i)含氨基甲酸乙酯部分，其中 R9、R10、R11、R12和R12a可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；羥基烷基；乙酰氧基；氨基；苯基；烷氨基或芳烷基氨基；或(ii)含氨基甲酸乙酯的部分，其中 X是NR11、O或S，較好的是O；R9、R10、R12、R12a可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；羥烷基；乙酰氧基；氨基；苯基或烷氨基；R11是氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；芳烷基；芳雜烷基；羥基；羥基烷基；芳基或芳雜基；較好的是氫；羥基；羥基-烷基和乙酰氧基；進(jìn)一步的是，當(dāng)X是O或S，所述的O或S未取代，(iii)含氨基甲酸乙酯部分，其中 其中X可為O或S；R′R″各自選自氫；取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；烷氨基烷基；芳烷基；芳雜基烷基；芳基；芳雜基；取代的或未取代的碳環(huán)；取代或未取代的飽和的雜環(huán)或取代或未取代的芳雜環(huán)；進(jìn)一步的是所述的取代基選自羥基；氨基；烷氧基；1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基；較好的是氫或支鏈的1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；氨基；芳雜基；芳基；飽和的雜環(huán)；羥基烷基；烷氨基烷基；芳烷基或芳雜烷基；或(iv)含氨基甲酸乙酯的部分，其中 R9、R10、R11和R12可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳的低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；羥基烷基；乙酰氧基；氨基；苯基；烷氨基或芳烷基氨基；較好的使氫；羥基；羥基烷基；乙酰氧基和苯基；或(v)含氨基甲酸乙酯部分，其中 X是NR10、O或S，R9、R11、R12、R12a可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；羥烷基；乙酰氧基；氨基；苯基或烷氨基；R10是氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；芳烷基；芳雜烷基；羥基；羥基烷基；芳基或芳雜基；較好的是氫；羥基；羥烷基；乙酰氧基和苯基；進(jìn)一步的是，當(dāng)X是O或S，所述的O或S未取代，和d)R4是(i)OH，或(ii)H，或(iii)OR13，其中R13是單糖殘基；乙酰氧基；苯甲酸基；芳烷基或芳雜基烷基；和e)R14是(i)OH，或(ii)H，或(iii)OR13，其中R13是單糖殘基；乙酰氧基；苯甲酸基；芳烷基或芳雜基烷基；和f)Z是(i)-CH-，其中a和b是單鍵，或(ii)＝C，其中a或b中一個(gè)是雙鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1使COOR5，R5是1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；R2是NH2；R3是含氨基甲酸乙酯的部分 其中R9、R10、R11、R12和R12a可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；羥基烷基；乙酰氧基；氨基；苯基；烷基氨基或芳基烷基氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R9是氫；R10是氫、羥基和乙酰氧基；R11、R12和R12a是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R9是氫；R10是氫；R11是氫、羥基烷基或氨基；R12是1-6個(gè)碳低級(jí)烷基或氫，R12a是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一所述的化合物，其中R1是COOR5，R5是1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；R2是NH2；R3是含氨基甲酸乙酯的部分 其中X是NR11、O或S，R9、R10、R12、R12a可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；乙酰氧基；氨基；苯基或烷氨基；R11是氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；芳烷基；芳雜烷基；羥基；羥基烷基；芳基或芳雜基；進(jìn)一步的是，當(dāng)X是O或S，所述的O或S未取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一所述的化合物，其中R9是氫；R10是氫；R11是1-6個(gè)碳低級(jí)烷基、苯基或羥基烷基；R12和；R12a是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一所述的化合物，其中R1是COOR5，R5是1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；R2是NH2；R3是含氨基甲酸乙酯的部分 其中X可為O或S；R′R″各自選自氫；取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；烷氨基烷基；取代的或未取代的碳環(huán)；取代或未取代的飽和的雜環(huán)或取代或未取代的芳雜環(huán)；進(jìn)一步的是所述的取代基選自羥基；氨基；烷氧基；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；氨基；芳雜基；芳基；飽和的雜環(huán)；羥基烷基氨基；烷氨基烷基；芳烷基或芳雜烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中X是O；R″是氫；R′是取代、支鏈的1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；較好的是其中R1用羥基、烷氧基、或芳烷基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一所述的化合物，其中R1是COOR5，R5是1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；R2是NH2；R3是含氨基甲酸乙酯的部分 其中R9、R10、R11、R12可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；羥基烷基；乙酰氧基；氨基；苯基；烷氨基或芳烷氨基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是COOR5，R5是1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；R2是NH2；R3是含氨基甲酸乙酯的部分 其中X是NR10、O或S，R9、R11和R12可相同或不同，為氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；苯甲酸基；羥基；羥基烷基；乙酰氧基；氨基；苯基或烷氨基；R10是氫；1-6個(gè)碳低級(jí)烷基；芳烷基；芳雜烷基；羥基；羥基烷基；芳基或芳雜基；進(jìn)一步的是，當(dāng)X是O或S，所述的O或S未取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10之一所述的化合物，它選自(3β，5β，14β，17β)-3-[[[[2-(乙酰氧基)-1-甲丙基]氨基]羰基]氧基]-14-氨基雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物；(3β，5β，14β，17β)-3-[[[3-(乙酰氧基)-1-哌啶基]羰基]氧基]-14-氨基-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物；(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物；(3β(R)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物；(3β(S)，5β，14β，17β)-3-[[[[2-(乙酰氧基)-1-苯乙基]氨基]羰基]氧基]-14-氨基-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺氫氯化物；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥基-1-甲基丙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物；(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(1-羥甲基-2-甲基丙基)氨基]硫代甲基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物；(3β(S)，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥基-1-苯乙基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(4-氨基苯基)氨基]羰基]氧基]雄甾烷-1 7-羧酸，甲酯二氫氯化物；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[(2-羥乙基)甲基氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[2-羥基-3-(1-哌啶基)丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[[1-(羥甲基)丙基]氨基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯二氫氯化物；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-[[(3-羥基-1-哌啶基)羰基]氧基]雄甾烷-17-羧酸，甲酯氫氯化物；14β-氨基-3β-[(4′-羥基-1′-哌啶基)羰基氧基]-20β-羥基-孕甾烷，二氫氯化物；14β-氨基-3β-[(4′-羥基-1′-哌啶基)羰基氧基]-20β-羥基-孕甾烷，二氫氯化物；14β-羥基-3β-[(4′-羥基-1′-哌啶基)羰基氧基]-卡烯-20(22)-內(nèi)酯；12β，14β-二羥基-3β-[(4′-氨基-1′哌啶基)-羰基氧基]-卡烯-20(22)-內(nèi)酯。
12.一種藥物組合物，其特征在于它包括安全有效量15-95％權(quán)利要求1-11之一所述的化合物，或它們的混合物，5-85％藥物學(xué)上可接受的賦形劑，它選自0-2％調(diào)味劑，0-50％助溶劑，0-5％緩沖液系統(tǒng)，0-2％表面活性劑；0-2％防腐劑；0-5％甜味劑；0-5％粘稠劑；0-75％填充料；0.5-2％潤(rùn)滑劑；1-5％滑移劑；4-15％崩解劑和1-10％粘合劑。
13.一種治療患有充血性心力衰竭的人體或其它哺乳動(dòng)物的方法，其特征在于它包括給所述的人體或其它哺乳動(dòng)物使用安全有效量的前述權(quán)利要求之一所述的化合物或藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)含氨基甲酸乙酯的氨基甾族化合物和它的藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其中R
文檔編號(hào)A61K31/56GK1135221SQ94194213
公開日1996年11月6日 申請(qǐng)日期1994年9月23日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月24日
發(fā)明者C·N·俞, G·Y·熱納因, R·布約 申請(qǐng)人:普羅克特和甘保爾公司