專利名稱：治療腫瘤疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療腫瘤疾病的藥物組合物，特別是含有N-[4-(l-氰基環(huán)戊基)苯基]-2- (4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和厄洛替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有N-[4-(l-氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和吉非替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽的固定劑量組合的藥物組合物， 制備所述藥物組合物的方法和所述藥物組合物在制備治療腫瘤疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
癌癥是嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病。一直以來，臨床上常用的癌癥化療藥物主要是細(xì)胞毒性藥物，這類抗癌藥具有選擇性差、毒副作用強、易產(chǎn)生耐藥性等缺點。近年來，隨著對腫瘤生物學(xué)特性的進一步認(rèn)識，發(fā)現(xiàn)了幾種新的抗腫瘤靶點，其中酪氨酸激酶已經(jīng)成為目前開發(fā)新一代抗腫瘤藥物的重要靶點。酪氨酸激酶是細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，蛋白酪氨酸激酶可分為受體型和非受體型。受體酪氨酸激酶都是由含有配體結(jié)合位點的細(xì)胞外結(jié)合域、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)、含有酪氨酸蛋白激酶活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域這三部分組成。當(dāng)配體與細(xì)胞外結(jié)合域結(jié)合后，將生長因子信號從細(xì)胞外傳入細(xì)胞內(nèi)，這一過程控制著細(xì)胞的許多生理功能如細(xì)胞生長、血管生成以及凋亡抑制等。在惡性腫瘤中， 該信號通路與腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)酪氨酸激酶就是受體酪氨酸激酶中的一種，其在人腫瘤，尤其是神經(jīng)膠質(zhì)瘤和癌中，表達出高水平，在腫瘤的新生血管生成中具有極其重要的作用，是阻斷腫瘤新生血管生成中的重要靶點。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是體內(nèi)最主要的促進血管生成的因子。VEGF與位于內(nèi)皮細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)結(jié)合后導(dǎo)致多種血管生成的反應(yīng)，如細(xì)胞增殖、遷移、血管通透性增加、內(nèi)皮細(xì)胞前體從骨髓移出。VEGF和更多特殊的VEGF-A在人類中以三種異構(gòu)體(通過改變并接)的形式存在， 它們的命名根據(jù)氨基酸基團的數(shù)字來決定VEGF 121, VEGF 165和VEGF189。這三種異構(gòu)體根據(jù)與肝素的結(jié)合和擴散性有不同的官能性。胎盤生長因素(PIGF)僅與VEGF-R 1/FI t_l
彡口口 VEGF的表達是由缺氧(Shweiki等，Nature 1992，359，843)和細(xì)胞素、生長因素多樣性引起的，例如白細(xì)胞介素-1，白細(xì)胞介素_6，表皮生長因素和變態(tài)生長因素α、變態(tài)生長因素β。VEGF受體膜邊界存在于活躍的內(nèi)皮細(xì)胞表面，并控制了細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶轄區(qū)， 這對于細(xì)胞內(nèi)信號的傳導(dǎo)是很必要的。有理論說VEGF 二聚體是由兩個受體分子聚合而成， 它引起了受體細(xì)胞內(nèi)部分自身磷酸化以及隨之的SH2抑制性蛋白質(zhì)的連接。磷脂酶C、磷脂酰肌醇-3激酶和鳥苷三磷酸酶活性蛋白質(zhì)(GAP)的后續(xù)磷酸化已被證明。
表皮生長因子受體(EGFR)為上皮細(xì)胞表面表達的170千道爾頓(kDa)膜結(jié)合蛋白質(zhì)。EGFR屬于蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的生長因子受體家族。EGFR為生長促進致癌基因 erbBErbB或erbBl的蛋白質(zhì)產(chǎn)物,其為家族原癌基因(protooncogenes)的ERBB家族的一個成員，據(jù)信在人類許多癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。尤其是在乳腺癌、膀胱癌、肺癌及成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中觀察到了 EGFR增強的表達。致癌基因的ERBB家族編碼四種結(jié)構(gòu)上相關(guān)的跨膜受體，即 EGFR、HER-2/neu (erbB2)、HER_3 (erbB3)和 HER-4 (erbB4)。臨床上，已有報告腫瘤中的ERBB致癌基因擴增和/或受體過度表達與疾病的復(fù)發(fā)和患者預(yù)后差相關(guān)，以及與療法的響應(yīng)相關(guān)(L. Harris 等，1999, Int. J. Biol. Markers, 14 :8-15 和 J. Mendelsohn 和 J.Baselga,2000, Oncogene,19 :6550-6565)。EGF或TGF- α與EGFR的結(jié)合激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并且導(dǎo)致細(xì)胞增殖。EGFR分子的二聚、構(gòu)象變化和內(nèi)化起傳導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號的作用，引起細(xì)胞生長調(diào)節(jié)。影響生長因子受體功能調(diào)節(jié)或?qū)е率荏w和/或配體過度表達的遺傳學(xué)改變，引起細(xì)胞增殖。另外，已經(jīng)確定EGFR 在細(xì)胞分化、細(xì)胞運動性的增強、蛋白質(zhì)分泌、新血管形成、癌細(xì)胞對化學(xué)治療劑和放射線的入侵、轉(zhuǎn)移和耐藥性方面起作用(M. -J. Oh等，2000，Clin. Cancer Res.，6 :4760-4763)。目前已陸續(xù)研發(fā)出了一些酪氨酸激酶抑制劑，其中VEGFR的小分子抑制劑包括近年來最令人矚目的諾華(Novart i s)/先靈公司研發(fā)的治療結(jié)直腸癌的VEGFR抑制劑 Vatalanib (PTK787)及2006年上市的輝瑞公司的治療胃腸間質(zhì)腫瘤和晚期腎細(xì)胞癌的多革巴點抑制劑Sunitinib Malate (SUl 1248)。其中EGFR酪氨酸激酶抑制劑包括由OSI制藥、 Genentech和羅氏三公司共同開發(fā)的抗腫瘤祀向藥物厄洛替尼(Erlotinib, Tarceva ,特羅凱，埃羅替尼)和由AstraZeneca開發(fā)并上市的吉非替尼(Gefitinib, Iressa ,易瑞沙)。厄洛替尼通過抑制EGFR-I的酪氨酸激酶活性而阻止該受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，由此阻止腫瘤細(xì)胞生長并最終呈現(xiàn)抗腫瘤作用。吉非替尼通過競爭細(xì)胞表面的表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)催化區(qū)域Mg-ATP結(jié)合位點，阻斷EGFR生成信號傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)抑制EGFR與配體結(jié)合后受體發(fā)生磷酸化，抑制與其他受體分子形成各種同源或異源二聚體，從而引起下游一系列信號通路如P13K/AKT和RAS/RAF/MAPK激酶通路等活化的下調(diào)，從而阻礙腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。具有以下結(jié)構(gòu)式的N-[4-(l-氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺是化合物A，它是一種VEGFR抑制劑，該化合物及其各種鹽的有關(guān)信息公開于中國專利申請?zhí)?02138671. 4 及 200810146951. I 中。
權(quán)利要求
1.一種治療腫瘤疾病的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有治療有效量的吉非替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽和化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中吉非替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽與化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽的重量比為I : 1-1 20，其中化合物A 為N-[4-(I-氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽的人日用量為100-1000mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述吉非替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽的人日用量為62. 5-750mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的劑型為片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服溶液劑、緩釋劑、滴丸劑、沖劑、顆粒劑或緩釋微丸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物是以一日一次、一日兩次或一日三次給藥的藥用組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的鹽選自磷酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽或蘋果酸鹽。
7.如權(quán)利要求1-4任一項所述的藥物組合物的制備方法，其中所述方法為濕法?；ê透煞；?。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的藥物組合物在制備治療人腫瘤疾病的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述的腫瘤為肺癌、膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、乳腺癌、腎癌、胃癌、食道癌、甲狀腺癌、卵巢癌、膽囊癌、皮膚癌、表皮樣癌或結(jié)腸癌。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療腫瘤疾病的藥物組合物，其是含有N-[4-(1-氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和厄洛替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有N-[4-(1-氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和吉非替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽的固定劑量組合的藥物組合物，制備所述藥物組合物的方法和所述藥物組合物在制備治療腫瘤疾病的藥物中的用途。
文檔編號A61P35/00GK102579454SQ20121002803
公開日2012年7月18日 申請日期2009年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月28日
發(fā)明者孫飄揚, 袁開紅 申請人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司