專利名稱：用于治療干眼的脂毒素a的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于眼用組合物中的脂毒素A4(Lipoxin A4)和有關(guān)化合物及其應(yīng)用的方法。該化合物特別適用于治療干眼。
干眼由許多不同來源的病癥組成，其影響淚膜和眼表面。干眼是一種由于眼淚缺乏或過度眼淚蒸發(fā)造成的前角膜淚膜的疾病，其能夠損害瞼間眼表面并且與眼睛不適癥狀有關(guān)。包括灼燒、蟄刺和畏光在內(nèi)的癥狀與瞼間表面損傷和眼淚不穩(wěn)定性容積滲克分子濃度過多的臨床征有關(guān)。干眼是多種致病因素引起的后果并且以不同程度的嚴(yán)重性折磨個(gè)體。然而，干眼患者中常見的共同特性是眼淚膜的損壞導(dǎo)致暴露的眼表面的脫水和損傷。
干眼發(fā)生在患有斯耶格倫綜合征的患者中，這是一種自身免疫性疾病，其破壞淚腺并且減少眼淚的產(chǎn)生。約75％的65歲以上人群患有干眼病，隨著正常的衰老過程眼淚的產(chǎn)生逐漸減少。在妊娠、哺乳、口服避孕、月經(jīng)和絕經(jīng)期間出現(xiàn)的激素變化可以引起干眼。當(dāng)眼表面變化時(shí)也可能出現(xiàn)干眼，眼表面變化發(fā)生于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、甲狀腺異常、哮喘、白內(nèi)障、青光眼和狼瘡中。通過減少眼淚生產(chǎn)導(dǎo)致干眼的藥物包括抗抑郁藥、減充血?jiǎng)?、抗組胺藥、抗高血壓藥、口服避孕藥、利尿劑和抗?jié)兯帯１┞队跓熿F、熒光、空氣污染、風(fēng)、加熱器和空調(diào)中可以導(dǎo)致干眼。在使用計(jì)算機(jī)過程中不眨眼可能會(huì)引起干眼的征兆和癥狀。該病癥可以由在干燥氣候中生活或在干燥條件如航空旅行下暴露造成。干眼可能由與眾不同的面部解剖學(xué)造成(其影響眨眼)或角膜的不規(guī)則造成(其導(dǎo)致不均勻眼淚分布)。眼淚脂質(zhì)生產(chǎn)的減少發(fā)生在瞼板腺的感染或炎癥中，導(dǎo)致眼淚蒸發(fā)過度。降低的角膜敏感性還可以引起反射性流淚功能不全和眨眼減少。這可以是眼睛創(chuàng)傷的后果，例如神經(jīng)損傷，歸因于LASIK手術(shù)過程中皮瓣形成或該過程招致的角膜光揮發(fā)，或在嚴(yán)重角膜炎或過度配戴隱形眼睛中。
雖然似乎干眼可以由許多無關(guān)的致病因素引起，但該并發(fā)癥的所有表現(xiàn)分享一個(gè)共同效應(yīng)，也就是前眼(pre-ocular)淚膜的裂開，其導(dǎo)致眼睛的暴露外表面的脫水和許多上述癥狀(Lemp，Report of theNational Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trialsin Dry Eyes，The CLAO Journal，21卷，4期，221-231頁(1995))。
開業(yè)醫(yī)生采取多種方法來治療干眼。一種常規(guī)方法是利用所謂的人工眼淚全天滴注來補(bǔ)充和穩(wěn)定化眼淚膜。其他方法包括使用眼睛內(nèi)插物來提供眼淚代用品或刺激內(nèi)源眼淚產(chǎn)生。
眼淚替代法的實(shí)例包括緩沖的等滲鹽水溶液的使用，含水溶性聚合物的水溶液的使用，所述的水溶性聚合物可以使該溶液更加粘并由此不容易從眼睛中流出。眼淚重構(gòu)還嘗試提供一種或多種淚膜組分，例如磷脂或油。已證實(shí)磷脂組合物可有效治療干眼；參見，例如，McCulley和Shine，淚膜結(jié)構(gòu)和干眼，Contactologia，卷20(4)，145-49頁(1998)；和Shine和McCulley，干性角膜結(jié)膜炎與瞼板腺分泌極性脂質(zhì)異常有關(guān)，Archives of Ophthalmology，卷116(7)，849-52頁(1998)。用于治療干眼的磷脂組合物的實(shí)例公開在美國(guó)專利號(hào)4,131,651(Shah等)、4,370,325(Packman)、4,409,205(Shively)、4,744,980和4,883,658(Holly)、4,914,088(Glonek)、5,075,104(Gressel等)、5,278,151(Korb等)、5,294,607(Glonek等)、5,371,108(Korb等)和5,578,586(Glonek等)。U.S.專利No.5,174,988(Mautone等)公開的磷脂給藥體系涉及磷脂、拋射劑和活性物質(zhì)。
美國(guó)專利No.3,991,759(Urquhart)公開了眼睛內(nèi)插物在干眼治療中的應(yīng)用。其他半固體療法包括給予角叉菜膠(美國(guó)專利No.5,403,841，(Lang))，它與天然存在的淚膜接觸時(shí)產(chǎn)生膠凝作用。
另一方法包括提供潤(rùn)滑物質(zhì)替代人工眼淚。例如，美國(guó)專利No.4,818,537(Guo)公開了潤(rùn)滑性脂質(zhì)體基組合物的應(yīng)用，并且美國(guó)專利No.5,800,807(Hu等)公開了含有甘油和丙二醇的用于治療干眼的組合物。
除了上述努力以外，這些努力主要涉及與干眼有關(guān)癥狀的緩解，另外已經(jīng)尋找到涉及治療發(fā)作期干眼病癥的方法和組合物。例如美國(guó)專利No.5,041,434(Lubkin)公開了應(yīng)用性類固醇，如結(jié)合型雌激素，治療絕經(jīng)后婦女的干眼病癥；美國(guó)專利No.5,290,572(MacKeen)公開微粉化鈣離子組合物刺激前眼淚膜產(chǎn)生的應(yīng)用；美國(guó)專利No.4,966,773(Gressel等)公開了一種或多種維生素A類化合物的微細(xì)顆粒在眼組織正?；械膽?yīng)用。
雖然這些方法業(yè)已達(dá)到了一定成功，然而干眼治療中的問題仍然存在。眼淚代用品的使用，雖然暫時(shí)有效，但一般需要在患者清醒的時(shí)間內(nèi)反復(fù)使用。在一天之中使用人工眼淚溶液10至20次對(duì)于患者來說是尋常的事情。這種事情不但是破壞性的且耗時(shí)，而且還可能非常昂貴。
眼插入物的使用也存在問題。除了成本以外，它們常常是不實(shí)用的且不舒服。而且，由于在眼內(nèi)引入了外來物體，它們可以是導(dǎo)致感染的污染源。在其中內(nèi)插物本身并不產(chǎn)生和釋放淚膜的情形中，人工眼淚仍然必須在定時(shí)且頻繁的基礎(chǔ)上滴注。
粘蛋白是被葡糖胺基部分高度糖基化的蛋白質(zhì)。粘蛋白為上皮細(xì)胞提供保護(hù)和潤(rùn)滑作用，尤其是那些粘膜的上皮細(xì)胞。業(yè)已證實(shí)粘蛋白是由囊泡分泌且在人眼的結(jié)膜上皮的表面上排出(Greiner等，隱形鏡片配戴者的結(jié)膜上皮細(xì)胞中的粘液分泌囊泡，Archives ofOphthalmology，98卷，1843-1846頁(1980)；以及Dilly等，人體中麻醉結(jié)膜內(nèi)的表面變化，特別涉及非杯狀細(xì)胞源的粘液生成，British Journal of Ophthalmology，65卷，833-842頁(1981))。許多人體衍化的粘蛋白業(yè)已被發(fā)現(xiàn)和克隆，它們位于尖端和根尖下的角膜上皮(Watanabe等，人角膜和結(jié)膜上皮為尖端表面產(chǎn)生粘蛋白樣糖蛋白，Investigative Ophthalmology and Visual Science，36卷，2期，337-344頁(1995))。目前，Watanabe公開了一種新的粘蛋白，其經(jīng)結(jié)膜尖端細(xì)胞和根尖下細(xì)胞以及人眼睛的結(jié)膜上皮分泌(Watanabe等，IOVS，36卷，2期，337-344頁(1995))。這些粘蛋白提供潤(rùn)滑作用，并且另外可以吸引和保持水分以及皮脂物用于潤(rùn)滑和角膜的屈光。
在包括肺氣道在內(nèi)的機(jī)體其它部位也可以產(chǎn)生和分泌粘蛋白，尤其是散布在氣管/支氣管上皮細(xì)胞上的杯狀細(xì)胞。業(yè)已證明某些花生四烯酸代謝物可以刺激這些細(xì)胞中的粘蛋白’生產(chǎn)。Yanni報(bào)導(dǎo)稱羥基二十碳四烯酸(″HETE″)衍生物可以使大鼠肺內(nèi)的粘膜糖蛋白的分泌增高(Yanni等，靜脈內(nèi)給予的脂氧合酶代謝物對(duì)大鼠氣管粘膜凝膠層厚度的影響，International Archives of Allergy and AppliedImmunology，90卷，307-309頁(1989))。同樣地，Marom已經(jīng)報(bào)告了HETE衍生物作用下人肺中粘膜糖蛋白的生產(chǎn)(Marom等，人氣道單羥基二十碳四烯酸的生成與粘液釋放，Journal of ClinicalInyestigation，72卷，122-127頁(1983))。
據(jù)稱能增加眼粘蛋白和/或眼淚生產(chǎn)的試劑包括血管活性腸多肽(Dartt等，血管活性腸肽刺激的結(jié)膜杯狀細(xì)胞的糖偶聯(lián)物分泌，Experimental Eye Research，63卷，27-34頁(1996))、吉法酯(Nakmura等，吉法酯刺激體外角膜上皮的粘蛋白樣糖蛋白的分泌并保護(hù)體內(nèi)角膜上皮免受干燥，Experimental Eye Research，65卷，569-574頁(1997))、脂質(zhì)體(U.S.專利No.4,818,537)、雄激素(U.S.專利No.5,620,921)、促黑素細(xì)胞激素(U.S.專利No.4,868,154)、磷酸二酯酶抑制劑(U.S.專利No.4,753,945)，以及維生素A類(U.S.專利No.5,455,265)。然而，許多這些化合物或治療方法存在缺乏特異性、功效和效價(jià)的缺陷，并且這些試劑無一上市成為治療上有效的用來治療干眼和有關(guān)眼表面疾病的產(chǎn)品。
U.S.專利No.5,696,166(Yanni等)公開了含有天然HETE類化合物或其衍生物的組合物，以及用于治療干眼的應(yīng)用。Yanni等發(fā)現(xiàn)，含有HETE類化合物的組合物在施用給患者時(shí)可以提高眼粘蛋白的分泌并且由此有效治療干眼。
已知在某些條件下，15-HETE可以在激活白細(xì)胞的作用下轉(zhuǎn)化為脂毒素A4(Serhan，C.N.，Bioch.Biophys.Acta，1004卷，158頁(1989)；Serhan，C.N.，等，J.Biol.Chem.，261卷，16340頁(1986))。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，激活白細(xì)胞的阿斯匹林治療可以由花生四烯酸開始、經(jīng)過15R-HETE的中間體引起15-表-脂毒素A4的生物合成(Serhan，N.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，287卷，779頁(1998)，以及Serhan，N.等，Clin.Chem.Lab.Med.，37卷，299頁，(1999))，并且炎癥進(jìn)程可以導(dǎo)致干眼病癥中的眼表面異常。Stern ME，等，干眼中眼表面的作用的統(tǒng)一理論，刊于Sullivan等編輯LacrimalGland，Tear Film，以及Dry Eye Syndromes 2， New York，Plenum，1998，pp.643-651。促炎細(xì)胞因子在眼淚中的表達(dá)(Pflugfelder SC，等，患有斯耶格倫綜合征干性角膜結(jié)膜炎的患者淚液和結(jié)膜中的改變的細(xì)胞因子平衡，Curr.Eye Res.19(3)201-211(1999))，并且報(bào)導(dǎo)了斯耶格倫和非斯耶格倫干性角膜結(jié)膜炎患者的眼表面上的炎癥標(biāo)記物的表達(dá)(Baudouin C，等，壓跡細(xì)胞樣本中流式細(xì)胞計(jì)量術(shù)；用于評(píng)估結(jié)膜炎癥的新方法.Invest Ophthalmol.Vis.Sci.381458-1464(1997))，并且證明抗炎甾族化合物在干眼患者中的治療功效(Marsh P和Pflugfelder SC，用于斯耶格倫綜合征中干性角膜結(jié)膜炎的局部非保留性甲潑尼龍療法，Ophthalmology，106811-816(1999))。然而，在上述參考文獻(xiàn)中，沒有公開或提出脂毒素A4對(duì)保護(hù)干眼模型中角膜完整性的抗炎貢獻(xiàn)。
鑒于上文，人們需要一種能夠減輕癥狀，并且治療干眼的發(fā)作期物理和生理缺陷的有效且方便的干眼治療方法。
基、芳烷基，或芳基；Hal是F、Cl、Br或I；R20是游離或官能修飾的巰基；和R21是H，或COSR21形成藥學(xué)可接受鹽或藥學(xué)可接受硫酯；OR7和OR8相同或不同并含有游離或官能修飾的羥基；G、T和Z相同或不同并且是CH2CH2，順式-或反式-CH＝CH，或C≡C； 是C≡C或順式-CH＝CH；A，B之一是H或CH3，并且另一個(gè)是游離或官能修飾的羥基，或A-B含有雙鍵氧，或A-B是OCH2CH2O；X是CR11R12(CH2)q或CR11R12(CH2)qO，其中q是0-6；R11和R12相同或不同并且是H或CH3；Y是CH3，或苯環(huán)，其任選地被烷基、鹵素、三鹵代甲基、?；?，或游離或官能修飾的羥基、巰基或氨基取代；或X-Y是(CH2)pY1，其中p是0-6，和 其中W是CH2、O、S(O)m、NR10、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S(O)m、CH＝N，或CH2NR10；其中m是0-2；NR10是NH或官能修飾的氨基；J是H、烷基、?；Ⅺu素、三鹵代甲基，或游離或官能化羥基、巰基或氨基；和 是單鍵或雙鍵；或X-Y是被取代或未被取代的環(huán)己基。
式(I)的化合物也可以摻混在磷脂中作為甘油酯或鞘磷脂酰胺。式(I)的化合物的磷脂鞘磷脂酰胺一般包括經(jīng)過其碳1羧酸酯在該鞘磷脂主鏈的氨基酰胺化的式(I)化合物。磷脂式(I)酯將包括多種磷脂。式(I)的化合物的磷脂酯通常包括經(jīng)其碳1羧酸酯在該磷脂的甘油主鏈的sn-1或sn-2位醇，或在兩者上酯化的式(I)化合物。如果甘油酯類的sn-1或sn-2位不含式(I)的化合物的酯，則甘油主鏈的這些碳位將含有亞甲基、醚或酯部分連接于被取代或未被取代的C12-30烷基或鏈烯基(所述鏈烯基含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵)；烷基(環(huán)烷基)烷基；烷基(環(huán)烷基)；烷基(雜芳基)；烷基(雜芳基)烷基；或烷基-M-Q；其中取代基是烷基、鹵素、羥基，或官能修飾的羥基；M是O或S；而Q是H、烷基、烷基(環(huán)烷基)烷基、烷基(環(huán)烷基)、烷基(雜芳基)或烷基(雜芳基)烷基。然而，至少甘油主鏈的sn-1或sn-2位醇之一必須與式(I)的化合物借助后者的碳1羧酸酯形成酯。優(yōu)選的磷脂-式(I)酯是磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇類。首選的磷脂-式(I)酯應(yīng)含有經(jīng)其碳1羧酸酯在磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇的sn-2位醇酯化的式(I)化合物。磷脂-式(I)酯和鞘磷脂酰胺可以利用所屬領(lǐng)域已知的多種磷脂合成方法合成；參見例如，Tsai等，Biochemistry，27卷，4619頁(1988)；和Dennis等，Biochemistry，32卷，10185頁(1993)。
本發(fā)明化合物的各個(gè)對(duì)映體，以及其外消旋和非外消旋混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。各個(gè)對(duì)映體可以由適當(dāng)?shù)膶?duì)映異構(gòu)體醇的或富集的起始原料開始通過例如下面所述的方法對(duì)映選擇性地合成。或者，可以由外消旋/非外消旋或非手性起始原料開始對(duì)映選擇性地合成它們。(不對(duì)稱合成；J.D.Morrison和J.W.Scott編；Academic PressPublishersNew York，1983-1985，1-5卷；不對(duì)稱合成的原理；R.E.Gawley和J.Aube編；Elsevier PublishersAmsterdam，1996)。還可以由外消旋和非外消旋混合物通過多種已知方法分離出它們，例如通過用手性HPLC純化樣品(通過HPLC手性分離的實(shí)踐指南；G.Subramanian編；VCH PublishersNew York，1994；通過HPLC手性分離；A.M.Krstulovic編；Ellis Horwood Ltd.Publishers，1989)，或用酶對(duì)映選擇性地水解羧酸酯樣品(Ohno，M.；Otsuka，M.Organic Reactions，37卷，1頁(1989))。所屬領(lǐng)域的那些技術(shù)人員應(yīng)理解，外消旋和非外消旋混合物可以通過若干方法獲得，包括但不限于，非對(duì)映選擇性合成、部分拆分，或者混合具有不同對(duì)映體比例的樣品。在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)可以偏離此類詳述但不脫離本發(fā)明的原理并且沒有損失其優(yōu)越性。另外屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的是各個(gè)異構(gòu)體，基本上不含其各自對(duì)映體。
在此所用的術(shù)語″藥學(xué)可接受鹽″、″藥學(xué)可接受酯″和″藥學(xué)可接受硫酯″分別是指任何鹽、酯或硫酯，它適合于通過常規(guī)方式治療性地給予患者而沒有明顯危害健康的后果；而″眼科可接受鹽″、″眼科可接受酯″和″眼科可接受硫酯″分別是指任何藥學(xué)可接受鹽、酯或硫酯，它們適合眼科使用，即無毒且無刺激。
術(shù)語″游離羥基″是指OH。術(shù)語″官能修飾的羥基″是指業(yè)已官能化形成下列的OH醚，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、炔基，或雜芳基取代了氫；酯，其中?；〈藲?；氨基甲酸酯，其中氨基羰基取代了氫；或碳酸酯，其中芳氧基-、雜芳基氧基-、烷氧基-、環(huán)烷氧基-、雜環(huán)烷氧基-、鏈烯基氧基-、環(huán)烯基氧基-、雜環(huán)烯基氧基-，或炔基氧基-羰基取代了氫。優(yōu)選的部分包括OH、OCH2C(O)CH3、OCH2C(O)C2H5、OCH3、OCH2CH3、OC(O)CH3和OC(O)C2H5。
術(shù)語″游離氨基″是指NH2。術(shù)語″官能修飾的氨基″是指業(yè)已官能化形成下列的NH2芳氧基-、雜芳基氧基-、烷氧基-、環(huán)烷氧基-、雜環(huán)烷氧基-、鏈烯基-、環(huán)烯基-、雜環(huán)烯基-、炔基-，或羥基-氨基，其中適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)取代了一個(gè)氫；芳基-、雜芳基-、烷基-、環(huán)烷基-、雜環(huán)烷基-、鏈烯基-、環(huán)烯基-、雜環(huán)烯基-，或炔基-氨基，其中適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)取代了一個(gè)或兩個(gè)氫；酰胺，其中酰基取代了一個(gè)氫；氨基甲酸酯，其中芳氧基-、雜芳基氧基-、烷氧基-、環(huán)烷氧基-、雜環(huán)烷氧基-、鏈烯基-、環(huán)烯基-雜環(huán)烯基-，或炔基-羰基取代了一個(gè)氫；或脲，其中氨基羰基取代了一個(gè)氫。這些取代模式的組合，例如，其中一個(gè)氫被烷基代替且另一個(gè)氫被烷氧基羰基代替的NH2也屬于官能修飾的氨基的定義并且在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選的部分包括NH2、NHCH3、NHC2H5，N(CH3)2、NHC(O)CH3、NHOH，和NH(OCH3)。
術(shù)語″游離巰基″是指SH。術(shù)語″官能修飾的巰基″是指業(yè)已官能化形成下列的SH硫醚，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、炔基，或雜芳基取代了氫；或硫酯，其中?；〈藲?。優(yōu)選的部分包括SH、SC(O)CH3、SCH3、SC2H5、SCH2C(O)C2H5，和SCH2C(O)CH3。
術(shù)語″?；灞硎就ㄟ^碳原子連接的基團(tuán)，該碳原子具有一個(gè)與氧原子連接的雙鍵和與另一碳原子相連的單鍵。
術(shù)語″烷基″包括飽和且具有1-15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。烷基可以被一個(gè)或多個(gè)雜原子間隔開，雜原子例如是氧、氮或硫，并且可以被其他基團(tuán)取代，所述其它基團(tuán)例如鹵素、羥基、芳基、環(huán)烷基、芳氧基，或烷氧基。優(yōu)選的直鏈或支鏈烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。
術(shù)語″環(huán)烷基″包括連接形成一個(gè)或多個(gè)環(huán)的直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂族烴基，其可以稠合或孤立。環(huán)可以被其他基團(tuán)取代，例如鹵素、羥基、芳基、芳氧基、烷氧基，或低級(jí)烷基。優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語″雜環(huán)烷基″是指環(huán)內(nèi)含有至少一個(gè)雜原子如O、S或N的環(huán)烷基，并且可以稠合或孤立。該環(huán)可以被其他基團(tuán)取代，所述其它基團(tuán)例如鹵素、羥基、芳基、芳氧基、烷氧基，或低級(jí)烷基。優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括吡咯烷基、四氫呋喃基、哌嗪基，和四氫吡喃基。
術(shù)語″鏈烯基″包括具有1-15個(gè)碳原子同時(shí)具有至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基，該鏈任選地被一個(gè)或多個(gè)雜原子間隔開。鏈氫可以被其他基團(tuán)取代，所述其它基團(tuán)例如鹵素。優(yōu)選的直鏈或支鏈鏈烯基包括烯丙基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基和4-戊烯基。
術(shù)語″環(huán)烯基″包括直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂族烴基，其連接形成一個(gè)或多個(gè)含有碳碳雙鍵的非芳族環(huán)，其可以稠合或孤立。該環(huán)可以被其他基團(tuán)取代，所述其它基團(tuán)例如鹵素、羥基、烷氧基，或低級(jí)烷基。優(yōu)選的環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
術(shù)語″雜環(huán)烯基″是指環(huán)中含有一個(gè)或多個(gè)雜原子如O、N或S的環(huán)烯基環(huán)，并且可以稠合或孤立。該環(huán)可以被其他基團(tuán)取代，所述其它基團(tuán)例如鹵素、羥基、芳基、芳氧基、烷氧基，或低級(jí)烷基。優(yōu)選的雜環(huán)烯基包括吡咯烷基、二氫吡喃基和二氫呋喃基。
術(shù)語″羰基″表示通過雙鍵與氧原子連接的碳原子，其中該碳原子具有兩個(gè)自由價(jià)。
術(shù)語″氨基羰基″表示由其氮原子結(jié)合羰基的碳原子的游離或官能修飾的氨基，羰基本身通過其碳原子與另一原子連接。
術(shù)語″低級(jí)烷基″表示含有1-6個(gè)碳(C1-C6)的烷基。
術(shù)語″鹵素″表示氟、氯、溴或碘。
術(shù)語″芳基″是指芳香性的碳基環(huán)。該環(huán)可以孤立，例如苯基；或者稠合，例如萘基。環(huán)氫可以被其他基團(tuán)取代，所述其它基團(tuán)例如低級(jí)烷基、鹵素、游離或官能化羥基、三鹵代甲基等。優(yōu)選的芳基包括苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯苯基，和4-氟苯基。
術(shù)語″雜芳基″是指環(huán)中含有至少一個(gè)雜原子如O、S或N的芳香烴環(huán)。雜芳基環(huán)可以孤立，具有5-6個(gè)環(huán)原子，或稠合，具有8-10個(gè)原子。所述的雜芳基環(huán)(一個(gè)或多個(gè)環(huán))氫或具有開放化合價(jià)的雜原子可以被其他基團(tuán)取代，所述其它基團(tuán)例如低級(jí)烷基或鹵素。雜芳基的實(shí)例包括咪唑、吡啶、吲哚、喹啉、呋喃、噻吩、吡咯、四氫喹啉、二氫苯并呋喃，和二氫苯并吲哚。
術(shù)語″芳氧基″、″雜芳基氧基″、″烷氧基″、″環(huán)烷氧基″、″雜環(huán)烷氧基″、″鏈烯基氧基″、″環(huán)烯基氧基″、″雜環(huán)烯基氧基″和″炔基氧基″分別表示通過氧鍵連接的芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基或炔基。
術(shù)語″烷氧基羰基″、″芳氧基羰基″、″雜芳基氧基羰基″、″環(huán)烷氧基羰基″、″雜環(huán)烷氧基羰基″、″鏈烯基氧基羰基″、″環(huán)烯基氧基羰基″、″雜環(huán)烯基氧基羰基″和″炔基氧基羰基″分別表示由其氧原子與羰基的碳結(jié)合的烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、環(huán)烯基氧基、雜環(huán)烯基氧基或炔基氧基，所述羰基本身經(jīng)過其碳原子與另一原子結(jié)合。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括式I的那些，其中R1是CO2R，其中R是H，或其中CO2R形成眼科可接受酯或鹽；R7和R8是H；T，G和Z是反式-CH＝CH；
是順式-CH＝CH；A，B之一是OH，并且另一個(gè)是H或CH3；X＝CR11R12(CH2)q或CR11R12(CH2)qO，其中q＝0-6；R11和R12相同或不同并且是H或CH3；和Y是CH3，或任選地被下列基團(tuán)取代的苯環(huán)烷基、鹵素或CF3；或X-Y＝環(huán)己基。
其中特別優(yōu)選的式I的化合物是下列化合物1-6；化合物1(脂毒素A4)可商購自Cayman Chemical Co.(Ann Arbor，Michigan)和購自Sigma Chemical Co.(St.Louis，Missouri)，而化合物2-6可以按照美國(guó)專利No.5,441,951和PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 9429262 A1所述內(nèi)容制備，其全文內(nèi)容在此引入作為參考。公開了各化合物的其他(非干眼有關(guān)的)生物活性的其他參考文獻(xiàn)如下表所示。
優(yōu)選式(I)化合物的鹽形式，因?yàn)榇_信純的鹽比相應(yīng)的純酸更加穩(wěn)定。本發(fā)明的優(yōu)選鹽是那些其中式(I)的末端羧酸酯(即其中R1是CO2R)與選自下列的陽離子形成鹽的鹽Na+，K+，NH4+，芐基三甲基銨離子，四丁基銨離子和苯基三甲基銨離子。
在下文中，術(shù)語″式(I)的化合物，″是指式(I)的化合物，和/或上述磷脂-式(I)酯或酰胺。本發(fā)明的組合物含有一種或多種式(I)的化合物和藥學(xué)可接受載體。所述的組合物是按照所屬領(lǐng)域的已知方法為預(yù)防、治療或減輕特定靶向疾病或障礙癥所期望的具體給藥途徑來配制。在本文中，術(shù)語″藥學(xué)可接受載體″是指任何制劑，其安全并且為預(yù)防、治療或減輕靶向疾病或障礙癥提供有效量的一種或多種式(I)化合物的適當(dāng)傳遞。
在本文中，術(shù)語″藥學(xué)有效量″是指一種或多種式(I)化合物當(dāng)給予患者時(shí)可以預(yù)防、治療或減輕疾病或障礙或其有關(guān)病癥的量。在本文中，″眼科有效量″是指一種或多種式(I)的化合物當(dāng)給予患者時(shí)可以預(yù)防、治療或減輕眼科疾病或障礙或其有關(guān)病癥的量。對(duì)于青光眼和/或高眼壓癥的治療，所述的有效量應(yīng)降低眼內(nèi)壓(″IOP″)和/或減輕其有關(guān)病癥。在本文中，″治療青光眼和/或高眼壓癥有效量″是指一種或多種式(I)的化合物當(dāng)給予患者時(shí)能降低IOP和/或減輕其有關(guān)病癥的量。對(duì)于干眼的治療，所述的有效量當(dāng)施用至眼睛時(shí)可以刺激眼中粘蛋白的分泌并且由此消除或改善干眼病癥。在本文中，″治療干眼有效量″是指一種或多種式(I)的化合物當(dāng)給予患者時(shí)能預(yù)防、治療或減輕干眼疾病或障礙，或其有關(guān)病癥的量。一般地，式(I)的化合物將以約0.00001-10％重量/體積(″％w/v″)的濃度含在本發(fā)明的組合物中。優(yōu)選的眼科治療(包括干眼治療)組合物應(yīng)含有濃度為約0.00001-0.01％w/v的一種或多種式(I)的化合物。
本發(fā)明特別涉及用于治療干眼的組合物。優(yōu)選地，所述的組合物被配制為溶液、混懸劑和其他適合局部給藥的劑型。通常優(yōu)選水溶液，基于配制的簡(jiǎn)易性、生物相容性(尤其是鑒于被治療的疾病，例如干眼型疾病和障礙)，以及患者輕易將該組合物通過在被感染眼內(nèi)滴注1-2滴溶液而給藥的能力。然而，所述的組合物也可以是混懸劑、粘性或半粘性凝膠或者其他種類的固體或半固體組合物?；鞈覄?duì)于不易溶于水的式(I)化合物來說是優(yōu)選的。
優(yōu)選地，本發(fā)明的眼科用組合物還含有乙醇。在本文中，″有效濃度的乙醇″是指能夠提高式(I)組合物體內(nèi)生物功效的濃度。一般地，增強(qiáng)式(I)的化合物所必需的乙醇的濃度被認(rèn)為多少與所施用式(I)化合物(一種或多種)的濃度成比例。如果施用了較高濃度的式(I)化合物(一種或多種)，例如大于0.01％w/v，乙醇在該組合物中的濃度可以成比例地小于含有較低濃度的式(I)化合物的類似組合物。然而，通常，含在本發(fā)明眼科用組合物中的乙醇的濃度應(yīng)為約0.001-2％w/v。含有濃度約0.00001-0.02％w/v的式(I)化合物的組合物將優(yōu)選含有濃度為約0.005-0.2％w/v的乙醇，并且首選約0.02-0.10％w/v的乙醇。
優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物還含有表面活性劑?？梢岳迷S多可用在局部眼科制劑中的表面活性劑。表面活性劑(一種或多種)可以提供式(I)化合物的附加化學(xué)穩(wěn)定化作用并且可以進(jìn)一步提供所述化合物的物理穩(wěn)定性。換言之，表面活性劑可以有助于防止式(I)化合物的化學(xué)降解，并且也防止化合物與包裝該組合物的容器結(jié)合。在本文中，″有效濃度的表面活性劑(一種或多種)″是指增強(qiáng)式(I)化合物(一種或多種)的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的濃度。表面活性劑的實(shí)例包括，但不限于CremophorEL，聚烴氧基20鯨蠟基(ceto)硬脂基醚，聚烴氧基40氫化蓖麻油，聚烴氧基23月桂基醚和泊洛沙姆407可以在所述組合物中使用。優(yōu)選的表面活性劑是聚烴氧基40硬脂酸酯。表面活性劑的濃度應(yīng)根據(jù)制劑中式(I)化合物(一種或多種)和任選存在的乙醇的濃度變化。然而，通常，表面活性劑(一種或多種)的濃度約為0.001-2.0％w/v。優(yōu)選的本發(fā)明組合物含有約0.1％w/v的聚烴氧基40硬脂酸酯。
本發(fā)明的組合物還可以含有多種其他組分，例如張力劑、緩沖劑、防腐劑、共溶劑和粘度構(gòu)建劑。
可以用多種張力劑調(diào)節(jié)組合物的張力，優(yōu)選使眼科用組合物達(dá)到天然眼淚的張力。譬如，可以將氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、葡萄糖和/或甘露糖醇加入到組合物中達(dá)到近似于生理張力。因此張力劑的量將根據(jù)加入的具體試劑來變化。然而通常，組合物將含有濃度為約0.1-1.5％w/v的張力劑。優(yōu)選含量為0.75％w/v的氯化鈉。
可以將適當(dāng)?shù)木彌_體系(例如，磷酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、四硼酸鈉或硼酸)加入到所述的組合物中以防止pH在保藏條件下偏移。具體濃度將根據(jù)所用的試劑而改變。然而，通常，該濃度為約0.02-2.0％w/v。優(yōu)選的組合物含有約0.25％w/v的硼酸。
可以把抗氧劑加入到本發(fā)明的組合物中來保護(hù)式(I)化合物在保藏期間不發(fā)生氧化作用。此類抗氧劑的實(shí)例包括，但不限于，維生素E及其類似物、抗壞血酸及衍生物，和丁基化羥基苯甲醚(BHA)。
配制用來治療干眼型疾病和障礙的組合物也可以包含含水載體，設(shè)計(jì)目的在于提供干眼型病癥的即刻、短期緩解作用。此類載體可以配制為磷脂載體或人工眼淚載體，或兩者的混合物。在本段落中和下面緊接段落中所用的術(shù)語″磷脂″只是指磷脂載體的磷脂。它不指式(I)的化合物并且，因此，不含式(I)化合物?！辶字d體″和″人工眼淚載體″是指含水組合物，它們(i)含有一種或多種磷脂(在磷脂載體的情況中)或其它化合物，其潤(rùn)滑、″濕潤(rùn)″接近于內(nèi)源性眼淚的稠度，有助于自然眼淚的產(chǎn)生，或另外在眼部給藥時(shí)提供干眼癥狀和病癥的暫時(shí)性緩解作用；(ii)安全；和(iii)為有效量的一種或多種式(I)的化合物的局部給藥提供適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)運(yùn)載體。用作人工眼淚載體的實(shí)例或人工眼淚組合物包括，但不限于，市售產(chǎn)品，例如Tears Naturale，Tears Naturale II，Tears Naturale Free，和BionTears；(Alcon Laboratories，Inc.，F(xiàn)ort Worth，Texas)。磷脂載體制劑的實(shí)例包括那些公開在U.S.專利Nos.4,804,539(Guo等)、4,883,658(Holly)、4,914,088(Glonek)、5,075,104(Gressel等)、5,278,151(Korb等)、5,294,607(Glonek等)、5,371,108(Korb等)、5,578,586(Glonek等)中的；上述專利在此全文引入作為參考，它們公開的磷脂組合物用作本發(fā)明的磷脂載體。
可用于磷脂載體的磷脂是任何天然或合成磷脂化合物，包括甘油-磷酸酯或鞘磷脂主鏈。適用于本發(fā)明中的磷脂的實(shí)例包括那些式(II)的磷脂 其中，X21和X22相同或不同并且是O、NH(C＝O)、O(C＝O)，或直接鍵；R22是H或CH＝CH(CH2)12CH3；X21-R1是OH，或R1是C12-26被取代或未被取代的烷基或鏈烯基；R2是C12-26被取代或未被取代的烷基或鏈烯基；和R3是H、OH、OCH2CH(NH3+)COO-、OCH2CH2NH3+、OCH2CH2N+(CH3)3、OCH2CH(OH)CH2OH和O-肌醇。
磷脂可以作為外消旋或非外消旋化合物存在。優(yōu)選的磷脂是其中X21-R1和/或X22-R2含有脂肪酸酯或酰胺的那些。天然脂肪酸是飽和、單不飽和或多不飽和的。脂肪酸殘基的實(shí)例包括，但不限于，月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、棕櫚油酸酯、硬脂酸酯、油酸酯、亞油酸酯、亞麻酸酯、二十烷酸酯、二十二烷酸酯和二十四烷酸酯。優(yōu)選的磷脂類化合物是磷脂酰乙醇胺類、磷脂酰膽堿類、磷脂酰絲氨酸類、磷脂酰肌醇類和鞘磷脂。具體磷脂的實(shí)例包括1，2-二棕櫚酰磷脂酰膽堿(″DPPC″)、1，2-二棕櫚酰磷脂酰甘油(″DPPG″)、N-硬脂基鞘磷脂、N-棕櫚酰鞘磷脂、N-油基鞘磷脂、1，2-二硬脂?；字Ｒ掖及?″DSPE″)、1，2-二硬脂?；字＜〈?″DSPI″)、1-硬脂?；?2-棕櫚?；字Ｒ掖及?″SPPE″)、1-硬脂?；?2-棕櫚酰磷脂酰膽堿(″SPPC″)、1，2-二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(″DPPE″)、1，2-二油酰基磷脂酰乙醇胺(″DOPE″)、1，2-二油?；字＝z氨酸(″DOPS″)，和1，2-二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸(″DPPS″)。首選的磷脂載體是磷脂酰乙醇胺類和鞘磷脂類。磷脂可以得自不同的天然來源并且可以通過所屬領(lǐng)域已知的方法合成；參見，例如，Tsai等，Biochemistry，27卷，4619頁(1988)；和Dennis等，Biochemistry，32卷，10185頁(1993)。
所屬領(lǐng)域了解能夠起潤(rùn)滑作用的其它化合物，它們″濕潤(rùn)″接近于內(nèi)源性眼淚的稠度，有助于天然眼淚的生成，或另外在眼部給藥時(shí)提供干眼癥狀和病癥的暫時(shí)性緩解作用。此類化合物可以提高該組合物的粘度，并且包括，但不限于單體多元醇，例如甘油、丙二醇、乙二醇；聚合多元醇，例如聚乙二醇，羥丙基甲基纖維素(″HPMC″)，羧甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素(″HPC″)，葡聚糖類，如葡聚糖70；水溶性蛋白，例如明膠；和乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯基/吡咯烷酮聚維酮和卡波姆類，例如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940、卡波姆974P。
其它化合物也可以加入到本發(fā)明的眼科用組合物中用于提高載體的粘度。增粘劑的實(shí)例包括，但不限于多糖，例如透明質(zhì)酸及其鹽，硫酸軟骨素及其鹽，葡聚糖，多種纖維素族的聚合物；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。通常，磷脂載體或人體眼淚載體組合物具有1-400厘泊(″cps″)的粘度。含有人工眼淚或磷脂載體的優(yōu)選組合物具有約25cps的粘度。
局部眼科產(chǎn)品一般包裝為多劑量形式。因此需要加入防腐劑來防止使用期間的微生物污染。適用的防腐劑包括苯扎氯銨、氯丁醇、苯度溴銨、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸、polyquaternium-1，或其它該領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑。此類防腐劑一般是在0.001-1.0％w/v的水平下使用。本發(fā)明的單位劑量組合物將被滅菌，但通常無需防腐。所以，此類組合物一般不含防腐劑。
本發(fā)明的優(yōu)選組合物用來施用給患有干眼的病人。優(yōu)選地，所述的組合物可以經(jīng)局部給藥。通常，用于上述目的的劑量可以變化，但應(yīng)為有效量以提高眼內(nèi)粘蛋白生產(chǎn)且由此消除或改善干眼病癥量。一般地，將1-2滴的所述組合物每天施用1-10次用來治療干眼或其它眼科疾病或障礙。優(yōu)選地，1-2滴的組合物應(yīng)每天給予1-4次。
本發(fā)明還涉及穩(wěn)定的儲(chǔ)備組合物，它們含有一種或多種式(I)的化合物和乙醇。不受任何理論的約束，它可以使式(I)的化合物儲(chǔ)藏在乙醇溶液中提供比類似含水組合物或純的式(I)化合物的組合物更高的式(I)化合物的穩(wěn)定性。該組合物含有一種或多種式(I)的化合物和一定量的乙醇以溶解溶液中的式(I)化合物。優(yōu)選地，乙醇儲(chǔ)備溶液含有無水乙醇，但本發(fā)明也可以考慮含水乙醇溶液。通常，所述的儲(chǔ)備溶液含有濃度為約25-100％體積/體積(″v/v″)的乙醇。典型地，該儲(chǔ)備溶液含有比本發(fā)明的藥物組合物高的濃度的式(I)的化合物。
下列實(shí)施例1-5描述了本發(fā)明的優(yōu)選組合物。該組合物的實(shí)際pH可以變化(例如，在6-8之間)，并且含在所例舉組合物中的不同組分的濃度也可以變化，但以接近于所示的量存在于組合物中。
實(shí)施例1
上述組合物是通過下列方法制備的。將批次量的聚烴氧基40硬脂酸酯、硼酸、氯化鈉、乙二胺四乙酸二鈉和polyquaternium-1稱量且通過攪拌溶于90％的批次量的純化水中。用NaOH和/或HCl調(diào)節(jié)pH至7.5±0.1。在黃色光線或減小的光照下，測(cè)量和加入批次量的化合物1作為乙醇儲(chǔ)備溶液和該批次所需要的附加量的乙醇。加入純化水至適量至100％。攪拌該混合物5分鐘達(dá)到均勻，隨后經(jīng)滅菌濾膜過濾到無菌容器內(nèi)。
優(yōu)選地，利用玻璃、塑料或其它非金屬容器或用此類材料襯里的容器進(jìn)行上述過程。
實(shí)施例2
上述制劑可以通過類似于實(shí)施例1所述方法的方法制備。
實(shí)施例3
上述制劑可以按照類似于實(shí)施例1所述方法的方法制備。
實(shí)施例4下面是本發(fā)明的人工眼淚載體-組合物的實(shí)施例
上述制劑可以按照類似于實(shí)施例1所述方法的方法制備。
實(shí)施例5下面是本發(fā)明的磷脂載體-組合物的實(shí)施例
上述制劑可以按照類似于實(shí)施例1所述方法的方法制備。
本發(fā)明在其廣義方面不限于上文的具體細(xì)節(jié)和描述。可以在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)根據(jù)上述詳細(xì)描述有所偏離，但不脫離本發(fā)明的原理且不損失其優(yōu)越性。
權(quán)利要求
1.一種治療干眼的組合物，它含有藥學(xué)可接受載體和藥學(xué)有效量的一種或多種下式I的化合物 其中R1是CO2R、CONR2R3、CH2OR4、CH2NR5R6、CH2N3、CH2-Hal、CH2NO2、CH2SR20、COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中R是H，或CO2R形成藥學(xué)可接受鹽或藥學(xué)可接受酯；NR2R3和NR5R6相同或不同并含有游離或官能修飾的氨基；OR4包括游離或官能修飾的羥基；Hal是F、Cl、Br或I；R20是游離或官能修飾的巰基；和R21是H，或COSR21形成藥學(xué)可接受鹽或藥學(xué)可接受硫酯；OR7和OR8相同或不同并含有游離或官能修飾的羥基；G，T和Z相同或不同并且是CH2CH2，順式-或反式-CH＝CH，或C≡C； 是C≡C或順式-CH＝CH；A，B之一是H或CH3，并且另一個(gè)是游離或官能修飾的羥基，或A-B含有雙鍵氧，或A-B是OCH2CH2O；X是CR11R12(CH2)q或CR11R12(CH2)qO，其中q是0-6；和R11和R12相同或不同并且是H或CH3；Y是CH3，或苯環(huán)，其任選地被烷基、鹵素、三鹵代甲基、?；?，或游離或官能修飾的羥基、巰基或氨基取代；或X-Y是(CH2)pY1，其中p是0-6，和 其中W是CH2、O、S(O)m、NR10、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S(O)m、CH＝N，或CH2NR10；其中m是0-2；和NR10是NH或官能修飾的氨基；J是H、烷基、?；Ⅺu素、三鹵代甲基，或游離或官能化羥基、巰基或氨基；和 是單鍵或雙鍵；或X-Y是被取代或未被取代的環(huán)己基。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中對(duì)于式I的化合物R1是CO2R，其中R是H，或其中CO2R形成眼科可接受酯或鹽；R7和R8是H；T、G和Z是反式-CH＝CH； 是順式-CH＝CH；A，B之一是OH，而另一個(gè)是H或CH3；X是CR11R12(CH2)q或CR11R12(CH2)qO，其中q是0-6；和R11和R12相同或不同且是H或CH3；和Y是CH3，或任選地被烷基、鹵素或CF3取代的苯環(huán)；或X-Y是環(huán)己基。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的化合物選自下組的化合物
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的組合物是局部眼科制劑。
5.權(quán)利要求2的組合物，其中所述的組合物是局部眼科制劑。
6.權(quán)利要求3的組合物，其中所述的組合物是局部眼科制劑。
7.一種治療干眼的方法，它包括給哺乳動(dòng)物患者施用一種組合物，該組合物含有藥學(xué)可接受載體和藥學(xué)有效量的一種或多種下式I的化合物 其中R1是CO2R、CONR2R3、CH2OR4、CH2NR5R6、CH2N3、CH2-Hal、CH2NO2、CH2SR20、COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中R是H，或CO2R形成藥學(xué)可接受鹽或藥學(xué)可接受酯；NR2R3和NR5R6相同或不同并含有游離或官能修飾的氨基；OR4包括游離或官能修飾的羥基；Hal是F、Cl、Br或I；R20是游離或官能修飾的巰基；R21是H，或COSR21形成藥學(xué)可接受鹽或藥學(xué)可接受硫酯；OR7和OR8相同或不同并含有游離或官能修飾的羥基；G，T和Z相同或不同并且是CH2CH2，順式-或反式-CH＝CH，或C≡C； 是C≡C或順式-CH＝CH；A，B之一是H或CH3，并且另一個(gè)是游離或官能修飾的羥基，或A-B含有雙鍵氧，或A-B是OCH2CH2O；X是CR11R12(CH2)q或CR11R12(CH2)qO，其中q是0-6；和R11和R12相同或不同并且是H或CH3；Y是CH3，或苯環(huán)，其任選地被烷基、鹵素、三鹵代甲基、?；?，或游離或官能修飾的羥基、巰基或氨基取代；或X-Y是(CH2)pY1，其中p是0-6，和 其中W是CH2、O、S(O)m、NR10、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S(O)m、CH＝N，或CH2NR10；其中m是0-2；和NR10是NH或官能修飾的氨基；J是H、烷基、?；?、鹵素、三鹵代甲基，或游離或官能化羥基、巰基或氨基；和 是單鍵或雙鍵；或X-Y是被取代或未被取代的環(huán)己基。
8.權(quán)利要求7的方法，其中對(duì)于式I的化合物R1是CO2R，其中R是H，或其中CO2R形成眼科可接受酯或鹽部分；R7和R8是H；T、G和Z是反式-CH＝CH； 是順式-CH＝CH；A，B之一是OH，而另一個(gè)是H或CH3；X是CR11R12(CH2)q或CR11R12(CH2)qO，其中q是0-6；和R11和R12相同或不同且是H或CH3；和Y是CH3，或任選地被烷基、鹵素或CF3取代的苯環(huán)；或X-Y是環(huán)己基。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述的化合物選自下組的化合物
10.權(quán)利要求7的方法，其中所述的組合物被局部應(yīng)用于需要治療的眼睛。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述的組合物被局部應(yīng)用于需要治療的眼睛。
12.權(quán)利要求9的方法，其中所述的組合物被局部應(yīng)用于需要治療的眼睛。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述的干眼伴隨于眼創(chuàng)傷。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述的眼創(chuàng)傷是由外科操作或配戴隱形眼鏡造成的。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述的眼創(chuàng)傷是由外科操作導(dǎo)致的并且所述的外科操作包括角膜切開術(shù)和角膜光揮發(fā)。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有脂毒素A
文檔編號(hào)A61P27/02GK1387435SQ00815469
公開日2002年12月25日 申請(qǐng)日期2000年11月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月9日
發(fā)明者D·A·伽瑪徹, G·格拉夫, M·R·赫勒比爾格, P·G·科里穆克, J·M·雅尼 申請(qǐng)人:愛爾康公司