專利名稱：一種口腔速溶膜劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥制劑，具體涉及一種口腔速溶膜劑及其制備方法，尤其是用于治療勃起功能障礙的口腔速溶膜劑。
背景技術(shù)：
口服固體速釋制劑泛指口服給藥后能快速崩解或快速溶解，通過口腔或胃腸黏膜迅速釋放并吸收的固體制劑。因其具有服用方便、生物利用度高、吸收快、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，一直備受藥學(xué)工作者的關(guān)注及人們的青睞?？诜腆w速釋制劑結(jié)合了口服固體制劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)避免普通固體制劑服用后溶散時(shí)間長、溶出度低等缺陷及口服液體制劑攜帶保存不便等缺陷?？谇凰偃苣?RDF)是把一定劑量的化學(xué)藥品或中藥提取物的有效成分分散在成膜 材料中制成的制劑。這種口服速釋劑型在制藥工業(yè)中非常重要。其能在一分鐘內(nèi)于唾液中崩解，釋放藥物活性成分，經(jīng)口腔粘膜吸收。還可通過處方改進(jìn)制成口服膜劑，吞咽后藥物在胃腸道內(nèi)快速溶出。RDF解決了目前大部分口服固體制劑服用需水的缺點(diǎn)，在沒有水資源的情況下不會(huì)耽誤服藥時(shí)間；為某些喝水后惡心嘔吐癥狀加重的患者提供適合的服藥途徑；為老年人、重病患者及嬰幼兒提供了一種安全可靠的用藥途徑，提高了患者的順應(yīng)性。RDF與口腔崩解片、舌下片、分散片等其它速釋劑型一樣，都具有快速崩解、快速釋藥、無需飲水等優(yōu)點(diǎn)。但口腔崩解片、舌下片、分散片存在一些不足之處，如采用凍干法生產(chǎn)需要特殊的凍干設(shè)備，制備工藝復(fù)雜；為了加快崩解，在制備時(shí)加入了大量的崩解劑，使得這些劑型具有脆碎性大的缺點(diǎn)，給片劑的包裝、運(yùn)輸和患者服藥帶來不便。與上述劑型相t匕，RDF制備工藝簡單，無脆碎性，攜帶方便，因此廣受人們歡迎，在市場上有很強(qiáng)的競爭力。陰莖勃起功能障礙又稱陽痿。在性交時(shí)，陰莖勃起硬度不足以插入陰道或不能維持至射精。美國曾在普通人群中調(diào)查，其發(fā)病率在成年男性中占8%。西地那非、他達(dá)那非和伐地那非都是5型磷酸二酯酶的特異抑制劑，可抑制cGMP轉(zhuǎn)化為5GMP，使平滑肌舒張，使陰莖勃起功能障礙病人重新獲得陰莖勃起的能力。這些藥物服用后由腸胃吸收?，F(xiàn)有技術(shù)中，有報(bào)道上述藥物的口腔崩解片，但未見有口腔速溶膜的報(bào)道。由于口腔速溶膜相對于口腔崩解片具有上述優(yōu)勢，因而，需要研發(fā)該類藥物的口腔速溶膜劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種口腔速溶膜劑及其制備方法，以實(shí)現(xiàn)快速崩解，快速釋藥，攜帶方便，提高患者的順應(yīng)性。為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種口腔速溶膜劑，各組分以重量百分比計(jì)為
藥物活性成分20-40%
水溶性成膜材料 40-75%
增塑劑10-25%崩解劑0-25%
水O. 1-8%
其中，所述藥物活性成分為西地那非、他達(dá)那非、伐地那非或者它們的鹽中的一種。上述技術(shù)方案中，所述水溶性成膜材料選自聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)交化淀粉、聚乙烯醇中的一種或兩種以上的混合物。優(yōu)選地，所述水溶性成膜材料是聚乙烯醇，所述聚乙烯醇的聚合度為500 1700，醇解度為78 99。更優(yōu)選地，所述聚乙烯醇的聚合度為1700，醇解度為88，即聚乙烯醇1788。所述增塑劑選自聚乙二醇4000、聚乙二醇1000、聚乙二醇400、甘油中的一種或兩種以上的混合物。 所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、海藻酸鈉、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素中的一種。優(yōu)選海藻酸鈉。上述的口腔速溶膜的制備方法，包括下列步驟
1)將水溶性成膜材料在攪拌狀態(tài)下加入水中，緩慢升溫，于60 80°C水浴條件下充分?jǐn)嚢?，溶解，得到聚合物凝膠；
2)在上述聚合物凝膠中加入增塑劑、崩解劑并攪拌均勻；
3)加入藥物活性成分?jǐn)嚢杈鶆虻玫胶幦芤海?br> 4)脫氣，將藥液均勻涂布于不銹鋼板上；
5)加熱干燥，加熱干燥溫度為40 60°C，切割，得到所述口腔速溶膜。優(yōu)選的技術(shù)方案，步驟I)中，水浴的溫度是80°C。由于上述技術(shù)方案運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn)
I、本發(fā)明提供了一種口腔速溶膜，可顯著加快膜劑的崩解時(shí)限，解決了目前大部分口服固體制劑服用需水的缺點(diǎn)，在沒有水資源的情況下不會(huì)耽誤服藥時(shí)間，提高了患者的用藥順應(yīng)性。2、本發(fā)明由聚乙烯醇1788與海藻酸鈉制成的薄膜制劑可明顯縮短制劑的崩解時(shí)間，解決了傳統(tǒng)聚乙烯醇膜劑存在的崩解時(shí)間較長的問題。


圖I為實(shí)施例4至7，10至15的厚度及崩解時(shí)間 圖2為實(shí)施例4至7，10至15的機(jī)械性能圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖及實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述
實(shí)施例I:
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇 4000250mg
海藻酸鈉IOOmg
純化水20mL
先將上述量的聚乙烯醇在攪拌狀態(tài)下加入到純化水中，水浴溶解，得到凝膠液，再加入聚乙二醇4000、海藻酸鈉，攪拌溶解。將配制好的溶液靜置或者超聲除去氣泡。將溶液均勻涂布于15X 15cm2的不銹鋼板，40-60°C鼓風(fēng)加熱干燥2小時(shí)。脫膜，切割，即得膜劑，呈白色，脫膜性能差，韌性差，易碎。實(shí)施例2
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇 1000250mg
海藻酸鈉IOOmg
純化水20mL
先將上述量的聚乙烯醇在攪拌狀態(tài)下加入到純化水中，水浴溶解，得到凝膠液，再加入 聚乙二醇1000、海藻酸鈉，攪拌溶解。將配制好的溶液靜置或者超聲除去氣泡。將溶液均勻涂布于15X 15cm2的不銹鋼板，40-60°C鼓風(fēng)加熱干燥2小時(shí)。脫膜，切割，即得膜劑，透明，脫膜性能差。實(shí)施例3:
聚乙烯醇1788IOOOmg
甘油250mg
海藻酸鈉IOOmg
純化水20mL
先將上述量的聚乙烯醇在攪拌狀態(tài)下加入到純化水中，水浴溶解，得到凝膠液，再加入甘油、海藻酸鈉，攪拌溶解。將配制好的溶液靜置或者超聲除去氣泡。將溶液均勻涂布于15X 15cm2的不銹鋼板，40-60°C鼓風(fēng)加熱干燥2小時(shí)。脫膜，切割，即得膜劑，該膜透明，脫膜性能好，柔韌，表面較黏。實(shí)施例4
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇400250mg
海藻酸鈉IOOmg
純化水20mL
先將上述量的聚乙烯醇在攪拌狀態(tài)下加入到純化水中，水浴溶解，得到凝膠液，再加入聚乙二醇400、海藻酸鈉，攪拌溶解。將配制好的溶液靜置或者超聲除去氣泡。將溶液均勻涂布于15X 15cm2的不銹鋼板，40-60°C鼓風(fēng)加熱干燥2小時(shí)。脫膜，切割，即得膜劑，該膜透明，脫膜性能好，柔韌。實(shí)施例5
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇 4000150mg
甘油IOOmg
海藻酸鈉IOOmg
純化水20mL
先將上述量的聚乙烯醇在攪拌狀態(tài)下加入到純化水中，水浴溶解，得到凝膠液，再加入聚乙二醇4000、甘油、海藻酸鈉，攪拌溶解。將配制好的溶液靜置或者超聲除去氣泡。將溶液均勻涂布于15 X 15cm2的不銹鋼板，40-60°C鼓風(fēng)加熱干燥2小時(shí)。脫膜，切割，即得膜劑，該膜透明，脫膜性能好，柔韌。實(shí)施例6
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇 4000150mg
聚乙二醇400IOOmg
海藻酸鈉IOOmg
純化水20mL
先將上述量的聚乙烯醇在攪拌狀態(tài)下加入到純化水中，水浴溶解，得到凝膠液，再加入 聚乙二醇4000、400、海藻酸鈉，攪拌溶解。將配制好的溶液靜置或者超聲除去氣泡。將溶液均勻涂布于15X15cm2的不銹鋼板，40-60°C鼓風(fēng)加熱干燥2小時(shí)。脫膜，切割，即得膜劑，該膜透明，脫膜性能好，柔韌。實(shí)施例7
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇400200mg
海藻酸鈉IOOmg
純化水20mL
先將上述量的聚乙烯醇在攪拌狀態(tài)下加入到純化水中，水浴溶解，得到凝膠液，再加入聚乙二醇400、海藻酸鈉，攪拌溶解。將配制好的溶液靜置或者超聲除去氣泡。將溶液均勻涂布于15X15cm2的不銹鋼板，40-60°C鼓風(fēng)加熱干燥2小時(shí)。脫膜，切割，即得膜劑，該膜透明，脫膜性能好，柔韌。實(shí)施例8
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇400250mg
微晶纖維素IOOmg
純化水20mL
先將上述量的聚乙烯醇在攪拌狀態(tài)下加入到純化水中，水浴溶解，得到凝膠液，再加入聚乙二醇400、微晶纖維素，攪拌均勻。將配制好的溶液靜置或者超聲除去氣泡。將溶液均勻涂布于15X 15cm2的不銹鋼板，40-60°C鼓風(fēng)加熱干燥2小時(shí)。脫膜，切割，即得膜劑，該膜透明，脫膜性能好，表面有顆粒不光滑。實(shí)施例9
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇400250mg
交聯(lián)聚維酮IOOmg
純化水20mL
先將上述量的聚乙烯醇在攪拌狀態(tài)下加入到純化水中，水浴溶解，得到凝膠液，再加入聚乙二醇400、交聯(lián)聚維酮，攪拌均勻。將配制好的溶液靜置或者超聲除去氣泡。將溶液均勻涂布于15X 15cm2的不銹鋼板，40-60°C鼓風(fēng)加熱干燥2小時(shí)。脫膜，切割，即得膜劑，該膜透明，脫膜性能好，表面有顆粒不光滑。實(shí)施例10 聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇400250mg
羧甲基淀粉鈉IOOmg
純化水20mL
先將上述量的聚乙烯醇在攪拌狀態(tài)下加入到純化水中，水浴溶解，得到凝膠液，再加入聚乙二醇400、羧甲基淀粉鈉，攪拌溶解。將配制好的溶液靜置或者超聲除去氣泡。將溶液均勻涂布于15X15cm2的不銹鋼板，40-60°C鼓風(fēng)加熱干燥2小時(shí)。脫膜，切割，即得膜劑，該膜透明，脫膜性能好，柔韌。實(shí)施例11
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇400250mg
海藻酸鈉200mg
純化水20mL
先將上述量的聚乙烯醇在攪拌狀態(tài)下加入到純化水中，水浴溶解，得到凝膠液，再加入聚乙二醇400、海藻酸鈉，攪拌溶解。將配制好的溶液靜置或者超聲除去氣泡。將溶液均勻涂布于15X 15cm2的不銹鋼板，40-60°C鼓風(fēng)加熱干燥2小時(shí)。脫膜，切割，即得膜劑，該膜透明，脫膜性能好，柔韌。實(shí)施例12
聚乙烯醇1788IOOOmg
聚乙二醇400250mg
純化水20mL
先將上述量的聚乙烯醇在攪拌狀態(tài)下加入到純化水中，水浴溶解，得到凝膠液，再加入聚乙二醇400，攪拌溶解。將配制好的溶液靜置或者超聲除去氣泡。將溶液均勻涂布于15X 15cm2的不銹鋼板，40-60°C鼓風(fēng)加熱干燥2小時(shí)。脫膜，切割，即得膜劑，該膜透明，脫膜性能好，柔韌。實(shí)施例13
枸櫞酸西地那非IOOmg
聚乙烯醇1788133mg
聚乙二醇40033mg
海藻酸鈉13mg
純化水IOmL
先將上述量的聚乙烯醇在攪拌狀態(tài)下加入到純化水中，水浴溶解，得到凝膠液，再加入聚乙二醇400、海藻酸鈉，攪拌溶解。將配制好的溶液靜置或者超聲除去氣泡，將處方量的枸櫞酸西地那非加入上述溶液，攪拌，使枸櫞酸西地那非均勻分散于溶液中。將溶液均勻涂布于3X 10cm2的不銹鋼板，40-60°C鼓風(fēng)加熱干燥2小時(shí)。脫膜，按2X3cm2的尺寸進(jìn)行切害I]，即得含藥量為20mg/片的薄膜，該膜呈白色，脫膜性能好，柔韌。實(shí)施例14
枸櫞酸西地那非75mg
聚乙烯醇1788133mg聚乙二醇40033mg
海藻酸鈉13mg
純化水IOmL
先將上述量的聚乙烯醇在攪拌狀態(tài)下加入到純化水中，水浴溶解，得到凝膠液，再加入聚乙二醇400、海藻酸鈉，攪拌溶解。將配制好的溶液靜置或者超聲除去氣泡，將處方量的枸櫞酸西地那非加入上述溶液，攪拌，使枸櫞酸西地那非均勻分散于溶液中。將溶液均勻涂布于3X IOcm2的不銹鋼板，40-60°C鼓風(fēng)加熱干燥2小時(shí)。脫膜，按2X3cm2的尺寸進(jìn)行切割，即得含藥量為15mg/片的薄膜，該膜呈白色，脫膜性能好，柔韌。實(shí)施例15
口腔速溶膜崩解時(shí)間測定法 將100 mL蒸懼水加入100 mL的燒杯中置于磁力攪拌器上，37°C恒溫水浴,轉(zhuǎn)速100 r/min，將測試膜夾在夾子上放入水浴中開始計(jì)時(shí)，記錄膜劑溶解的時(shí)間。每塊膜劑均隨機(jī)裁剪3塊尺寸為1X1 cm2的小膜測定，三次測量結(jié)果的均值作為該膜的崩解時(shí)間。采用本方法對實(shí)施例4-7、10_14獲得的膜的崩解時(shí)間進(jìn)行測定，結(jié)果如附圖I所示。從圖中可以看出，改變空白膜中增塑劑、崩解劑的組成或用量，均對空白膜的崩解時(shí)間產(chǎn)生影響，結(jié)果表明，當(dāng)聚乙烯醇1788、聚乙二醇400、海藻酸鈉的比例為20:5:2時(shí)，崩解時(shí)限較短。以實(shí)施例4為基礎(chǔ)制備加藥膜，制得的膜劑崩解時(shí)間有所延長，但均小于I分鐘，在可接受范圍內(nèi)。實(shí)施例16
口腔速溶膜機(jī)械性能測定法
使用型號(hào)3365萬能材料試驗(yàn)機(jī)對膜的機(jī)械性能進(jìn)行評價(jià)。將大小為2X0. 5 cm2的膜放于相距5 cm的兩個(gè)夾子之間。拉鉗以10 mm/min的速度拉膜。速溶膜的機(jī)械性能如彈性模量(EM)，抗拉強(qiáng)度(TS)，百分伸長率(E%)的計(jì)算如下所述。其中彈性模量是指在彈性變形階段內(nèi)，外加應(yīng)力和應(yīng)變力的比值，可以使用下面的公式進(jìn)行計(jì)算
彈性模量=外加應(yīng)力/應(yīng)變力/橫斷面積 通過下式計(jì)算百分伸長率
百分伸長率=長度增加量/原來的長度X100。采用本方法對實(shí)施例4-7、10_14獲得的膜的機(jī)械性能進(jìn)行測定，結(jié)果如附圖2所示。從圖中可以看出，空白膜劑的彈性模量均小于15MPa，百分伸長率大于300%，機(jī)械性能較好。加入藥物后，彈性模量及百分伸長率有所改變，但仍在可接受范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種口腔速溶膜劑，其特征在于，各組分以重量百分比計(jì)為 藥物活性成分 20-40% 水溶性成膜材料 40-75% 增塑劑10-25% 崩解劑0-25% 水O. 1-8% 其中，所述藥物活性成分為西地那非、他達(dá)那非、伐地那非或者它們的鹽中的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口腔速溶膜劑，其特征在于所述水溶性成膜材料選自聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)交化淀粉、聚乙烯醇中的一種或兩種以上的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的口腔速溶膜劑，其特征在于所述水溶性成膜材料是聚乙烯醇，所述聚乙烯醇的聚合度為1700，醇解度為88。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口腔速溶膜劑，其特征在于所述增塑劑選自聚乙二醇4000、聚乙二醇1000、聚乙二醇400、甘油中的一種或兩種以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口腔速溶膜劑，其特征在于所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、海藻酸鈉、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的口腔速溶膜劑，其特征在于所述崩解劑為海藻酸鈉。
7.權(quán)利要求I所述的口腔速溶膜的制備方法，其特征在于，包括下列步驟 1)將水溶性成膜材料在攪拌狀態(tài)下加入水中，緩慢升溫，于60 80°C水浴條件下充分?jǐn)嚢?，溶解，得到聚合物凝膠； 2)在上述聚合物凝膠中加入增塑劑、崩解劑并攪拌均勻； 3)加入藥物活性成分?jǐn)嚢杈鶆虻玫胶幦芤海? 4)脫氣，將藥液均勻涂布于不銹鋼板上； 5)加熱干燥，加熱干燥溫度為40 60°C，切割，得到所述口腔速溶膜。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟I)中，水浴的溫度是80°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種口腔速溶膜劑及其制備方法，該口腔速溶膜含有藥物活性成分20-40%，水溶性成膜材料40-75%，增塑劑10-25%，崩解劑0-25%，水0.1-8%，其中，所述藥物活性成分為西地那非、他達(dá)那非、伐地那非或者它們的鹽中的一種。本發(fā)明的口腔速溶膜劑可顯著加快膜劑的崩解時(shí)限，解決了目前大部分口服固體制劑服用需水的缺點(diǎn)，在沒有水資源的情況下不會(huì)耽誤服藥時(shí)間，提高了患者的用藥順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61K47/38GK102824333SQ20121036330
公開日2012年12月19日 申請日期2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月26日
發(fā)明者曹青日, 施麗麗, 徐衛(wèi)娟, 崔京浩 申請人:蘇州大學(xué)