專利名稱：植物血凝索外用避孕藥片的制取方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種外用避孕藥片的制取方法，這種藥能應(yīng)用到雌性哺乳動(dòng)物的陰道中，特別是婦女的陰道中，適用于大多數(shù)育齡婦女避孕。
現(xiàn)有的避孕藥通常有避孕針、口服避孕藥、外用避孕藥膜等，避孕的方法還有節(jié)育環(huán)和避孕套。這些方法只要使用得當(dāng)，效果也很好。但仍存在著一些人對(duì)注射有恐慌心情，對(duì)口服藥、節(jié)育環(huán)等出現(xiàn)的副作用或其他方法使用不方便等缺點(diǎn)。醋酸苯汞、硝酸苯汞及硼酸苯汞都曾經(jīng)是國(guó)際計(jì)劃生育聯(lián)合會(huì)批準(zhǔn)使用的殺精劑。醋酸苯汞的殺精效力極強(qiáng)，濃度為0.0013%即可殺死精子，但濃度在0.04%時(shí)也能將有益的陰道桿菌殺死;另外，汞劑被人體吸收后，尚可引起神經(jīng)中毒病(Minanatadisease)，故一些國(guó)家已趨向不用。
烷苯聚醇醚(Alkylphenoxy Polyethoxyethanol)〔代號(hào)741〕，〔R
(OCH2·CH2)nOH〕和壬苯醇醚〔nomoxynol-g(10)〕〔代號(hào)NP-g〕，〔C9H19
(OCH2·CH2)nOH〕系具有強(qiáng)烈殺精子作用的非離子型表面活性劑，兩者都是通過(guò)接觸而碎解精子達(dá)到避孕的目的，它們是安全，有效的避孕藥物，由于都是人體激素，所以在使用過(guò)程中則存在有副反應(yīng)，局部有刺痛，陰道分泌物增多，局部搔癢，月經(jīng)失調(diào)，腹痛，腰痛，過(guò)敏反應(yīng)，致癌，致畸，致突變等等不足之處。已申請(qǐng)的中國(guó)專利CN87102647號(hào)專利申請(qǐng)案，由于是人體激素藥，所以也有不少副作用。
本發(fā)明的目的是為了消除節(jié)育夫婦在思想上的顧慮和對(duì)使用藥、器等產(chǎn)生副作用的痛苦，不良反應(yīng)或其它方法造成的麻煩，使節(jié)育者能安全有效、輕松愉快，毫不費(fèi)事地避孕，有利于計(jì)劃生育而發(fā)明的一種令人樂(lè)用，容易接受的避孕藥。
本發(fā)明的目的是以如下方式來(lái)實(shí)現(xiàn)的植物血凝素外用避孕藥片的配方為每1000片含植物血凝素(下稱PHA)是主藥(占重量)0.0274%，蛋白淀粉(占重量)0.1517%，硼酸(占重量)0.0366%，硬脂酸鎂(占重量)0.0110%，碳酸氫鈉(占重量)0.1425%，十二烷基硫酸鈉(占重量)0.0055%，基礎(chǔ)粒(占重量)0.6252%。首先將新鮮的雞蛋白用淀粉吸收后置于65℃下干燥成顆粒狀，再取一份雞蛋白顆粒與二份淀粉混合，磨粉100目過(guò)篩，制成蛋白淀粉;再將枸檬酸二氫鈉(占重量)0.3610%、十二烷基硫酸鈉(占重量)0.0086%和淀粉(占重量)0.6304%充分混合，加入適量的新鮮雞蛋白為粘合劑和發(fā)泡劑充分?jǐn)嚢?，?0～65℃以下干燥制成基礎(chǔ)粒，磨粉12～14目過(guò)篩，備用;按1000片處方量精密稱取處方中的各種材料，取細(xì)度為60～90目的PHA，細(xì)度為100目的蛋白淀粉，細(xì)度為80目的硼酸，細(xì)度為60目的碳酸氫鈉，細(xì)度為40目的十二烷基硫酸鈉，細(xì)度為80目的硼酸，細(xì)度為60目的碳酸氫鈉，細(xì)度為40目的十二烷基硫酸鈉，細(xì)度為12～14目的基礎(chǔ)粒，細(xì)度為40目的硬脂酸鎂，放置在容器中，一邊沸騰，一邊干燥，將它們充分拌勻后過(guò)篩，用12m/m平面園形模圈沖質(zhì)成片劑，也可用環(huán)型或橢園型等沖模沖壓成片劑。藥片用塑料紙或其它容器包裝好，使用時(shí)將藥片取出，放置在女性陰道后穹窿處，待藥片溶解后再行房事，便可避孕。藥片的PH值為5.5～6.5。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是使用安全、簡(jiǎn)便，且用藥量微小(1片藥含PHA20mg，而“741”外用避孕藥含主藥50mg)，有效期長(zhǎng)，無(wú)任何副作用;植物血凝素是一種免疫促進(jìn)劑，能治療多種疾病，增強(qiáng)人體的免疫能力;使用時(shí)能增強(qiáng)性生活快感，人們樂(lè)意使用，停藥后能自然恢復(fù)生育。由于PHA能明顯地激治小淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞，繼而分裂增殖，同時(shí)釋放多種淋巴因子，提高巨噬細(xì)胞活性;PHA直接刺激T細(xì)胞的免疫功能，同時(shí)又能調(diào)整體液免疫功能;PHA能刺激骨髓造血功能，保護(hù)或提升白細(xì)胞，增強(qiáng)患者抗感染能力;PHA外用避孕藥具有一藥多用等優(yōu)點(diǎn)，而其它任何藥則沒(méi)有這種作用。
植物血凝素外用避孕藥片的機(jī)制是植物血凝素(Phytoclgglu-tiain)(簡(jiǎn)稱PHA)是從紅腎豆(PhaseolusValgaris)中提取的一種糖蛋白，將PHA加入營(yíng)養(yǎng)的淋巴細(xì)胞中能激活淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，即使小的靜止的細(xì)胞變?yōu)榇蟮乃瓢l(fā)芽細(xì)胞，最終可導(dǎo)致分裂;將PHA用于治療再生障礙性貧血，可獲得一定的療效;把PHA用于治療轉(zhuǎn)移的肺癌，可使病灶縮小，故PHA作為一種疫苗，對(duì)各種癌癥可以進(jìn)行免疫治療，獲得不同程度的療效;PHA制成凍干注射劑，可以治療頑固性白血病，PHA作外用避孕藥，過(guò)去沒(méi)有用，也沒(méi)有報(bào)道。將PHA用Baker氏液溶解并使成不同濃度的溶液，如5mg/0.5ml，25mg/0.5ml，1.25mg/0.5ml，1mg/0.5ml，0.5mg/0.5ml，0.25mg/0.5ml，將上述溶液與等量的精液混合，搖勻，立即取樣鏡檢，發(fā)現(xiàn)PHA濃度在0.5mg/0.5ml以上的溶液中(包括0.5mg/0.5ml在內(nèi))的精子全部凝集，在0.5mg/0.5ml濃度以下的溶液中的精子大部分被凝集，故PHA的最佳用量為5mg，超過(guò)這個(gè)用量，不會(huì)有什么危險(xiǎn)，但會(huì)提高藥品的成本。PHA是一種糖蛋白，它能與精子(或其它細(xì)胞)表面受體蛋白的一定糖殘基以非共價(jià)鍵專一結(jié)合，從而使精子凝集在一起，達(dá)到避孕的目的。5毫克PHA能使一男子一次射精時(shí)排出的全部精子(約5ml精液)凝集(在室溫下，約5小時(shí)凝集)直至死亡。
淀粉為白色細(xì)微的粉末，不溶于水與乙醇，在空氣中很穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起作用，能吸水而不潮濕，但遇水膨脹，遇酸或堿在潮濕狀態(tài)及加熱情況下逐漸被水解而失去其膨脹作用(在水中熱至62～72°則糊化)。淀粉產(chǎn)量大，價(jià)廉，是很好的稀釋劑，吸收劑和崩解劑。
蛋白是粘合劑，使顆粒潤(rùn)濕，發(fā)揮其粘合性，利于顆粒結(jié)合和壓成片劑;蛋白也是發(fā)泡劑，可使藥片在使用時(shí)，發(fā)泡細(xì)，時(shí)間長(zhǎng)，利于藥粒分布均勻。
碳酸氫鈉和枸檬酸二氫鈉是崩解劑，兩者混合作為片劑的輔料，遇水時(shí)產(chǎn)生二氧化碳?xì)馀荻蛊瑒┍澜狻?br> 十二烷基硫酸鈉是表面活性劑和發(fā)泡劑，增加藥物的潤(rùn)濕性，因而促進(jìn)水的透入，使二氧化碳?xì)馀菁?xì)小，使藥物均勻分布在大量泡沫中。
硬脂酸鎂是滑潤(rùn)劑，為白色粉末，比滑石粉細(xì)膩輕松，有良好的附著性，與顆?；旌虾蠓植季鶆蚨灰追蛛x。本品滑潤(rùn)性能強(qiáng)，為疏水物，對(duì)吸濕性的顆粒很有效。藥物成干燥顆粒在壓片前須加滑潤(rùn)劑，其目的在于使顆粒潤(rùn)滑，增加和控制顆粒的流動(dòng)性，減少與沖模的摩擦和粘連以及使片劑的劑量準(zhǔn)確，光亮美觀。
硼酸為可溶性滑潤(rùn)劑，還有調(diào)節(jié)PH值的作用。
實(shí)施例一
動(dòng)物解剖觀察和鏡檢組織切片結(jié)果(表二)
注陰道前段為尿道口處，中段為陰道中部，宮頸處為后段。
從表一、表二得出，PHA作為外用避孕藥是安全的。
實(shí)施例二對(duì)30對(duì)夫婦參加房事試驗(yàn)(表三)附表房事后精子凝集效果檢測(cè)
附注1、√，表示精子全被凝集。
2、少活大√，表示絕大部分精子被凝聚，少數(shù)精子能自由活動(dòng)。
3、○，表示未查到精子。
從表三的試驗(yàn)看女子年齡在25～40歲之間，35歲以下者27人，40歲3人，房事后(約10～15分鐘)，用消毒過(guò)的吸管從陰道的后穹窿和宮頸管處取精液樣品鏡檢，在高倍鏡鏡下(400X)，看10個(gè)視野，觀察精子凝集情況。30例房事試驗(yàn)中，一例見(jiàn)大部分精子被凝集，有2%左右的精子能自由運(yùn)動(dòng)，此例未采取避孕措施，后來(lái)有月經(jīng)，過(guò)一段時(shí)間再進(jìn)行房事試驗(yàn)，取樣鏡檢，精子全被凝集;另一例見(jiàn)大部分精子被凝集，少部分精子游動(dòng)，其余28例受試者的精子全部被凝集，PHA外用避孕藥(也可稱酸粒)的避孕有效率達(dá)到96%以上，符合一般外用避孕藥的要求。為了解精子在女性生殖器內(nèi)的存活情況，又做了一例房事試驗(yàn)，房事后取樣鏡檢，查精子1140個(gè)，見(jiàn)精子全部被凝聚，4小時(shí)后再取樣鏡檢，見(jiàn)精子凝集、死亡。據(jù)31例受試婦女主訴，沒(méi)有任何不適，未發(fā)現(xiàn)陰道充血，紅腫及宮頸水腫等現(xiàn)象。
將PHA注入大鼠陰道內(nèi)，PHA很快通過(guò)陰道粘膜吸入體內(nèi)。從陰道沖洗液的放射性變化可以看出，給藥后一小時(shí)沖洗液的放射性僅占總投入量的1.38%，也就是說(shuō)占總投入量的98.6%PHA已被陰道組織所吸收。
給藥后一小時(shí)測(cè)量各臟器的放射性，其中以腎為最高，其次為子宮、卵巢，其他組織中的放射性相差不大，組織中的放射性高峰出現(xiàn)的時(shí)間與血液同步。給藥2小時(shí)是血液放射性的高峰，每毫升血液的放射性占總投入量的0.314%，8小時(shí)已降到約為高峰時(shí)的一半(0.154%)，7天時(shí)僅為高峰期的7.3%。
藥物經(jīng)尿和糞排泄，尿中的放射性在第一天約占尿排出總量的58.7%，第一天和第二天累計(jì)約占尿排出總量的76.2%，第一天至第三天累計(jì)約占尿排出總量的85.9%，第三天后僅占排出總量的14.1%。
放射性從糞排出，第一、二天比從尿排出的要慢，一天僅占糞排出總量的37.7%，第一、二天累計(jì)約為糞排出總量的63%，第一天至第二天累計(jì)為糞排出總量的86.3%，第三天后排出的速度放慢，僅占排出總量的13.7%。在尿和糞排出的總量中，尿占排出總量的59.8%，高于糞排出的量(糞排出僅占總量的40.2%，經(jīng)陰道粘膜吸收的PHA可在前三天內(nèi)大部分被排出。
艾姆斯(Ames)試驗(yàn)，該試驗(yàn)是新藥的致突變?cè)囼?yàn)。選用鼠傷寒沙門(mén)氏菌組氨酸缺陷型，突變菌株TA98、TA100和TA97、TA102，分別用摻入法及點(diǎn)堿法，結(jié)果點(diǎn)堿法及摻入法與對(duì)照皿比較，均未見(jiàn)回變菌落數(shù)明顯增加，在本試驗(yàn)條件下，未發(fā)現(xiàn)受試物(PHA)有致突變作用，而已知陽(yáng)性物呈陽(yáng)性結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種植物血凝素外用避孕藥片的制取方法，其特征在于方法中的外用避孕藥有植物血凝素(以下簡(jiǎn)稱PHA)、蛋白淀粉、硼酸、碳酸氫鈉、十二烷基硫酸鈉、基礎(chǔ)粒及硬脂酸鎂組成，藥片的制取步驟a、將新鮮的雞蛋白用淀粉吸收后，置于65℃下干燥制成顆粒狀，再取一份雞蛋白顆粒與二份淀粉混合，磨篩制成細(xì)度為100目的蛋白淀粉；b、把枸檬酸二氫鈉(占重量)0.3610%，十二烷基硫酸鈉(占重量)0.0086%和淀粉(占重量)0.6304%充分混合，再加入適量的新鮮雞蛋白為粘合劑和發(fā)泡劑充分?jǐn)嚢?，?0～65℃以下干燥，制成細(xì)度為12～14目的基礎(chǔ)粒；c、按1000片處分量精密稱取各種材料，取細(xì)度為60～90目的PHA(占重量)0.0274%，細(xì)度為100目的蛋白淀粉(占重量)0.1517%，細(xì)度為80目的硼酸(占重量)0.0366%，細(xì)度為60目的碳酸氫鈉(占重量)0.1425%，細(xì)度為40目的十二烷基硫酸鈉(占重量)0.0055%，細(xì)度為12～14目的基礎(chǔ)粒(占重量)0.6252%，細(xì)度為40目的硬脂酸鎂(占重量)0.0110%，放置在容器中，一邊沸騰，一邊干燥，過(guò)篩，干燥，過(guò)篩，用12m/m平面園形模圈沖壓成片劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用避孕藥片的制取方法，其特征在于藥片的PH值在5.5～6.5范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用避孕藥片的制取方法，其特征在于藥片還可以用環(huán)型或橢園型等沖模沖壓成片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用避孕藥片的制取方法，其特征在于藥片用塑料紙或其它容器包裝，使用時(shí)，將包裝撕開(kāi)，取出藥片，將藥片放置于女性陰道后穹窿處，待藥片溶解后再行房事，便可避孕。
全文摘要
本發(fā)明提供一種外用避孕藥片的制取方法，這種藥能應(yīng)用到雌性哺乳動(dòng)物的陰道中，特別是婦女的陰道中，適用于大多數(shù)育齡婦女避孕。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1035243SQ88106169
公開(kāi)日1989年9月6日 申請(qǐng)日期1988年8月16日 優(yōu)先權(quán)日1988年8月16日
發(fā)明者涂喜慶 申請(qǐng)人:廣東省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所