專(zhuān)利名稱(chēng)：抗腫瘤化合物、藥物組合物、其制備方法以及其用于治療的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的背景本工作部分也由National Institute of Health的撥款(GM42798)贊助。
本發(fā)明涉及具有強(qiáng)抗腫瘤活性的新的紫杉烷類(lèi)化合物(taxanes)、這些化合物的前體、包括這些化合物的組合物、以及合成這些化合物的方法和使用這些新化合物治療腫瘤的方法。
紫杉醇(Taxol)目前被認(rèn)為是癌癥化學(xué)療法中最令人興奮的“導(dǎo)向”化合物。紫杉醇是從Taxus Brevifolia(Pacific Yew)樹(shù)皮中分離出的一種復(fù)雜的二萜。紫杉醇具有高的細(xì)胞毒性和對(duì)抗不同癌癥的強(qiáng)抗腫瘤活性，這些癌癥由現(xiàn)有抗腫瘤藥物并未得到有效地治療。例如，紫杉醇曾于1992年底由FDA批準(zhǔn)同意用于治療晚期卵巢癌，目前正用于乳腺癌和肺癌的II期臨床試驗(yàn)中。
盡管紫杉醇是癌癥化學(xué)療法中的一個(gè)重要的“導(dǎo)向”化合物，但是紫杉醇在水介質(zhì)中有限的溶解度導(dǎo)致了其應(yīng)用的嚴(yán)重局限性。而且，眾所周知，較好的藥物可以由天然存在的“導(dǎo)向”化合物衍生得到。事實(shí)上，法國(guó)研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了通過(guò)修飾紫杉醇的C-13側(cè)鏈而得到-種新的抗癌藥劑。這種稱(chēng)作“Taxotère”的非天然化合物在C-13位的(2R，3S)-苯基異絲氨酸部分的氨基上不具有苯甲?；哂惺宥⊙豸驶?，并且在C-10位不是乙酰氧基而是羥基。與紫杉醇相比，Taxotère具有更好的抗腫瘤活性和更好的生物利用度。目前，Taxotère正在美國(guó)、歐洲和日本進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。
紫杉醇和Taxotère具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu) 最近報(bào)道紫杉醇和Taxotère的臨床試驗(yàn)揭示了紫杉醇具有副作用，例如神經(jīng)損傷、肌肉疼痛或心律失調(diào)。Taxotère也具有副作用。例如，Taxotère引起口腔潰瘍和白血細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。這兩種藥物還有其他較小的副作用。
紫杉醇較差的水溶性在其藥物應(yīng)用中引起實(shí)際問(wèn)題。例如，含有紫杉醇的藥物制劑可能需要特別的載體。紫杉醇藥物的最大劑量也受紫杉醇溶解度的限制。
另一方面，Taxotère在某種程度上改善了水溶性，因此與紫杉醇相比，它具有較好的藥理學(xué)性質(zhì)，但是，該抗腫瘤劑仍具有溶解度問(wèn)題。
已發(fā)現(xiàn)，14-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(14-OH-DAB) 14-羥基-10-脫乙酰基漿果赤霉素III比通常的10-脫乙?；鶟{果赤霉素III具有更高的水溶性。10-脫乙?；鶟{果赤霉素III目前被用于制備紫杉醇和Taxotère。14-OH-DAB的這種較高的溶解度是由于在C-14位上額外的羥基所致。因此，由14-OH-DAB所衍生的新的抗腫瘤劑紫杉烷類(lèi)化合物作為治療劑可望具有顯著改進(jìn)的水溶性和藥理學(xué)性質(zhì)。據(jù)信所述改進(jìn)的藥理學(xué)性質(zhì)與抵抗不同種類(lèi)癌癥的毒性和活性譜的改進(jìn)有關(guān)。
因此，本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)新的紫杉醇或Taxotère類(lèi)抗腫瘤劑，它們具有顯著的結(jié)構(gòu)差異，并提高溶解度。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一系列由14-OH-DAB衍生的新的紫杉烷類(lèi)化合物，它們具有強(qiáng)的抗腫瘤活性和更好的治療譜。本發(fā)明的另一個(gè)目的是以高產(chǎn)率和最少數(shù)目的合成步驟合成新的紫杉烷類(lèi)化合物。
本發(fā)明的概要式(I)化合物或式(II)化合物或其前體可用作為抗腫瘤劑 在這些化合物中，R1代表未取代或取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，未取代或取代的芳基或雜芳基，未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基；R2為未取代或取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；或者R2也可為RO-、RS-或RR′N(xiāo)-，其中R代表未取代或取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；R′為氫或如上所定義的R；R和R′可以連接起來(lái)形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R3代表氫或?；蛲榛蜴溝┗蛉不?、或未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R4代表氫或?；蛲榛㈡溝┗蛉不?、未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R5代表氫或?；蛲榛?、鏈烯基或炔基、未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R6代表氫或酰基或烷基、鏈烯基或炔基、未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R5和R6可以連接起來(lái)形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R7代表?；籖8代表氫或羥基保護(hù)基。
新的紫杉烷類(lèi)化合物(I)和(II)可通過(guò)下述方法合成包括在堿存在下，使式(III)或式(IV)漿果赤霉素與式(V)β-內(nèi)酰類(lèi)發(fā)生偶合反應(yīng) 其中G1、G2、G3和G4代表羥基保護(hù)基或?；蛲榛蜴溝┗蛉不⒒蛭慈〈蛉〈沫h(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、或未取代或取代的芳基或雜芳基；G3和G4可以連接起來(lái)形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R6如上所定義； 其中G1、G2、G4、和R6如上所定義； 其中G為羥基保護(hù)基，例如乙氧基乙基(EE)、三乙基甲硅烷基(TES)、和二甲基(叔丁基)甲硅烷基(TBDMS)，且R1和R2如上所定義。
本發(fā)明新的紫杉烷類(lèi)化合物顯示出對(duì)人乳腺、非小細(xì)胞肺(non-small cell lung)、卵巢、和結(jié)腸癌細(xì)胞具有強(qiáng)的抗腫瘤活性。因此，開(kāi)發(fā)具有較小不希望有的副作用、具有較好的藥理學(xué)性質(zhì)和/或具有抗各種類(lèi)型腫瘤活性譜的、不同于紫杉醇和Taxotère的新的抗癌藥物是非常重要的。
為了更好地理解本發(fā)明、以及其他和進(jìn)一步的目的，可參考下列描述，而且本發(fā)明的范圍在所附的權(quán)利要求書(shū)中指出。
本發(fā)明的詳細(xì)描述如上所示，新的式(I)或(II)的紫杉烷類(lèi)化合物或其前體可用作抗腫瘤劑。本發(fā)明的紫杉烷類(lèi)化合物對(duì)人乳腺、非小細(xì)胞肺、卵巢和結(jié)腸癌細(xì)胞具有強(qiáng)的抗腫瘤活性。
新的式(I)紫杉烷類(lèi)化合物可通過(guò)修飾式(III)漿果赤霉素來(lái)合成， 其中G1、G2、G3、G4和R7如上所定義。
新的式(II)紫杉烷類(lèi)化合物可通過(guò)修飾式(IV)漿果赤霉素來(lái)合成， 其中G1、G2、G4和R7如上所定義。前體(III)和(IV)易于獲得。漿果赤霉素類(lèi)化合物(III)和(IV)均可通過(guò)化學(xué)修飾14β-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素(14-OH-DAB)，即一種天然存在于Himalayan Yew中的化合物進(jìn)行制備。14-OH-DAB的分離方法由Appendino等人敘述，“14β-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III，一種來(lái)源于Himalayan Yew的新的紫杉烷”，J.Chem.Soc.Perkin Trans I，2525-2529(1992)，這里將該文獻(xiàn)的內(nèi)容并入本文作為參考。
漿果赤霉素類(lèi)化合物(III)和(IV)與式(V)β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物偶合，分別產(chǎn)生新的紫杉烷類(lèi)化合物(I)和(II)， 其中G、R1和R2如上所定義。
β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(V)易于從β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(VI)來(lái)制備，(VI)易于通過(guò)在本發(fā)明人實(shí)驗(yàn)室中研究的、如路線(xiàn)1中所示的手性烯醇化物(enolate)-亞胺環(huán)化縮合法來(lái)獲得。所述環(huán)化縮合反應(yīng)由Ojima等人，Tetrahedron，1992，48，6985；Ojima，I.等人，J.Org.Chem.，56，1681(1991)，及美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.07/842,444(于1992年2月27日提交)敘述，這里將上述文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。在該制備中，β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(VI)可以高產(chǎn)率和極高的對(duì)映體純度獲得。路線(xiàn)1說(shuō)明了手性β-內(nèi)酰胺的合成。在路線(xiàn)1中，R*為手性輔助基部分，該手性輔助基部分可以為(-)-反式-2-苯基-1-環(huán)己基、(-)-10-二環(huán)己基氨磺酰基-D-異冰片基或(-)-基；TMS為三甲基甲硅烷基；所述的堿為二異丙基氨基鋰或六甲基二硅氮烷基鋰(Lithium hexamethyldisilazide)；且G和R1如上所定義。從化合物(VI′)的N-位置上除去4-甲氧基苯基以制得β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(VI)可以通過(guò)用硝酸鈰銨(CAN)處理來(lái)完成。
路線(xiàn)I 現(xiàn)在參照路線(xiàn)2，其中G為三異丙基甲硅烷基(TIPS)的β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(VIa)可被轉(zhuǎn)化為3-羥基-β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(VII)，接著用基團(tuán)例如乙氧基乙基(EE)或三乙基甲硅烷基(TES)保護(hù)，生成β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(VI)。所述保護(hù)基團(tuán)可以通過(guò)用本領(lǐng)域技術(shù)人員一般已知的方法連接到β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(VI)的羥基上。其中G為(叔丁基)二甲基甲硅烷基(TBDMS)的β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(VI)可以按上述的手性烯醇化物-亞胺環(huán)化縮合反應(yīng)直接得到。β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(VI)可以在堿存在下與酰氯類(lèi)、氯甲酸酯類(lèi)和氨基甲酰氯類(lèi)化合物反應(yīng)，生成β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(V)。β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(V)可以與漿果赤霉素(III)或(IV)偶合。
路線(xiàn)3和4說(shuō)明了在堿存在下β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(V)與漿果赤霉素類(lèi)(III)或(IV)的偶合，接著脫保護(hù)，分別以高產(chǎn)率得到新的紫杉烷類(lèi)化合物(I)或(II)。
路線(xiàn)2
路線(xiàn)3 路線(xiàn)4
如此制得的紫杉烷類(lèi)化合物由上述式I和II來(lái)表示。R1至R8如上述一般所定義。R1、R2和R各自獨(dú)立地為含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、或含有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基、含有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有3-10個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基、含有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烯基、含有3-10個(gè)碳原子的雜環(huán)烯基、含有6-20個(gè)碳原子的多環(huán)烷基、含有6-20個(gè)碳原子的芳基、含有3-15個(gè)碳原子的雜芳基；或者R2也可以為RO-、RS-或RR′N(xiāo)-基團(tuán)，其中R如上所定義；R′為氫或者也可以為上述所定義的R；R和R′可以連接起來(lái)形成具有2-10個(gè)碳原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R3、R4、R5或R6各自獨(dú)立地為氫或具有1-20個(gè)碳原子的?；?，或者如上所定義的R或羥基保護(hù)基；R7為具有1-20個(gè)碳原子的?；?；R8為氫或羥基保護(hù)基。
雜芳族基團(tuán)還可以包括氧、氮和硫原子。此外，關(guān)于上述式(I)和(II)，R3也可以為氫或G1；R4也可以為氫或G2；R5也可以是氫或G3；R6也可以為氫或G4；且R8也可以為氫或G，其中G、G1、G2、G3和G4如前所定義。
如上所定義的R1、R2和R中的每個(gè)基團(tuán)可任選被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、氨基、巰基、氰基、羧基、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、烷氧羰基，其中所述烷基部分具有1-15個(gè)碳原子，芳氧基、芳硫基、芳氧羰基，其中所述芳基部分具有6-20個(gè)碳原子，或雜芳硫基、雜芳氧基羰基，其中所述雜芳基部分具有3-15個(gè)碳原子。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1也可以為選自下列基團(tuán)的烷基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、芐基、苯乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基；或者為選自下列基團(tuán)的鏈烯基乙烯基、烯丙基、2-苯基乙烯基、2-呋喃基乙烯基、2-吡咯基-乙烯基、2-吡啶基乙烯基、2-噻吩基乙基；或者為選自乙炔基和炔丙基的未取代或取代的炔基；或?yàn)檫x自下列基團(tuán)的芳基苯基、甲苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基和萘基；或者為選自下列基團(tuán)的雜芳基呋喃基、吡咯基和吡啶基；或選自環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基的環(huán)烯基；或選自環(huán)氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基和四氫吡喃基的雜環(huán)烷基；或選自二氫呋喃基、二氫吡咯基、二氫吡喃基(dihydropiranyl)和二氫吡啶基的雜環(huán)烯基；R2是未取代或取代的烷基、鏈烯基、炔基、選自下列基團(tuán)的芳基或雜芳基苯基、甲苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、異丙基、異丁基、新戊基、己基、庚基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、芐基、苯乙基、苯基乙烯基、丁烯基、烯丙基、乙烯基、炔丙基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基和哌啶基；或者R2為RO-、RS-、或RR′N(xiāo)-，其中R為選自下列基團(tuán)的未取代或取代的烷基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基；或者選自下列基團(tuán)的鏈烯基乙烯基和烯丙基；或者選自苯基和萘基的芳基；或者選自呋喃基、吡咯基和吡啶基的雜芳基；或者選自環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基的環(huán)烯基；或者選自環(huán)氧乙烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基和四氫吡喃基(tetrahydropiranyl)的雜環(huán)烷基；或者選自二氫呋喃基、二氫吡咯基、二氫吡喃基(dihydropiranyl)、二氫吡啶基的雜環(huán)烯基；R′為氫或者為如上所定義的R；環(huán)狀RR′N(xiāo)-為包括吖丙啶子基(aziridino)、氮雜環(huán)丁烷子基(azetidino)、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基或嗎啉代的基團(tuán)；其中所述羥基保護(hù)基團(tuán)選自甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、芐氧基甲基、(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基(叔丁基)甲硅烷基、二乙基甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基和二苯基甲基甲硅烷基；所述酰基選自乙?；?、氯乙酰基、二氯乙?；?、三氯乙酰基和三氟乙?；?、丙?；?、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚?；?、環(huán)己烷羰基、辛酰基、壬?；?、癸?；?、十一烷酰基、十二烷?；?、苯甲?；?、苯乙酰基、萘羰基、吲哚乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、和丁氧羰基；和R5和R6與所述紫杉烷骨架的兩個(gè)氧原子一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)選自碳酸酯、甲醛縮醇(methylacetal)、乙醛縮醇(ethylacetal)、丙醛縮醇(propylacetal)、丁醛縮醇(butylacetal)、苯甲醛縮醇(phenylacetal)、二甲酮縮醇(dimethylketal)、二乙酮縮醇(diethylketal)、二丙酮縮醇(dipropylketal)、和二丁酮縮醇(dibutylketal)。
在另一實(shí)施方案中，R1可以為苯基、甲苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-羥基苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-甲基吡咯基、2-苯基乙烯基、2-呋喃基乙烯基、2-吡啶基乙烯基、2-噻吩基乙烯基、2-苯基乙基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)己基甲基、異丁基或環(huán)己基；R2選自下列基團(tuán)苯基、甲苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、異丙基、異丁基、新戊基、己基、庚基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、芐基、苯基乙基和苯基乙烯基；或者R2為RO-，其中R選自下列基團(tuán)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、苯基、芐基和9-芴基甲基；或者R2為RR′N(xiāo)-，并選自下列基團(tuán)甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、新戊氨基、環(huán)己基氨基、苯氨基或芐氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、二環(huán)己基氨基、甲基(叔丁基)氨基、環(huán)己基(甲基)氨基、甲基(苯基)氨基、吡咯烷子基(pyrrolidiono)、哌啶子基、或嗎啉代基團(tuán)；R3和R4選自下列基團(tuán)氫、乙酰基、氯乙?；?、二氯乙?；?、三氯乙?；腿阴；?、苯甲酰基、苯乙?；⒈；?、和丁烯基、肉桂酰基、烯丙基、芐基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芐氧基羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、(叔丁基)二甲基甲硅烷基；R5選自氫、乙?；?、氯乙酰基、烯丙基、芐基、丙烯酰基、丁烯基、和肉桂?；襌6為氫；其中R5和R6連接起來(lái)形成一個(gè)選自下列基團(tuán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)羰基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、苯基亞甲基、二甲基亞甲基、二乙基亞甲基、二丙基亞甲基、二丁基亞甲基、甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、亞甲基、1，2-亞乙基和1，2-亞丙基；R7選自苯甲酰基、和環(huán)己烷羰基；R8選自氫、1-乙氧基乙基、2，2，2-三氯乙氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
代表性的羥基保護(hù)基包括甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙基(MEM)、1-乙氧基乙基(EE)、芐氧基甲基、(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基(Troc)、芐氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(t-BOC)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基(叔丁基)甲硅烷基、二乙基甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基和二苯基甲基甲硅烷基、乙?；?、氯乙?；?、二氯乙?；?、三氯乙?；蛉阴；?br> 漿果赤霉素(III)或(IV)與β-內(nèi)酰胺(V)的偶合反應(yīng)，如路線(xiàn)3和4所示，發(fā)生在位于漿果赤霉素(III)的C-13羥基或位于漿果赤霉素(IV)的C-14羥基上的堿金屬醇鹽上。所述醇鹽可以容易地通過(guò)使?jié){果赤霉素與堿金屬堿反應(yīng)來(lái)生成。
代表性的烷基金屬堿(alkyl metal base)包括在無(wú)水非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑中的六甲基二硅氮烷基鈉、六甲基二硅氮烷基鉀、六甲基二硅氮烷基鋰、二異丙基氨基鈉、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鋰、氫化鈉。四氫呋喃(THF)、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚、二甲基甲酰胺(DMF)或這些溶劑與己烷、甲苯和二甲苯的混合物是有用的非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑。所述偶合反應(yīng)優(yōu)選在約-100℃至約50℃，更優(yōu)選約-50℃至約25℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
所述偶合反應(yīng)也優(yōu)選在惰性氣氛例如氮和氬氣氛中進(jìn)行。當(dāng)使用可溶性堿例如六甲基二硅氮烷基鈉、六甲基二硅氮烷基鉀、六甲基二硅氮烷基鋰、二異丙基氨基鈉、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鋰時(shí)，用于反應(yīng)中的堿的量?jī)?yōu)選與漿果赤霉素的量大致相當(dāng)。應(yīng)用稍微過(guò)量的堿對(duì)該反應(yīng)沒(méi)有有害的影響。當(dāng)使用異種堿例如氫化鈉和氫化鉀時(shí)，優(yōu)選使用為漿果赤霉素的量5-10倍當(dāng)量的堿。
在漿果赤霉素的金屬醇鹽上發(fā)生的偶合反應(yīng)一般優(yōu)選在約-100℃至50℃，更優(yōu)選約-50℃至25℃溫度范圍內(nèi)，通過(guò)加入上述β-內(nèi)酰胺的無(wú)水非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑的溶液來(lái)進(jìn)行。將反應(yīng)物混合物攪拌15分鐘至24小時(shí)，并且反應(yīng)進(jìn)程和完全程度可以用已知方法例如薄層色譜法(TLC)監(jiān)測(cè)。當(dāng)有限的反應(yīng)物完全耗盡時(shí)，反應(yīng)通過(guò)加入冷的鹽水溶液而中止。粗的反應(yīng)混合物用標(biāo)準(zhǔn)的(一般為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的)分離方法來(lái)處理，得到相應(yīng)的紫杉烷。β-內(nèi)酰胺與漿果赤霉素的比率為2∶1至1∶2。更優(yōu)選地以約1∶1的比率進(jìn)行，以更加經(jīng)濟(jì)和有效，但是該比率對(duì)反應(yīng)而言不是關(guān)鍵性的。處理是指用于從反應(yīng)混合物中得到產(chǎn)物的任何常規(guī)的分離方法。
然后，羥基保護(hù)基團(tuán)可以用一般為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)脫去，以得到所需的紫杉烷衍生物。例如，1-乙氧基乙基和三乙基甲硅烷基可以通過(guò)在室溫下加入0.5N HCl達(dá)36小時(shí)來(lái)脫去。Troc基團(tuán)可以通過(guò)在60℃加入在甲醇中的鋅和乙酸達(dá)1小時(shí)來(lái)脫去，而不影響紫杉烷上的其他官能團(tuán)或骨架。另一種脫去保護(hù)方法是用氟化物離子處理三異丙基甲硅烷基(TIPS)或(叔丁基)二甲基甲硅烷基(TBDMS)。
本發(fā)明化合物可以配制成藥物制劑或配制成其可藥用的鹽，特別是無(wú)毒的可藥用的酸加成鹽或無(wú)毒的可藥用的堿式鹽形式。這些鹽可以按常規(guī)化學(xué)方法從本發(fā)明化合物制得。
一般地，所述鹽是通過(guò)在適宜的溶劑或溶劑的各種組合形式中使游離堿或酸與形成所需鹽的化學(xué)計(jì)算用量的或過(guò)量的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)來(lái)制備。例如，可以將游離堿溶于適宜酸的水溶液中，并用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如通過(guò)蒸發(fā)溶液來(lái)得到鹽。另一種可選擇的方法是，可以將游離堿溶于有機(jī)溶劑例如低級(jí)鏈烷醇、醚、烷基酯、或其混合液(例如溶于甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙酸乙酯-乙醚溶液等)中，之后將其用適宜的酸處理形成相應(yīng)的鹽。所述鹽是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)回收技術(shù)得到的，例如通過(guò)從溶液中過(guò)濾自發(fā)分離出的所需要的鹽，或者可以通過(guò)加入該鹽不溶于其中的一種溶劑使其沉淀，并從該溶劑中將其回收。
由于本發(fā)明紫杉烷化合物具有抗腫瘤活性，因此可以利用它們治療癌癥。所述的新化合物可以以片劑、丸劑、粉劑混合物、膠囊劑、注射劑、溶液劑、栓劑、乳劑、分散體、食品預(yù)混劑(food premix)和以其他適宜形式給藥。含有所述化合物的藥物制劑可方便地與無(wú)毒的藥用有機(jī)載體混合，所述化合物通常為每劑量單位約0.01mg直至2500mg，或更高，優(yōu)選50-500mg。典型的可藥用載體為例如甘露糖醇、脲、葡聚糖類(lèi)、乳糖、馬鈴薯和玉米淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚(亞烷基)二醇、乙基纖維素、聚(乙烯吡咯烷酮)、碳酸鈣、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、苯甲酸芐酯、碳酸鈉、明膠、碳酸鉀、硅酸和其他常規(guī)使用的可接受的載體。所述藥物制劑也可以含有無(wú)毒的輔助物質(zhì)，例如乳化劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑等，例如脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、三棕櫚酸甘油酯、硫代琥珀酸二辛基鈉等。
本發(fā)明化合物也可以進(jìn)行冷凍干燥，并且如果必要，與其他可藥用的賦形劑混合，以制備適于胃腸外、注射給藥的制劑。就所述給藥而言，所述制劑可以在水(生理鹽水)、或水與有機(jī)溶劑例如丙二醇、乙醇等的混合物中配制。
當(dāng)然給藥的劑量，不論是單次劑量、多次劑量或日劑量隨所用的本發(fā)明具體化合物而改變，因?yàn)樗龌衔锏男ЯΑ⑺x的給藥途徑、受治療者的身材、患者癥狀的性質(zhì)不同。給藥劑量并不受制于有限的范圍，但通常是一種有效量或相當(dāng)量，按從一劑型經(jīng)由活性藥物代謝釋放而產(chǎn)生的生理活性的游離形式的摩爾量為準(zhǔn)計(jì)，從而達(dá)到其所需的藥理和生理作用。
下列非限制實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明的全部范圍在說(shuō)明書(shū)之后的權(quán)利要求書(shū)中指明。
實(shí)施例β-內(nèi)酰胺類(lèi)(VI)是按路線(xiàn)1所示、通過(guò)手性烯醇化物-亞胺環(huán)化縮合方法制得的，其中使甲硅烷氧基乙酸酯類(lèi)化合物(A)與亞胺類(lèi)化合物或醛亞胺類(lèi)化合物(B)和(B′)在堿例如二異丙基氨基鋰、或六甲基二硅氮烷基鋰存在下發(fā)生反應(yīng)。獲得起始化合物(A)和(B)或(B′)的方法描述于實(shí)施例1-12中。在實(shí)施例1-12中用制備物質(zhì)(A)、(B)、和(B′)的物質(zhì)易于商購(gòu)得到。
實(shí)施例1三異丙基甲硅烷氧基乙酸(-)-(1R，2S)-2-苯基-1-環(huán)己基酯(A)的制備羥基乙酸(-)-(1R，2S)-2-苯基-1-環(huán)己基酯(851mg，3.63mmol)的溶液是通過(guò)(-)-(1R，2S)-2-苯基-1-環(huán)己醇與芐氧基乙酰氯的酯化，并接著進(jìn)行氫解制得。然后，將三異丙基甲硅烷基氯(840mg，4.36mmol)和咪唑(618mg，9.08mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(1.7ml)中于室溫?cái)嚢?2-20小時(shí)。將混合物傾入戊烷(25ml)中，用水和鹽水洗滌。合并的有機(jī)層用無(wú)水MgSO4干燥，并真空濃縮。粗產(chǎn)物在一短硅膠柱上純化，用己烷/氯仿(3/1)作洗脫劑，得到純的三異丙基甲硅烷氧基乙酸(-)-(1R，2S)-2-苯基-1-環(huán)己基酯(1.35g，95％產(chǎn)率)，為無(wú)色油狀物。
上述三異丙基甲硅烷氧基-乙酸酯的鑒定數(shù)據(jù)如下所示[α]D20-17.1°(c3.15，CHCl3)；IR(凈樣)1759，1730(′CO)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.93-0.99(m，21H)，1.30-1.62(m，4H)，1.72-2.0(m，3H)，2.10-2.19(m，1H)，2.66(dt，J＝11.5，4.0Hz，1H)，3.90(d，J＝16.6Hz，1H)，4.07(d，J＝16.6Hz，1H)，5.07(dt，J＝l0.6，4.0Hz，1H)，7.16-7.30(m，5H)。元素分析計(jì)算值C23H38O3SiC，70.72；H，9.81。實(shí)測(cè)值C，70.79；H，9.85。
實(shí)施例2-4N-三甲基甲硅烷基亞胺類(lèi)化合物(B)的制備用于環(huán)化縮合法中的N-三甲基甲硅烷基醛亞胺類(lèi)化合物可以容易地通過(guò)六甲基二硅氮烷基鋰與醛類(lèi)反應(yīng)制得。制備N(xiāo)-三甲基甲硅烷基苯甲醛亞胺的典型方法描述如下。
在0℃于氮?dú)夥障?，?5ml無(wú)水THF中加入17.29ml(75mmol)六甲基二硅氮烷和30ml(75mmol)正丁基鋰(2.5M的己烷溶液)。攪拌1小時(shí)后，在室溫下加入7.65ml(75mmol)苯甲醛，并使混合物回流3小時(shí)。然后，用注射器加入9.52ml(75mmol)新蒸的三甲基甲硅烷基氯。將混合物回流2小時(shí)。在此過(guò)程中，形成白色沉淀。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在氮?dú)夥障聦⒁后w層用注射器轉(zhuǎn)移到蒸餾瓶中。真空蒸發(fā)溶劑，油狀殘余物減壓(68℃/1mmHg)蒸餾，得到純的N-三甲基甲硅烷基苯甲醛亞胺，為淺黃色油狀物(10.6g，80％)，它具有以下鑒定數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3)δ0.18(s，9H)，7.33-7.36(m，3H)，7.72-7.75(m，2H)，8.89(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ-1.25，128.34，128.39，131.96，138.70，168.32以相同的方式，分別以4-甲氧基苯甲醛和3，4-二甲氧基-苯甲醛為原料制備N(xiāo)-三甲基甲硅烷基(4-甲氧基)苯甲醛亞胺和N-三甲基甲硅烷基-(3，4-二甲氧基)苯甲醛亞胺，產(chǎn)率為78-82％。所述亞胺類(lèi)各個(gè)化合物的鑒定數(shù)據(jù)闡述如下。
實(shí)施例3N-三甲基甲硅烷基(4-甲氧基)苯甲醛亞胺淺黃色油狀物；bp105℃/0.4mmHg；1H NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)，3.60(s，3H)，6.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，8.66(s，1H).
實(shí)施例4N-三甲基甲硅烷基-(3，4-二甲氧基)苯甲醛亞胺無(wú)色油狀物；bp140℃/0.2mmHg；1H NMRδ0.00(s，9H)，3.67(s，3H)，3.71(s，3H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01 (dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.22(d，J＝1.8Hz，1H)，8.63(s，1H).
實(shí)施例5-12N-(4-甲氧基苯基)醛亞胺類(lèi)化合物(B′)的制備制備該類(lèi)化合物的典型方法，以N-(4-甲氧基苯基)(4-氟)苯甲醛亞胺的制備為例敘述如下。向4.81g(39mmol)對(duì)甲氧基苯胺的60ml二氯甲烷溶液中加入4.85g(39mmol)4-氟苯甲醛。將該混合物在室溫下與無(wú)水硫酸鎂攪拌15小時(shí)。濾出脫水劑，真空濃縮濾波，得到亞胺粗品。亞胺粗品用己烷/二氯甲烷重結(jié)晶，得到7.69g(86％)純的N-(4-甲氧基苯基)(4-氟)苯甲醛亞胺，為白色針狀體。
該亞胺的鑒定數(shù)據(jù)如下Mp99℃；1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，3H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(t，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.6，5.7Hz，2H)，8.39(s，1H).
其他N-(4-甲氧基苯基)醛亞胺類(lèi)化合物以相同方式、以高產(chǎn)率制備。這些亞胺類(lèi)各個(gè)化合物的鑒定數(shù)據(jù)見(jiàn)下面。
實(shí)施例6N-(4-甲氧基苯基)苯甲醛亞胺白色固體；mp71-72℃；1H NMR(CDCl3)δ3.93(s，3H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(m，3H)，7.87(m，2H)，8.48(s，1H).
實(shí)施例7N-(4-甲氧基苯基)(4-三氟甲基)苯甲醛亞胺白色針狀體；mp124℃；1H NMR(CDCl3)δ3.81(s，3H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，8.10(d，J＝8.6Hz，2H)，8.39(s，1H)。
實(shí)施例8N-(4-甲氧基苯基)糠醛亞胺黃色丸狀物；mp68-70℃；1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，3H)，6.54(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.90(d，J＝3.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，7.26(d，J＝8.9Hz，2H)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，8.31(s，1H)。
實(shí)施例9N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯醛亞胺黃色薄片；mp119-121℃；1H NMR(CDCl3)δ3.81(s，3H)，6.90-7.60(m，7H)，8.28(m，1H)(約.1∶1立體異構(gòu)體混合物)。
實(shí)施例10N-(4-甲氧基苯基)-3-(2-呋喃基)丙烯醛亞胺黃色針狀體；mp71-73℃；1H NMR(CDCl3)δ3.78(s，3H)，6.45(dd，J＝3.4，1.6Hz，1H)，6.52(d，J＝3.4Hz，1H)，6.87(d，J＝15.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，6.98(dd，J＝15.8，8.7Hz，1H)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，7.46(d，J＝1.6Hz，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)。
實(shí)施例11N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛亞胺黃色油狀物；1H NMR(CDCl3)δ1.02(d，J＝6.7Hz，6H)，2.03(m，1H)，2.33(dd，J＝6.9，5.3Hz，2H)，3.78(s，3H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(t，J＝5.3Hz，1H)。
實(shí)施例12N-(4-甲氧基苯基)環(huán)己基乙醛亞胺黃色油狀物；1H NHR(CDCl3)δ1.00-1.80(m，11H)，2.34(dd，J＝6.7，5.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，6.86(d，J＝8.9Hz，2H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，7.86(t，J＝5.4Hz，1H)；IR(neat)3033-2849，1505，1244，1038，803cm-1。
如路線(xiàn)1所示，進(jìn)行手性烯醇化物-亞胺環(huán)化縮合反應(yīng)，得到4-取代的-2-氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物(VI)和(VI′)。其他具有不同R1取代基的氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物按實(shí)施例13和15中所述相同的下列方法制備。所述氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物的鑒定數(shù)據(jù)分別示于實(shí)施例14和16-20中。
實(shí)施例13-14(3R，4S)-3-甲硅烷氧基-4-取代的-2-氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物(VI)的制備制備該類(lèi)化合物的典型方法，以(3R，4S)-3-三異丙基甲硅烷氧基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(VIa)的制備為例敘述如下。在0℃向645μl(4.6mmol)二異丙胺的10ml THF溶液中加入1.85ml(4.6mmol，2.5M)正丁基鋰。將溶液在0℃攪拌1小時(shí)，接著在-78℃在1小時(shí)時(shí)間內(nèi)(用套管)加入在15ml THF中的1.5g(3.8mmol)(-)TIPS酯。將反應(yīng)物在該溫度下攪拌2小時(shí)，接著在-95℃在2小時(shí)時(shí)間內(nèi)加入在15ml THF中的817mg(4.6mmol)N-三甲基甲硅烷基苯甲醛亞胺。將反應(yīng)物在此溫度下攪拌過(guò)夜，并使其緩慢升至室溫。反應(yīng)經(jīng)加入飽和NH4Cl而中止。水層用乙醚萃取，有機(jī)層用3％HCl和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。油狀物粗品用硅膠色譜法純化，用1∶5 EtOAc/己烷作洗脫劑，得到1.03g(84％)(3R，4S)-3-三異丙基甲硅烷氧基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(VIa)，為白色固體。
VIa的鑒定數(shù)據(jù)如下Mp76-77℃；[α]D20＋52.7°(c1.00，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-0.93(m，21H)，4.81(d，J＝4.7Hz，1H)，5.17(dd，J＝4.7，2.6Hz，1H)，6.18(bs，1H)，7.17-7.35(m，5H)；-13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.8，17.4，17.5，59.6，79.9，127.9，128.0，128.1，13 6.4，170.0；IR(KBr)3234.2946-2866，1760，1458cm-1.元素分析計(jì)算值C18H29NO2Si C67.66；H9.15；N4.38.實(shí)測(cè)值C67.64；H9.25；N4.44。
實(shí)施例14(3R，4S)-3-三異丙基甲硅烷氧基-4-(2-苯基乙烯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(VIb)72％；無(wú)色液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98-1.02(m，21H)，4.36(dd，J＝4.6，8.3Hz，1H)，5.09(dd，J＝2.3，4.6Hz，1H)，6.29(dd，J＝8.3，16.0Hz，1H)，6.59(d，J＝16.0Hz，1H)，6.83，(bs，1H)，7.23-7.39(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.79，17.61，17.66，58.34，79.86，126.05，126.45，127.90，128.56，134.41，136.30，169.69；IR(凈樣)3262，3032，2944，2865，1748，1672，1623cm-1.元素分析計(jì)算值C20H31NO2SiC，69.52；H，9.04；N，4.05.實(shí)測(cè)值C，69.75；H，9.02；N，3.89.
實(shí)施例15-20(3R，4S)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲硅烷氧基-4-取代的-2-氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物(VI′)的制備在-10℃下向2.51mmol的二異丙胺的15ml THF溶液中加入2.51ml正丁基鋰(2.5M的THF溶液)。30分鐘后，產(chǎn)生二異丙基氨基鋰(LDA)，并將溶液冷卻至-95℃，加入2.17mmol手性酯的5mlTHF溶液。1小時(shí)后，加入2.5mmol適宜亞胺的3ml THF溶液。將該混合物在-95℃攪拌過(guò)夜，反應(yīng)進(jìn)程用TLC或1H NMR監(jiān)測(cè)。反應(yīng)用飽和NH4Cl中止，并且THF用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去。加入乙醚(10ml)。水層用乙醚(10ml×3)萃取。干燥并除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯＝10∶1)，得到相應(yīng)的純?chǔ)?內(nèi)酰胺。對(duì)映體過(guò)量是用HPLC(使用CHIRALCEL OD柱、采用正己烷/異丙醇(i-PrOH)(90/10)作洗脫劑)來(lái)測(cè)定的。
實(shí)施例15(3R，4S)-4-(異丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-三異丙基甲硅烷氧基-2-氮雜環(huán)丁酮(VI′-c)87％；淺黃色固體；mp59-60℃；[α]D20＋60.46°(c1.26，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，1.03(d，J＝6.4Hz，3H)，1.10-1.30(m，21H)，1.60-1.68(m，1H)，1.70-1.92(m，2H)，3.75(s，3H)，4.16-4.22(m，1H)，5.06(d，J＝5.1Hz，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(d，J＝9.0Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.34，17.82，17.91，22.18，23.37，25.34，35.89，55.50，57.33，76.34，114.52，118.73，131.00，156.29，165.58；IR(KBr)2946，1742，1513，1458，1249cm1.元素分析計(jì)算值C23H39NO3SiC，68.10；H，9.70；N，3.45.實(shí)測(cè)值C，68.26；H，9.85；N，3.35.
實(shí)施例16(3R，4S)-4-(環(huán)己基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-三異丙基甲硅烷氧基-2-氮雜環(huán)丁酮(VI′-d)83％；低熔點(diǎn)固體；[α]D20＋43.7°(c0.92，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-1.95(m，34H)，3.78(s，3H)，4.19-4.25(m，1H)，5.05(d，J＝5.1Hz，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(d，J＝9.0Hz，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ12.15，17.76，17.83，26.12，26.22，26.47，32.84，34.22，34.51，55.36，56.41，76.13，114.30，118.45，130.81，155.99，165.55；IR(凈樣)2925-2865，1749，1513，1464，1448，1389，1246，1174，1145，1128，939，882，828，684cm-1.元素分析計(jì)算值C26H43NO3SiC，70.06；H，9.72；N，3.14.實(shí)測(cè)值C，69.91；H，9.71；N，3.02.
實(shí)施例171-(4-甲氧基苯基)-3-三異丙基甲硅烷氧基-4-(4-氟苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(VI′-f)白色固體；mp121-122℃；[α]D20＋82.5°(c0.724，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ0.82-0.84(m，18H)，0.86-1.01(m，3H)，3.62(s，3H)，5.02(d，J＝4.9Hz，1H)，5.11(d，J＝4.9Hz，1H)，6.68(d，J＝6.9Hz，2H)，6.96-7.25(m，6H)；IR(CHCl3)3050，2974，2868，1748cm-1.元素分析計(jì)算值C25H34NO3FSiC，67.69；H，7.72；N，3.16。實(shí)測(cè)值C，67.77；H，7.83；N，3.19.
實(shí)施例181-(4-甲氧基苯基)-3-三異丙基甲硅烷氧基-4-(4-三氟甲基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(VI′-g)白色固體；mp132-133℃；[α]D20＋89.7°(c0.925，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ0.87-1.15(m，21H)，3.74(s，3H)，5.21(d，J＝4.9Hz，1H)，5.27(d，J＝4.9Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)；IR(CHCl3)3050，2975，2868，1750，878cm-1.元素分析計(jì)算值C26H34NO3F3SiC，63.26；H，6.94；N，2.84.實(shí)測(cè)值C，63.36；H，7.13；N，2.88。
實(shí)施例191-(4-甲氧基苯基)-3-三異丙基甲硅烷氧基-4-(2-呋喃基)-2-氮雜環(huán)丁酮(VI′-h)白色固體；mp109-110℃；[α]D20-86.2°(c1.4，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ0.98-1.10(m，21H)，3.75(s，3H)，5.20(d，J＝4.9Hz，1H)，5.24(d，J＝4.9Hz，1H)，6.35-6.40(m，2H)，6.81(d，J＝9.0Hz，-2H)，7.30(d，J＝9.0Hz，2H)，7.42(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ11.96，17.52，17.57，55.43，57.19，78.13，110.23，110.63，114.44，118.55，131.08，142.80，148.51，156.45，165.27.元素分析計(jì)算值C23H33NO4SiC，66.47；H，8.00；N，3.37.實(shí)測(cè)值C，66.56；H，8.13；N，3.30。
實(shí)施例201-(4-甲氧基苯基)-3-三異丙基甲硅烷氧基-4-{2-(2-呋喃基)乙烯基}-2-氮雜環(huán)丁酮(VI′-i)白色固體；mp103.5-105.5℃；[α]D20-128.4°(c2.8，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.09(m，21H)，3.76(s，3H)，4.69(dd，J＝4.9，8.6Hz，1H)，5.15(d，J＝4.9Hz，1H)，6.25(dd，J＝8.6，16.0Hz，1H)，6.29(d，J＝3.3Hz，1H)，6.37(dd，J＝1.8，3.3Hz，1H)，6.57(d，J＝16.0Hz，1H)，6.83(m，2H)，7.34-7.41(m，3H)；13C NMR(CDCl3)δ12.11，17.70，17.74，55.54，61.94，77.18，78.45，107.88，108.42，111.26，114.54，118.70，123.46，123.82，142.46，190.99；IR(KBr)2948，2866，1743，1513，1389，1246，1181，1120cm-1.元素分析計(jì)算值C25H35NO4SiC，67.99；H，7.99；N，3.17.實(shí)測(cè)值C，68.07；H，7.94；N，3.10。
如路線(xiàn)1中所示，將β-內(nèi)酰胺中間體(VI′)轉(zhuǎn)化成β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(VI)的反應(yīng)是按實(shí)施例21-23所述方法完成的。以這種方式獲得的氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物(VIc)至(VIj)舉例說(shuō)明了各種R1基團(tuán)。(VIc)至(VIj)的鑒定數(shù)據(jù)在每一化合物之后列出。
實(shí)施例21-23N-(4-甲氧基苯基)-β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(VI′)轉(zhuǎn)化成β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(VI)的反應(yīng)在-15℃下于20分鐘內(nèi)，向0.24mmol 1-(4-甲氧基苯基)-β-內(nèi)酰胺的MeCN(20ml)溶液中加入0.65mmol硝酸鈰銨(CAN)的10ml CH3CN和20ml水的混合物。攪拌1小時(shí)后，用水(20ml)稀釋?zhuān)缓笥靡宜嵋阴?15ml×2)萃取該混合物。合并的有機(jī)層依次用水(7ml)、5％Na2SO4(10ml×2)、5％Na2CO3(10ml.)和鹽水(5ml)洗滌。干燥、真空除去溶劑，接著用活性炭脫色，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法進(jìn)-步純化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)作洗脫劑，得到N-脫保護(hù)的β-內(nèi)酰胺。
實(shí)施例21(3R，4S)-4-(異丁基)-3-三異丙基甲硅烷氧基-2-氮雜環(huán)丁酮(VIc)83％；黃色油狀物；[α]D20＋35.45°(c 1.33，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，11.05-1.25(m，22H)，1.52(m，1H)，1.67(m，1H)，3.78(m，1H)，4.96(dd，J＝4.8，2.4Hz，1H)，6.02(bs，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.12，17.72，17.80，22.29，23.08，25.3 5，39.08，54.45，78.04，170.00；IR(凈樣)3238，1759，1465，1184cm-1.元素分析計(jì)算值C16H33NO2SiC，64.16；H，11.1；N，4.68.實(shí)測(cè)值C，64.17；H，10.96；N，4.47.
實(shí)施例22(3R，4S)-4-(環(huán)己基甲基)-3-三異丙基甲硅烷氧基-2-氮雜環(huán)丁酮(VId)85％；黃色油狀物；[α]D20＋12.44°(c1.46，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0，97-1.25(m，32H)，1.40-1.70(m，2H)，3.80(dt，J＝8.4，4.8Hz，1H)，4.95(dd，J＝4.8，2.4Hz，1H)，6.05(bs，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.06，17.77，17.82，26.16，26.25，26.46，33.15，33.82，34.85，37.72，53.89，77.98，169.98；IR(neat)3238，1759，1465，1184cm1.元素分析計(jì)算值C19H37NO2SiC，67.20；H，10.98；N，4.12.實(shí)測(cè)值C，67.40；H，10.79；N，3.98.
實(shí)施例23(3R，4S)-3-三異丙基甲硅烷氧基-4-(2-環(huán)己基乙基)-2-氮雜環(huán)丁酮(VIj)的制備在50℃和800psi氫氣氛下，將(VIb)(100mg，0.29mmol)的甲醇(10ml)混合物用5％Rh-C催化劑(10mg)氫化20小時(shí)。濾出催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物在短的硅膠柱上純化，用己烷/乙酸乙酯(5/1)作洗脫劑，得到95mg(93％產(chǎn)率)VIj，為無(wú)色液體[α]D20-162.3°(c1.46，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ1.07-1.72(m，36H)，3.61-3.67(m，1H)，4.94(dd，J＝2.4，4.8Hz，1H)，6.42(bs，1H)；13C NMR(CDCl3)δ12.02，17.79，26.31，26.60，27.54，33.19，33.39，33.54，37.71，56.44，77.74，170.15；IR(凈樣)3236(NH)，2925，2866，1760(′CO)，1464，1451，1384，1348，l244cm-1.元素分析計(jì)算值C27H39NO3SiC，71.48 ； H，8.66；N，3.09.實(shí)測(cè)值C，71.35；H，8.66；N，3.01.
如路線(xiàn)2所示，將3-TIPSO-4-取代的-2-氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物或β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物VI轉(zhuǎn)化成β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物VII的反應(yīng)按實(shí)施例24-28所述制備方法完成。對(duì)于每一個(gè)β-內(nèi)酰胺(VIIa)-(VIIe)的鑒定數(shù)據(jù)在每一化合物之后列出。
實(shí)施例24-283-羥基-4-取代的-2-氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物(VII)的制備在室溫下，向2.6mmol 3-三異丙基甲硅烷氧基-4-取代的-2-氮雜環(huán)丁酮的20ml THF溶液中加入3.1mmol(1M的THF溶液)正丁基氟(NBu4F)。5小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，粗油狀物直接用硅膠色譜法純化，用5∶1 EtOAc/己烷洗脫，得到3-羥基-4-取代的-2-氮雜環(huán)丁酮實(shí)施例24(3R，4S)-3-羥基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(VIIa)
100％；白色固體；mp189-190℃；[α]D20＋181.6°(c0.5，CH3OH)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.84(d，J＝4.7Hz，1H)，5.04(d，J＝4.7Hz，1H)，7.25-7.35(m，5H)；IR(KBr)3373，3252，1732，1494cm-1.元素分析計(jì)算值C9H9NO2C66.25％，H5.56％，N8.58％。實(shí)測(cè)值C66.42％，H5.74％，N8.62％.
實(shí)施例25(3R，4S)-3-羥基-4-(2-苯基乙烯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(VIIb)82％；白色固體；mp143-144℃；[α]D20＋21.9°(c1.05，MeOH)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.35(ddd，J＝0.8，4.7，7.7Hz，1H)，4.93(d，J＝4.7Hz，1H)，6.28(dd，J＝7.7，16.0Hz，1H)，7.18-7.43(m，5H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ58.95，79.63，126.83，127.58，128.88，129.61，135.28，137.96，172.79；IR(KBr)3320，3276，1754，1464cm-1.元素分析計(jì)算值C11H11NO2C，69.83；H，5.86；N，7.40.實(shí)測(cè)值C，69.72；H，5.92；N，7.24.
實(shí)施例26(3R，4S)-3-羥基-4-(異丁基)-2-氮雜環(huán)丁酮(VIIc)94％；白色固體；mp141-142℃；[α]D20＋26.6°(C0.70，MeOH)；1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，1.45(m，2H)，1.71(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，3.75(m，1H)，4.79(d，J＝4.7Hz，1H)；13C NMR(75MHz，MeOH-d4)δ22.62，23.48，26.53，39.90，55.47，77.76，173.18；IR(KBr)3274，3178，1762，1685，1155cm-1.元素分析計(jì)算值C7H13NO2C，58.72；H，9.15；N，9.78.實(shí)測(cè)值C，58.55；H，9.41；N，9.69.
實(shí)施例27(3R，4S)-4-(環(huán)己基甲基)-3-羥基-2-氮雜環(huán)丁酮(VIId)92％；白色固體；mp147-148℃；[α]D20＋8.73°(c，0.573，CH3OH)；1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ0.88-1.82(m，13H)，3.78(m，1H)，4.79(d，J＝4.7Hz，1H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86-1.72(m，13H)，3.58(m，1H)，4.63(m，1H)，5.82(d，J＝7.6Hz，1H)，8.13(d，J＝5.6，1H)；13CNMR(75MHz，MeOH-d4)δ27.29，27.41，27.48，34.07，35.06，36.11，38.52，55.02，77.65，173.22；IR(KBr)3301，3219，2915，2847，1754，1694，1168cm-1.元素分析計(jì)算值C10H17NO2C，65.54，H，9.3 5，N，7.64。實(shí)測(cè)值C，65.72，H，9.46，N，7.42.
實(shí)施例28(3R，4S)-4-環(huán)己基-3-羥基-2-氮雜環(huán)丁酮(VIIe)在90℃和在800psi的條件下，于高壓釜中將500mg(3.06mmol)4-苯基-3-羥基-2-氮雜環(huán)丁酮VIa和15mg Rh-C在10ml甲醇中的懸浮液加熱。5天后，釋放掉氫氣壓力，并將催化劑經(jīng)硅藻土過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑，得到一固體，將其用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到440mg(85％)VIIe，為白色固體白色固體；mp140-140.5℃；[α]D20＋65.1°(c0.66，CH3OH)；1H NMR(250MHz，MeOH-d4)δ0.75-1.10(m，2H)，1.12-1.35(m，3H)，1.40-2.00(m，6H)，3.28(dd，J＝9.7，4.6Hz，1H)，4.81(d，J＝4.6Hz，1H)；1HNMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.75-1.00(m，2H)，1.10-1.35(m，3H)，1.37-1.55(m，1H)，1.58-1.85(m，5H)，3.10(dd，J＝9.6，4.7Hz，1H)，4.67(m，1H)，5.87(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21(bs，1H)；13C NMR(63MHz，DMSO-d6)δ25.08，25.36，26.07，28.83，29.17，37.51，59.04，76.41，170.21；IR(KBr)3312，3219，2928，1726cm-1。元素分析計(jì)算值C9H15NO2C，63.88，H，8.93，N，8.28。實(shí)測(cè)值C，63.70，H，9.00，N，8.06.
一經(jīng)形成，β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(VII)便需要保護(hù)羥基。保護(hù)基團(tuán)是按實(shí)施例29-33所述方法連接上的，得到β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(VI)。用不同G基團(tuán)保護(hù)的β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(VI)的鑒定數(shù)據(jù)在每一化合物(VIa-EE)至(VIe-EE)之后列出。
實(shí)施例29-333-(羥基被保護(hù)的)-4-取代的-2-氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物(VI)的制備在0℃下，向1.9mmol 3-羥基-4-取代的-2-氮雜環(huán)丁酮的20ml THF溶液中加入3.9mmol 乙基乙烯基醚。2小時(shí)后，在0℃下，該反應(yīng)混合物用乙醚稀釋?zhuān)⒂蔑柡蚇aHCO3洗滌。有機(jī)層用Na2CO3干燥，過(guò)濾，并濃縮。得到3-(1-乙氧基乙氧基)-4-取代的-2-氮雜環(huán)丁酮實(shí)施例29(3R，4S)-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(VIa-EE)100％；白色固體；mp78-80℃；1H NMRδ(CDCl3)
，[1.11(t，J＝7.1Hz)，1.12(t，J＝7.1Hz)，3H]，[3.16-3.26(m)，3.31-3.42(m)，3.59-3.69(m)，2H]，[4.47(q，J＝5.4Hz)，4.68(q，J＝5.4Hz)，1H]，[4.82(d，J＝4.7Hz)，4.85(d，J＝4.7Hz)，1H]，5.17-5.21(m，1H)，6.42(bd，1H)，7.35(m，5H)；IR(KBr)3214，2983，2933，1753，1718，1456cm-1.
元素分析計(jì)算值C13H17NO3C，66.36；H，7.28；N，5.95.實(shí)測(cè)值C，66.46；H，7.11；N，5.88.
實(shí)施例30(3R，4S)-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-(2-苯基乙烯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(VIb-EE)98％；白色固體；mp98-99℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ 1.17(t，J＝7.1Hz)，1.18(t，J＝7.1Hz)，3H]，[1.26(d，J＝5.4Hz)，1.35(d，J＝5.4Hz)，3H]，[3.44-3.52(m)，3.60-3.68(m)，3.75-3.82(m)，2H]，4.41(dd，J＝4.9，8.5Hz，1H)，[4.81(q，J＝5.4Hz)，4.90(q，J＝5.4Hz)，1H]，[5.11(d，J＝4.9Hz)，5.11(d，J＝4.9Hz)，1H]，6.01(bs，1H)，[6.27(dd，J＝8.5，15.9Hz)，6.28(dd，J＝8.5，15.9Hz)，1H]，[6.61(d，J＝15.9Hz)，6.63(d，J＝15.9Hz)，1H]，7.27-7.42(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ15.04，20.37，20.42，57.22，57.81，61.23，62.22，78.77，79.29，99.50，99.82，125.56，125.79，126.59，128.12，128.65，134.47，134.58，136.15，168.59，168.77；IR(KBr)3310，3030，2963，1770cm-1.元素分析計(jì)算值C15H19NO3C，68.94；H，7.33；N，5.3 6.實(shí)測(cè)值C，69.13；H，7.44；N，5.16.
實(shí)施例31(3R，4S)-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-(異丁基)-2-氮雜環(huán)丁酮(VIc-EE)100％；無(wú)色油狀物[α]D20＋20.93°(c1.72，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(d，J＝6.5Hz，3H)，0.92(d，J＝6.5Hz，3H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，[1.29(d，J＝5.3Hz)，1.34(d，J＝5.3Hz)，3H]，1.46(m，2H)，1.62(m，1H)，[3.49(m)，3.69(m)，2H)]，3.80(m，1H)，[4.79(q，J＝5.4Hz)，4.90(q，J＝5，4Hz)，1H]，4.87(m，1H)，6.78(bs，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ15.08，20.42，(21.98，22.06)，(23.15，23.22)，25.35，(39.01，39.10)，(53.35，53.69)，(61.24，62.24)，(77.79，77.92)，(99.75，100.05)，(169.56，169.65)；IR(凈樣)3269，2956，2871，1758，1468，1382，1340，1152，1115，1083，1052，936，893cm-1。
實(shí)施例32(3R，4S)-4-(環(huán)己基甲基)-3-(1-乙氧基乙氧基)-2-氮雜環(huán)丁酮(VId-EE)100％；無(wú)色油狀物；[α]D20＋10.92°(c1.42，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84-1.71(m，13H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，[1.28(d，J＝5.3Hz)，1.33(d，J＝5.3Hz)，3H]，3.48(m，1H)，[3.72(m)，3.8(m)，2H]，[4.78(q，J＝5.4Hz)，4.85(q，J＝5.4Hz)，1H]，4.82(m，1H)，6.76(bs，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.37，19.72，25.30，25.44，25.63，(32.02，32.13)，(33.09，33.17)，(34.03，34.07)，(36.98，37.07)，(52.15，52.49)，(60.49，61.52)，(75.97，76.39)，(99.00，99.35)，(168.98，169.05)；IR(凈樣)3278，2924，2852，1758，1448，1382，1150，1114，1086，938，886cm-1.元素分析計(jì)算值C14H25NO3C，65.85；H，9.87；N，5.49.實(shí)測(cè)值C，66.03；H，9.71；N，5.30.
實(shí)施例33(3R，4S)-4-環(huán)己基-3-(1-乙氧基乙氧基)-2-氮雜環(huán)丁酮(VIe-EE)100％；白色固體；mp87-89℃；[α]D20＋83°(c0.76，CH3OH)；1H NMRδ(250MHz，CDCl3)0.84(m，2H)，1.07-1.34(m，9H)，1.66(m，6H)，3.32(m，1H)，[3.42(q，J＝7.7Hz)，3.54(q，J＝7.7Hz)，3.65(q，J＝7.7Hz)，3.74(q，J＝7.7Hz)，2H]，4.81(m，1H)，[4.80(m)，4.90(q，J＝5.2Hz)，1H]，6.92(bs，1H)；IR(CHCl3)3412，2989，2931，1760，1443，1155，1114cm-1。元素分析計(jì)算值C13H27NO3C，64.70；H，9.61；N，5.80。實(shí)測(cè)值C，64.82；H，9.66；N，5.64。
按照實(shí)施例34至52所述的制備方法，使其中G代表說(shuō)明書(shū)中另外保護(hù)基的被保護(hù)的β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(VI)與?；阮?lèi)、氯甲酸酯類(lèi)或氨基甲酰氯類(lèi)在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)。實(shí)施例34至52中所得的β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物示于路線(xiàn)2中。其中G代表各種保護(hù)基團(tuán)的β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(Va)至(Vd)的鑒定數(shù)據(jù)在每一實(shí)施例之后的各β-內(nèi)酰胺后列出。
實(shí)施例341-?；?3-(羥基被保護(hù)的)-4-取代的-2-氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物(Va)的制備制備該類(lèi)化合物的典型方法，以(3R，4S)-1-苯甲酰基-3-(乙氧基乙氧基)-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(Va-EE)的制備為例敘述如下。在0℃下、于攪拌下，向VIa-EE(460mg，1.9mmol)、4-(二甲氨基)吡啶DMAP(5mg)和三乙胺(542ml，3.9mmol)的20ml二氯甲烷溶液中滴加苯甲酰氯(340ml，2.9mmol)。撤去冷卻浴，將混合物在25℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水Na2CO3干燥，真空濃縮，得到油狀粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用短硅膠柱純化(洗脫劑EtOAc/己烷＝1/5)，得到純Va-EE(611mg，92％)，為無(wú)色油狀物IR(凈樣)3064-2933，1798，1682，1450cm-1；1H NMR(CDCl3)δ[1.04(d，J＝5.4Hz)，1.14(d，J＝5.4Hz)](3H)，1.11-1.17(m，3H)，3.23-3.74(m，2H)，[4.57(q，J＝5.4Hz)，4.76(q，J＝5.4Hz)](1H)，5.28(d，J＝6.2Hz，1H)，[5.43(d，J＝6.2Hz)，5.46(d，J＝6.2Hz)](1H)，7.30-7.65(m，8H)。
實(shí)施例35-461-烷氧基-和1-芳氧基-羰基-3-(羥基被保護(hù)的)-4-取代的-2-氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物(Vb)的制備在0℃下，向2.2mmol 3-(1-乙氧基乙氧基)-4-取代的-2-氮雜環(huán)丁酮、5mg DMAP、4.5mmol三乙胺的20ml二氯甲烷溶液中滴加3.3mmol溶于5ml二氯甲烷中的氯甲酸烷基酯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。有機(jī)層用鹽水洗滌幾次，用Na2CO3干燥，并濃縮。粗固體經(jīng)硅膠色譜法純化，得到N-保護(hù)的β-內(nèi)酰胺實(shí)施例35(3R，4S)-1-甲氧羰基-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(Vb-a-EE)62％；淺黃色油狀物；[α]D20＋98.2°(c1.1，CHCl3)；1HNMR(250MHz，CDCl3)δ
，1.10(bt，J＝7.3Hz，3H)，[3.21(dq，J＝9.5，7.1Hz)，3.32(q，J＝7.1Hz)，3.64(dq，J＝9.5，7.1Hz)，2H]，[3.76(s)，3.77(s)，3H]，[4.48(q，J＝5.4Hz)，4.69(q，J＝5.4Hz)，1H]，[5.11(d，J＝5.9Hz)，5.14(d，J＝5.9Hz)，1H]，5.23(d，J＝5.9Hz，1H)，7.34(m，5H)；13C NMR(63MHz，CDCl3)δ(14.96，15.07)，(19.84，20.69)，53.59，(60.74，62.36)，(61.14，61.92)，(76.21，77.21)，(99.16，99.56)，(127.73，128.03，128.31，128.36，128.62，128.85)，(133.41，133.58)，(149.51，149.57)，(165.21，165.67)；IR(neat)3033，2979，2957，1821，1738，1654，1440，1336，1101cm-1.元素分析計(jì)算值C15H19NO5C，61.42；H，6.53；N，4.78.實(shí)測(cè)值C，61.55；H，6.51；N，4.90.
實(shí)施例36(3R，4S)-1-乙氧羰基-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(Vb-b-EE)
82％；無(wú)色油狀物；[α]D20＋100.9°(c1.08，CHCl3)；1HNMR(250MHz，CDCl3)δ
，1.08(bt，J＝7.3Hz，3H)，[1.19(t，J＝7.1Hz)，1.20(t，J＝7.1Hz)，3H]，[3.20(dq，J＝9.4，7.1Hz)，3.31(q，J＝7.1Hz)，3.32(q，J＝7.1Hz)，3.63(dq，J＝9.4，7.1Hz)，2H]，[4.18(q，J＝7.1Hz)，4.19(q，J＝7.1Hz)，2H]，[4.47(q，J＝5.4Hz)，4.67(q，J＝5.4Hz)，1H]，[5.09(d，J＝5.8Hz)，5.13(d，J＝5.8Hz)，1H]，5.21(d，J＝5.8Hz，1H)，7.30(m，5H)；13C NMR(63MHz，CDCl3)δ14.14，(14.95，15.07)，(19.86，20.05)，(60.76，62.35)，62.36，(61.14，61.90)，(76.18，77.20)，(99.17，99.53)，(127.73，128.02，128.25，128.30，128.50，128.63)，(133.59，133.77)，(148.99，149.05)，(165.33，165.79)；IR(凈樣)2978，2934，1814，1731，1646，1540，1456，1323，1175，1096cm-1.元素分析計(jì)算值C16H21NO5C，62.53；H，6.89；N，4.56.實(shí)測(cè)值C，62.45；H，6.63；N，4.83.
實(shí)施例37(3R，4S)-1-正丁氧羰基-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(Vb-C-EE)83％；無(wú)色油狀物；[α]D20＋70.4°(c1.25，CHCl3)；1HNMR(250MHz，CDCl3)δ0.79(t，J＝7.3Hz，3H)，
，1.07(t，J＝7.4Hz，3H)，1.20(m，2H)，1.51(五重峰，J＝6.7Hz，2H)，[3.21(m)，3.30(q，J＝7.1Hz)，3.61(m)，2H]，4.09(m，2H)，[4.46(q，J＝5.2Hz)，4.66(q，J＝5.2Hz)，1H]，[5.07(d，J＝5.8Hz)，5.11(d，J＝5.8Hz)，1H]，5.19(d，J＝5.8Hz，1H)，7.28(m，5H)；13C NMR(63MHz，CDCl3)δ13.50，(14.95，15.29)，18.71，(19.84，20.05)，30.42，(60.77，62.33)，(61.25，62.02)，66.51，(76.24，77.26)，(99.17，99.52)，(127.76，128.03，128.22，128.27，128.50，128.60)，(133.61，133.80)，(148.96，149.02)，(165.40，165.85)；IR(凈樣)2961，2933，1817，1732，1653，1456，1394，1250，1099cm-1.元素分析計(jì)算值r C18H25NO5C，64.46；H，7.51； N，4.18。實(shí)測(cè)值C，64.44；H，7.57；N，4.24.
實(shí)施例38(3R，4S)-1-叔丁氧羰基-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(Vb-d-EE)83％；白色固體；mp90-91℃；[α]D20＋70.4°(c1.25，CHCl3)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ
，[1.09(t，J＝7.0Hz)，1.10(t，J＝7.0Hz)，3H]，[1.36(s)，1.37(s)，9H]，[3.23(dq，J＝9.5，7.1Hz)，3.32(q，J＝7.1Hz)，3.65(dq，J＝9.5，7.1Hz)，2H]，[4.48(q，J＝5.4Hz)，4.69(q，J＝5.4Hz)，1H]，[5.03(d，J＝5.8Hz)，5.07(d，J＝5.8Hz)，1H]，5.18(d，J＝5.8Hz，1H)，7.31(m，5H)；13C NMR(63MHz，CDCl3)δ(14.98，15.08)，(19.89，20.10)，27.84，(60.74，62.32)，(61.28，62.08)，(75.91，76.54)，(99.10，99.41)，(127.76，128.07，128.20，128.42，128.85)，(133.98，134.16)，147.56，(165.61，166.04)；IR(CHCl3)3025，2982，2932，1809，1725，1601，1497，1331，1256，1152cm-1。元素分析計(jì)算值C18H25NO5C，64.46；H，7.51； N，4.18.實(shí)測(cè)值C，64.50；H，7.41； N，4.17.
實(shí)施例39(3R，4S)-3-(1-乙氧基乙氧基)-1-苯氧羰基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(Vb-e-EE)79％；白色固體；mp50-52℃；[α]D20＋64.9°(c0.94，CHCl3)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ[1.00(d，J＝5.3Hz)，1.11(m)，3H]，[1.14(m)，3H]，[3.27(m)，3.35(q，J＝7.1Hz)，3.70(m)，2H]，[4.54(q，J＝5.3Hz)，4.74(q，J＝5.3Hz)，1H]，[5.25(d，J＝5.8Hz)，5.29(d，J＝5.8Hz)，1H]，5.34(d，J＝5.8Hz，1H)，7.03-7.39(m，10H)；IR(CHCl3)3028，2981，2934，1815，1744，1591，1486，1327，1192cm-1.元素分析計(jì)算值C20H21NO5C，67.59；H，5.96；N，3.94。實(shí)測(cè)值C，67.33；H，6.06；N，3.75。
實(shí)施例40(3R，4S)-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-1-苯基甲氧羰基-2-氮雜環(huán)丁酮(Vb-f-EE)44％；白色固體；mp58-60℃；[α]D20＋91.4°(c1.16，CHCl3)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ
，[1.10(t，J＝7.0Hz)，1.11(t，J＝7.0Hz)，3H]，[3.23(dq，J＝9.5，7.1Hz)，3.33(q，J＝7.1Hz)，3.66(dq，J＝9.5，7.1Hz)，2H]，[4.50(q，J＝5.4Hz)，4.70(q，J＝5.4Hz)，1H]，[5.13(d，J＝5.6Hz)，5.15(d，J＝5.6Hz)，1H]，[5.19(s)，5.20(s)，2H]，5.23(d，J＝5.6Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.26-7.37(m，8H)；13C NMR(63MHz，CDCl3)δ(14.99，15.10)，(19.90，20.10)，(60.83，62.41)，(61.64，62.14)，68.01，(76.31，77.28)，(99.19，99.53)，(127.37，127.86，128.07，128.16，128.36，128.52，128.63，128.85)，(133.49，133.68)，134.89，(148.72，148.78)，(165.37，165.81)；IR(CHCl3)3028，2981，2934，1815，1733，1604，1450，1380，1004cm-1.元素分析計(jì)算值C2H23NO5C，68.28；H，6.28；N，3.79.實(shí)測(cè)值C，68.07；H，6.43；N，3.72.
實(shí)施例41(3R，4S)-1-叔丁氧羰基-4-環(huán)己基-3-(1-乙氧基乙氧基)-2-氮雜環(huán)丁酮(Vb-g-EE)91％；無(wú)色油狀物；[α]D20＋62.5°(c1.12，CHCl3)；1HNMR(250MHz，CDCl3)δ1.10-1.28(m，6H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，[1.27(d，J＝5.4Hz)，1.31(d，J＝5.4Hz)，3H]，[1.45(s)，1.46(s)，9H]，1.63-1.70(m，5H)，[3.43(dq，J＝9.2，7.0Hz)，3.62(m)，3.75(d，J＝7.0Hz)，3.78(d，J＝7.0Hz)，2H]，3.85(t，J＝6.1Hz，1H)，[4.78(q，J＝5.4Hz)，4.88(m)，1H]，[4.85(d，J＝6.1Hz)，4.86(d，J＝6.1Hz)，1H]；13C NMR(63MHz，CDCl3)δ15.07，(20.25，20.37)，(26.05，26.14)，26.26，(27.33，27.95)，(29.05，29.20)，(30.04，30.23)，(37.54，37.64)，(61.19，62.53)，(62.06，62.32)，(75.42，75.85)，83.06，100.11，148.72，(166.70，166.76)；IR(凈樣)2980，2931，2854，1807，1725，1450，1370，1329，1212，1118cm-1.元素分析計(jì)算值C18H31NO5C，63.32；H，9.15；N，4.10.實(shí)測(cè)值C，63.15；H，8.97；N，3.96。
實(shí)施例42(3R，4S)-1-叔丁氧羰基-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-(2-苯基乙烯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(Vb-h-EE)86％；白色固體；mp69-73℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[1.16(t，J＝7.1Hz)，1.18(t，J＝7.1Hz)，3H]，[1.25(d，J＝5.4Hz)，1.36(d，J＝5.4Hz)，3H]，1.48(s，9H)，[3.47(m)，3.62(m)，3.80(m)，2H]，4.68(dd，J＝5.8，8.8Hz，1H)，[4.82(q，J＝5.4Hz)，4.91(q，5.4Hz)，1H]，[5.09(d，J＝5.8Hz)，5.11(d，J＝5.8Hz)，1H]，[6.23(dd，J＝8.8，l5.8Hz)，6.25(dd，J＝8.8，15.8Hz)，1H]，[6.72(d，J＝15.8Hz)，6.73(d，J＝15.8Hz)，1H]，7.27-7.44(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.98，20.31，27.98，60.24，60.85，61.46，62.36，63.58，83.38，99.63，99.87，122.45，122.63，126.69，128.20，128.61，136.15，136.34，136.38，147.74，147.79，165.33，165.53；IR(KBr)3027，3020，2984，2933，1809，1723cm-1.元素分析計(jì)算值C20H27NO5C，66.46；H，7.53；N，3.88。實(shí)測(cè)值C，66.60；H，7.50；N，3.87。
實(shí)施例43(3R，4S)-1-叔丁氧羰基-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-(異丁基)-2-氮雜環(huán)丁酮(Vb-i-EE)
80％；黃色油狀物；[α]D20＋77.45°(c0.216，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(d，J＝5.7Hz，6H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，[1.25(d，J＝5.3Hz)，1.31(d，J＝5.3Hz)，3H]，1.45(S，9H)，1.51-1.67(m，3H)，[3.48(dq，J＝9.3，7.1Hz)，3.55-3.71(m，1H)，3.80(dq，J＝9.3，7.1Hz)，2H]，4.08(q，J＝6.1Hz，1H)，[4.70(q，J＝5.3Hz)，4.90(q，J＝5.3Hz)，1H]，4.85(d，J＝6.1Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.95，(20.11，20.28)，(22.42，22.59)，22.70，(24.89，25.07)，27.83，(37.03，37.31)，(56.14，56.38)，(61.07，62.27)，(75.65，75.92)，82.98，99.91，148.1，(166.1，165.9)；IR(凈樣)2931，2960，2872，(1790，1807)，(1708，1726)，(1454，1465)，1332，1256，1048，1158，996，955，857，834，770cm-1.元素分析計(jì)算值C16H29NO5C，60.93；H，9.27；N，4.44.實(shí)測(cè)值C，61.19；H，9.41；N，4.37.
實(shí)施例44(3R，4S)-1-叔丁氧羰基-4-環(huán)己基甲基-3-(1-乙氧基乙氧基)-2-氮雜環(huán)丁酮(Vb-j-EE)93％；黃色油狀物；[α]D20＋75.64°(c0.78，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.81-1.74(m，13H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.48(s，9H)，[1.30(d，J＝5.3Hz)，1.35(d，J＝5.3Hz)，3H]，[3.45(dq，J＝9.3，7.1Hz)，3.62-3.71(m)，3.78(dq，J＝9.3，7.1Hz)，2H]，4.01(m，1H)，[4.81(q，J＝5.3Hz)，4.91(q，J＝5.3Hz)，1H]，[4.86(d，J＝6.1Hz)，4.87(d，J＝6.1Hz)，1H]；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ15.03，20.19，20.3 6，26.10，26.36，27.91，(33.17，33.31)，(33.35，33.49)，(34.3 3，34.58)，(35.39，35.68)，(55.77，55.99)，(61.14，62.21)，(75.74，75.90)，82.96，(99.86，99.95)，147.96，166.13；IR(凈樣)2979，2923，2850，1719，1807，1449，1336，1154cm-1.元素分析計(jì)算值C19H33NO5C，64.20；H，9.3 6；N，3.94.實(shí)測(cè)值C，64.00；H，9.17；N，4.02.
實(shí)施例45-501-(N-單取代的-氨基甲酰基)-3-(羥基被保護(hù)的)-4-取代的-2-氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物(Vd)的制備在-78℃下，向0.5mmol 3-(1-羥基被保護(hù)的)-4-取代的-2-氮雜環(huán)丁酮(VI)的6ml四氫呋喃溶液中滴加0.6mmol正丁基鋰(n-BuLi)。5分鐘后，加入1mmol異氰酸酯。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30分鐘，加入2ml飽和NH4Cl溶液使反應(yīng)中止。反應(yīng)混合物用30ml乙醚稀釋?zhuān)袡C(jī)層用鹽水洗幾次，用Na2CO3干燥，并濃縮。粗固體用硅膠色譜法純化，得到相應(yīng)的N-氨基甲?；?內(nèi)酰胺(Vd)。
實(shí)施例45(3R，4S)-3-(1-乙氧基乙氧基)-1-苯基氨基甲?；?4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(Vd-a-EE)66％；淺黃色固體；mp152-155℃；[α]D20＋87.8°(c.9，CHCl3)；1H NMR(250MHz，CDCl3)6[1.07(d，J＝5.4Hz)，1.13(d，J＝5.4Hz)，3H]，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)，[3.26(dq，J＝9.5，7.1Hz)，3.37(q，J＝7.1Hz)，3.39(q，J＝7.1Hz)，3.67(dq，J＝9.5，7.1Hz)，2H]，[4.53(q，J＝5.4Hz)，4.72(q，J＝5.4Hz)，1H]，5.28(m，2H)，[6.59(bs)，6.60(bs)，1H]，7.10-7.55(m，10H)，8.68(bs，1H)；13C NMR(63MHz，CDCl3)δ(15.04，15.16)，(19.98，20.11)，(60.99，62.53)，61.80，(76.05，76.66)，(99.34，99.70)，(119.63，120.69，124.37，127.67，127.95，128.40，128.45，128.67，128.85，129.04，129.12，130.49)，133.48，(137.03，137.28)，(147.23，147.29)，(168.12，168.52)；IR(CHCl3)3342，3017，2982，2932，1773，1719，1602，1548，1445，1312，1224，1210cm-1.元素分析計(jì)算值C20H22N2O4C，67.78；H，6.26；N，7.90.實(shí)測(cè)值C，67.92；H，5.98；N，8.17.
實(shí)施例46(3R，4S)-1-叔丁氧羰基-4-苯基-3-(1，1，1-三氯乙氧羰基)-2-氮雜環(huán)丁酮(Vb-a-Troc)白色固體；mp122-124℃；[α]D20＋28°(c0.5，CHCl3)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.39(s，9H)，4.43(d，J＝11.7Hz，1H)，4.55(d，J＝11.7Hz，1H)，5.28(d，J＝5.5Hz，1H)，5.76(d，J＝5.5Hz，1H)，7.30(m，5H)；13C NMR(63MHz，CDCl3)δ27.81，60.80，77.03，78.76，84.40，127.73，128.58，129.09，131.55，147.71，152.17，160.34；IR(CHCl3)3016，2976，1819，1771，1732，1683，1244cm-1。元素分析計(jì)算值C17H18Cl3NO6C，46.54；H，4.14；N，3.19.實(shí)測(cè)值C，46.33；H，4.34；N，3.33。
實(shí)施例47(3R，4S)-3-乙酰基-1-叔丁氧羰基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(Vb-a-Ac)白色固體；mp63-64℃；[α]D20＋32.1°(c0.81，CHCl3)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.37(S，9H)，1.65(s，3H)，5.22(d，J＝5.5Hz，1H)，5.83(d，J＝5.5Hz，1H)，7.23-7.33(m，5H)；3C NMR(63MHz，CDCl3)δ19.71，27.81，60.84，75.94，84.07，127.43，128.31，128.67，132.44，147.25，162.39，168.83；IR(CHCl3)3026，2984，1815，1752，1731，1497，1371，1286，1224，1152，1024cm-1.元素分析計(jì)算值C6H19NO5C，62.94；H，6.27；N，4.59.實(shí)測(cè)值C，63.17；H，6.14；N，4.52.
實(shí)施例48(3R，4S)-1-叔丁基氨基甲?；?3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(Vb-b-EE)74％；淺黃色粘稠油狀物；[α]D20＋144.3°(c.7，CHCl3)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ
，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)，[1.33(s)，1.34(s)，9H]，[3.21(dq，J＝9.3，7.0Hz)，3.30(q，J＝7.0Hz)，3.33(q，J＝7.1Hz)，3.62(dq，J＝9.1，7.0Hz)，2H]，[4.46(q，J＝5.4Hz)，4.66(q，J＝5.4Hz)，1H]，5.10-5.19(m，2H)，[6.59(bs)，6.60(bs)，1H]，7.23-7.36(m，5H)；13C NMR(63MHz，CDCl3)δ(14.86，14.99)，(19.75，19.95)，(28.81，29.30)，(60.62，61.20)，(60.80，62.29)，(75.57，76.76)，(98.91，99.34)，(127.07，127.40，127.70，128.17，128.29，128.53)，(133.71，133.86)，(148.54，148.59)，(167.67，168.13)；IR(CHCl3)3362，3035，2977，2932，1767，1710，1605，1537，1457，1366，1320，1282，1217，1100cm-1.元素分析計(jì)算值C18H26N2O4C，64.65；H，7.84；N，8.38。實(shí)測(cè)值C，64.46；H，7.75；N，8.39。
實(shí)施例49(3R，4S)-1-芐基氨基甲酰基-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(Vb-c-EE)50％；淺黃色粘稠油狀物；[α]D20＋66.2°(c.8，CHCl3)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ
，1.12(m，3H)，[3.16-3.40(m)，3.63(m)，2H]，[4.35-4.55(m)，4.69(q，J＝5.5Hz)，3H]，5.21(m，2H)，[7.03(bs)，7.05(bs)，1H]，7.32(m，10H)；13C NMR(63MHz，CDCl3)δ(15.01，l5.14)，(19.90，20.11)，43.83，(60.66，62.44)，(60.75，61.54)，(75.93，77.04)，(99.16，99.56)，(127.25，127.64，127.69，128.17，127.93，128.35，128.55，128.64，128.74)，(133.59，133.76)，137.80，150.02，(167.73，168.19)；IR(CHCl3)3379，3090，3033，2980，2930，1773，1707，1604，1536，1455，1319，1270，908cm-1.元素分析計(jì)算值C21H24N104C，68.46；H，6.57；N，7.60.實(shí)測(cè)值C，68.3 0；H，6.66；N，7.51.
實(shí)施例50(3R，4S)-3-(1-乙氧基乙氧基)-1-乙基氨基甲?；?4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(Vd-d-EE)63％；淺黃色油狀物；[α]D20＋96.7°(c.9，CHCl3)；1HNMR(250MHz，CDCl3)δ
，1.05-1.18(m，3H)，[3.13-3.39(m)，3.59(m)，4H]，[4.45(q，J＝5.3Hz)，4.65(q，J＝5.3Hz)，1H]，5.16(m，2H)，[6.60(bs)，6.62(bs)，1H]，7.27(m，5H)；13C NMR(63MHz，CDCl3)δ14.98，(19.84，29.93)，34.79，(60.56，61.35)，(60.72，62.35)，(75.91，77.03)，(99.14，99.54)，(127.28，127.55，127.85，128.27，128.40)，(133.74，133.89)，(149.87，149.93)，(167.62，168.07)；IR(CHCl3)3378，3035，2980，2934，1774，1704，1537，1455，1321，1271，1112，1025cm-1.
實(shí)施例51-521-(N，N-二取代的-氨基甲?；?-3-(羥基被保護(hù)的)-4-取代的-2-氮雜環(huán)丁酮類(lèi)化合物(Vd)的制備制備該類(lèi)化合物的典型方法，以(3R，4S)-(-)-1-嗎啉羰基-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(Vc-b)的制備為例敘述如下。在室溫下，向30mg(0.13mmol)3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮VIa-EE的2mlCH2Cl2溶液中加入2mg DMAP和0.05ml三乙胺。5分鐘后，加入22.9mg(0.15mmol)嗎啉羰基氯。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用20ml CH2Cl2稀釋?zhuān)袡C(jī)層用鹽水洗滌兩次，用Na2CO3干燥，并濃縮。固體粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，得到純的Vc-b；87％；淺黃色油狀物1H NMR(250MHz，CDCl3)δ
(3H)，[1.04(t，J＝7.1Hz)，1.18(t，J＝7.1Hz)](3H)，3.20(m，4H)，[3.28(m)，3.53(m)，3.67(m)](2H)，3.60(m，4H)，[4.41(q，J＝5.3Hz)，4.63(q，J＝5.3Hz)](1H)，{5.07(d，J＝5.8Hz)，5.08(d，J＝5.8Hz)](1H)，[5.29(d，J＝5.8Hz)，5.32(d，J＝5.8Hz)](1H)，7.23-7.27(m，5H).
實(shí)施例52(3R，4S)-(-)-1-(N，N-二甲基氨基甲?；?-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(Vc-a)55％；無(wú)色液體；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ
(3H)，1.12(t，J＝7.1Hz)，1.13(t，J＝7.1Hz)，3H]，3.16(bs，6H)，[3.37(m)，3.67(m)](2H)，[4.47(q，J＝5.4Hz)，4.71(q，J＝5.4Hz)](1H)，[5.11(d，J＝5.7Hz)，5.12(d，J＝5.7Hz)](H)，5.34(t，J＝5.7Hz，1H)，7.34(m，5H).
下列實(shí)施例53-56提供了通過(guò)使用14-OH-DAB，即一種可從市場(chǎng)上獲得的天然化合物，制備漿果赤霉素類(lèi)化合物(III)和(IV)的方法。漿果赤霉素類(lèi)化合物(IIIa)、(IIIb)、(III-b)和(IVa)的鑒定數(shù)據(jù)示于這些實(shí)施例之后。
實(shí)施例537.10-二Troc-14-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素-III-1，14-碳酸酯(IIIa)的制備將14-羥基-10-脫乙酰基漿果赤霉素III(14-OH-DAB)(910mg，1.63mmol)溶于18ml無(wú)水吡啶中。該溶液在80℃加熱，并加入1ml氯甲酸三氯乙酯。攪拌5分鐘后，再加入0.4ml氯甲酸三氯乙酯，并將該混合物(氯甲酸三氯乙酯的總量1.4ml，2.15g，9.71mmol，約6倍相當(dāng)量)攪拌30秒。從油浴中移出反應(yīng)燒瓶，反應(yīng)混合物用薄層色譜法(TLC)檢驗(yàn)，以確證反應(yīng)的完全程度。然后，加入幾滴甲醇和一塊冰，以除去過(guò)量的氯甲酸酯。反應(yīng)混合物用氯仿萃取，萃取液用0.1N鹽酸和飽和鹽水洗滌。用無(wú)水MgSO4干燥后，除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，用EtOAc/己烷(1∶1)作洗脫劑，得到1.16g(75％)白色固體狀I(lǐng)IIa。IIIa的鑒定數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3)δ1.20(s，3H，H17)，1.28(s，3H，H16)，1.88(s，3H，H19)，2.08(m，1H，H6β)，2.18(s，3H，H18)，2.33，(s，3H，4-OAc)，2.63(m，1H，H6α)，3.75(bs，1H，H14)，3.82(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，4.20(d，J＝8.4Hz，1H，H20β)，4.34(d，J＝8.4Hz，1H，H20α)，4.61(d，J＝11.8Hz，1H，Troc)，4.79(s，2H，Troc)，4.91(d，J＝11.8Hz，1H，Troc)，4.97(bs，1H，H5)，5.01(bs，1H，OH)，5.01(bs，1H，H13)，5.59，(dd，J＝7.2，10.6Hz，1H，H7)，6.10(d，J＝7.1Hz，1H，H2)，6.25(s，1H，H10)，7.50(m，2H)，7.65(m，1H)，8.03(d，2H)；13C NMR(CDCl3)δ10.80，15.22，21.56，22.21，25.63，33.05，41.28，46.71，56.44，68.93，71.79，75.78，76.00，76.54，77.56，79.03，79.91，83.49，84.09，88.25，94.10，127.87，129.01，129.86，130.92，134.38，144.81，152.76，153.12，153.18，164.73，170.64，199.97.
實(shí)施例5414-乙酰基-7，10-二Troc-14-羥基DAB(IIIb)的制備在-10℃下，向594mg(0.654mmol)7，10-二Troc-14-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(IIIa)的30ml吡啶溶液中加入230ml(3.27mmol，5倍相當(dāng)量)乙酰氯。將反應(yīng)混合物在-10℃攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，用0.1N鹽酸和鹽水洗滌。萃取液用無(wú)水MgSO4干燥，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用硅膠快速柱色譜法純化，用EtOAc/己烷(1∶1)作洗脫劑，得到402mg(65％)IIIb，為白色固體，它具有下列鑒定數(shù)據(jù)mp225-226℃；1H NMR(CDCl3)δ1.10(s，3H)，1.21(s，3H)，1.88(s，3H)，2.02(s，3H)，2.05(m，1H，H6β)，2.19(s，3H)，2.38(s，3H)，2.64(m，1H，H6α)，2.74(s，1H，OH)，3.19(bs，1H，OH)，3.98(d，J＝7.3Hz，1H，H3)，4.23(d，J＝8.4Hz，1H，H20α)，4.30(d，J＝8.4Hz，1H，H20β)，4.61(d，J＝11.8Hz，1H，TROC)，4.72(m，1H，H13)，4.77(d，J＝7.1Hz，1H，TROC)，4.91(d，J＝11.8Hz，1H，TROC)，4.98(m，1H，H5)，5.39(d，J＝5.4Hz，1H，H14)，5.62(dd，J＝7.1，10.5Hz，1H，H7)，5.84(d，J＝7.3Hz，1H，H2)，6.30(s，1H，H10)，7.44-7.62(m，3H)，8.03-8.06(m，2H)。元素分析計(jì)算值C37H40C16O16C，46.61；H，4.23.實(shí)測(cè)值C，46.80；H，4.39。
實(shí)施例5514-羥基-2-環(huán)己基羰基-2-脫苯甲酰基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(III-B)的制備將14-羥基-10-脫乙酰基漿果赤霉素III(500mg，0.899mmol)和5％Rh-C催化劑(50mg)在甲醇(8ml)和EtOAc(2ml)中的懸浮液于50℃和900psi氫氣壓力下氫化36小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后釋放出氫氣，濾出催化劑，真空蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化，用EtOAc/己烷(1∶1)作洗脫劑，得到498mg(98％)III-B，為白色固體，它具有下列鑒定數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(s，6H)，1.46(s，3H)，1.86(s，3H)，2.14(s，3H)，1.12-2.24(m，13H)，3.59(m，2H)，3.93(d，J＝8.0Hz，1H)，3.99(d，J＝7.0Hz，1H)，4.25(d，J＝8.0Hz，1H)，4.36(m，1H)，4.39(s，1H)，4.76(d，J＝2.0Hz，1H)，4.88(bd，J＝9.1Hz，1H)，4.96(d，J＝7.1Hz，1H)，5.08(d，J＝2.0Hz，1H)，5.29(d，J＝7.1Hz，1H)，5.45(d，J＝5.2Hz，1H)，6.64(d，J＝6.3Hz，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ9.36，14.51，21.14，22.05，24.82，25.04，25.23，26.40，28.11，28.44，36.41，42.04，42.56，45.78，57.17，70.70，72.21，73.22，74.08，74.54，75.05，75.39，79.80，83.58，135.15，139.11，169.52，174.62，209.87.
實(shí)施例567，10-二Troc-14-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(IVa)的制備將14-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(14-OH-DAB)(900mg，1.61mmol)溶于18ml無(wú)水吡啶中。將溶液在80℃加熱，并加入0.92ml(1.42g，6.44mmol，4倍相當(dāng)量)氯甲酸三氯乙酯。攪拌5分鐘后，從油浴中撤出反應(yīng)瓶，反應(yīng)混合物用薄層色譜法(TLC)檢查，以確證反應(yīng)完全程度。然后，加入幾滴甲醇和一塊冰，以便除去過(guò)量的氯甲酸酯。反應(yīng)混合物用CHCl3萃取，萃取液用0.1N鹽酸和飽和鹽水洗滌。用無(wú)水MgSO4干燥，并除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法純化，用EtOAc/己烷(1∶1)作洗脫劑，得到808mg(55％)IVa，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ1.10(s，3H，H17)，1.18(s，3H，H16)，1.83(s，3H，H19)，2.02(m，1H，H6β)，2.14(s，3H，H18)，2.30(s，3H，4-OAC)，2.61(m，1H，H6α)，3.22(m，1H，OH)，3.61(s，1H，OH)，3.66(m，1H，OH)，3.89(d，J＝7.1Hz，H3)，4.01(m，1H，H14)，4.18(d，J＝8.4Hz，1H，H20β)，4.28(d，J＝8.4Hz，1H，H20α)，4.60(d，J＝11.9Hz，1H，Troc)，4.73(m，1H，H13)，4.77(s，2H，Troc)，4.83(d，J＝11.9Hz，1H，Troc)，4.95(m，1H，H5)，5.57(dd，J＝7.1，10.6Hz，1H，H7)，5.79(d，J＝7.1Hz，1H，H2)，6.24(s，1H，H10)，7.40-7.60(m，3H)，8.02 (bd，2H).
實(shí)施例57-62描述了通過(guò)前述實(shí)施例中所制備的β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(V)和漿果赤霉素類(lèi)化合物(III)和(IV)進(jìn)行偶合來(lái)合成本發(fā)明的紫杉烷類(lèi)化合物。所述偶合反應(yīng)在堿存在下、按路線(xiàn)3和4中所示方法進(jìn)行。在實(shí)施例57中，在C7和C10位的羥基被保護(hù)，但是，脫去保護(hù)是在實(shí)施例58中進(jìn)行。在實(shí)施例59中，進(jìn)行了偶合反應(yīng)與脫去保護(hù)反應(yīng)，以合成紫杉烷類(lèi)化合物Ib和Ic。
實(shí)施例57-627，10-二Troc-10-脫乙?；?14-羥基-紫杉醇-1，14-碳酸酯(Ia-diTroc)的合成在-40℃下，于30分鐘內(nèi)，向漿果赤霉素IIIa(86.9mg，0.093mmol)和N-苯甲酰基-β-內(nèi)酰胺Va-a-EE(47.3mg，0.14mmol)的3.0ml THF溶液中加入六甲基二硅氮烷基鈉(NaHMDS)0.13ml(1.2eq，0.85M的THF溶液)。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行TLC分析表明，漿果赤霉素IIIa完全耗盡。反應(yīng)混合物用10ml飽和NH4Cl溶液處理。反應(yīng)混合物用乙醚(10ml×3)萃取，然后用二氯甲烷(10ml)萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用柱色譜法純化，用EtOAc/己烷(1/2)作洗脫劑，得到95.9mg 2′-EE-7，10-二Troc-10-脫乙?；?14-羥基-紫杉醇-1，14-碳酸酯，為白色固體。該化合物用0.5 N鹽酸的THF溶液在室溫下處理1小時(shí)。將反應(yīng)混合物干燥，用硅膠色譜法純化，用EtOAc/己烷(2/3)作冼脫劑，得到65.5mg(75％總產(chǎn)率)紫杉烷Ia-diTroc，為白色固體，它具有下列鑒定數(shù)據(jù)mp178-180℃；[α]D20-5.9°(c0.85，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ1.30(s，6H，H16，H17)，1.89(s，3H，H19)，1.92，(s，3H，H18)，2.08(m，1H，H6β)，2.56(s，3H，4-OAc)，2.62(m，1H，H6α)，3.81(d，J＝7.4Hz，1H，H3)，4.09(bs，1H，2′-OH)，4.24(d，J＝8.5Hz，1H，H20β)，4.31，(d，J＝8.5Hz，1H，H20α)，4.60(d，J＝11.9Hz，1H，Troc)，4.76(s，2H，Troc)，4.87-4.94(m，4H，Troc，H5，H2′，H14)，5.55(dd，J＝7.1，10.5Hz，1H，H7)，5.93(dd，J＝2.8，8.9Hz，1H，H3′)，6.11(d，J＝7.4Hz，1H，H2)，6.19(s，1H，H10)，6.47(d，J＝6.2Hz，1H，H13)，7.21(d，J＝8.9Hz，1H，NH)，7.31-7.64(m，11H)，7.75(d，J＝7.4Hz，2H)，8.l2(d，J＝7.4Hz，2H)；13c NMR(CDCl3)δ10.93，14.63，22.39，22.51，25.39，33.07，41.64，46.39，54.92，56.47，68.88，73.87，74.42，75.78，75.88，77.22，77.45，78.29，79.61，80.17，83.59，88.01，94.02，94.07，126.80，127.31，127.73，128.34，l28.64，129.07(2)，130.16，132.04，132.46，133.44，134.35，137.53，139.71，151.63，153.06，153.15，164.79，167.69，171.37，172.03，199.33；IR(CHCl3)3038，2951，1820，1761，1737，1667，1479，1379，1250，1220；元素分析計(jì)算值C52H49NCl6O19C，51.85；H，4.10；N，1.16.實(shí)測(cè)值C，51.67；H，3.86；N，1.13。
實(shí)施例5810-脫乙?；?14-羥基-紫杉醇-1，14-碳酸酯(Ia)的合成將紫杉烷Ia-diTroc(100mg)用Zn粉(200mg)在乙酸中于40℃處理幾小時(shí)。反應(yīng)混合物用玻璃濾器過(guò)濾，濾液經(jīng)真空濃縮。殘余物溶于CH2Cl2中，Zn鹽經(jīng)過(guò)濾除去，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)EtOAc/己烷(3∶1)重結(jié)晶，得到純的紫杉烷Ia(48mg，72％)，為白色粉末1H NMR(CDCl3)δ1.21(s，3H)，1.27(s，3H)，1.78(s，3H)，1.85(m，1H，H6β)，2.04(s，3H)，2.54(s，3H，4-OAc)，2.56(m，1H，H6α)，3.80(d，J＝7.6Hz，1H，H3)，3.93(d，J＝4.4Hz，1H，2′-OH)，4.28(m，4H，H20，H7，OH)，4.88(m，3H，H5，H14，H2′)，5.16(s，1H，H10)，5.93(m，1H，H3′)，6.07(d，J＝7.6Hz，1H，H2)，6.44(d，J＝5.8Hz，1H，H13)，7.23-7.60(m，12H)，7.73(bd，2H)，8.14(bd，2H)；13C NMR(CDCl3)δ10.10，14.22，14.39，21.11，22.17，22.61，25.57，36.67，41.62，45.97，54.71，57.86，60.47，69.43，71.63，73.82，73.99，74.66，76.18，77.27，79.76，80.43，84.13，88.37，126.79，127.40，127.91，128.28，128.59，129.07，130.22，131.98，133.56，134.25，135.76，136.22，137.67，151.89，165.02，167.67，171.09，172.06，209.76.
實(shí)施例5913-[(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-2-羥基-3-苯基丙酰基]-10-脫乙?；?14-羥基漿果赤霉素-III-1，14-碳酸酯(Ib)的合成在-30℃下于10分鐘內(nèi)，向漿果赤霉素IIIa(100mg，0.107mmol)和N-t-BOC-β-內(nèi)酰胺Vb-d-EE(52mg，0.155mmol)的3.0mlTHF溶液中加入NaHMDS0.12ml(1.1eq，1.0M THF溶液)。反應(yīng)混合物經(jīng)TLC分析表明，漿果赤霉素IIIa完全耗盡。將反應(yīng)混合物傾入盛有10ml飽和NH4Cl溶液的100ml燒杯中，以使反應(yīng)中止。反應(yīng)混合物用乙醚(10ml×3)萃取，然后用二氯甲烷(10ml)萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并濃縮，得到淺黃色固體(170mg)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，用EtOAc/己烷(1/1)作洗脫劑，得到紫杉烷13-[(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-2-EEO-3-苯基丙酰基]-10-脫乙?；?14-羥基漿果赤霉素-III-1，14-碳酸酯(Ic-EE)(118mg，88％)。為白色固體。該產(chǎn)物直接用于下一步驟中，以便同時(shí)脫去EE和Troc保護(hù)基。
粗紫杉烷Ic-EE(157mg)用Zn粉(480mg)在2ml冰醋酸中于室溫下處理8小時(shí)，然后將溫度升至50℃，并在此溫度下維持4小時(shí)。過(guò)濾溶液，將濾液傾入到冰冷的、飽和碳酸氫鈉溶液(20m1)中。溶液用二氯甲烷(20ml)萃取，萃取液用無(wú)水MgSO4干燥，并濃縮，得到白色固體，將其經(jīng)硅膠柱色譜法進(jìn)一步純化，用EtOAc/己烷(2/1)作洗脫劑，得到紫杉烷Ic(63mg，總產(chǎn)率70％，按漿果赤霉素IIIa計(jì))，其具有下列鑒定數(shù)據(jù)mp190℃(分解.)；[α]D20-22.83°(c，0.193，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(s，9H，t-Boc)，1，77(s，3H，H19)，1.82(m，1H，H6b)，1.87(s，3H，H18)，2.43(bs，3H，4-OAc)，2.55(m，1H，H6a)，3.69(bs，1H，OH)，3.80(d，J＝7.5Hz，H3)，4.20-4.30(m，3H，H20，H5)，4.69(s，1H，OH)，4.75(d，J＝6.7Hz，H14)，4.92(d，J＝8.5Hz，1H，H7)，5.19(s，1H，H10)，5.30(m，1H，H3′)，5.62(d，J＝8.6Hz，1H，H2′)，6.01(d，J＝7.5Hz，1H，H2)，6.45(d，J＝5.9Hz，1H，H13)，7.51-7.64(m，8H)，8.02(d，J＝7.3Hz)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ9.97，14.37，21.98，22.52，25.69，28.24，29.68，36.74，41.67，45.94，57.91，69.36，71.65，74.09，74.31，74.82，76.09，79.64，80.58，83.98，88.09，126.61，128.13，128.96，129.93，134.18，135.82，136.52，l38.00，151.87，155.70，164.78，l70.64，171.89，209.69；IR(凈樣)3403，2931，1817(amide)，1734，1715，1703，l242，1085.元素分析計(jì)算值C4H51NO16C，62.18；H，6.05；N，1.65.實(shí)測(cè)值C，61.91；H，6.33；N，1.61.
實(shí)施例6014-[(2R，3S)-3-(N-苯甲?；?氨基-2-羥基-3-苯基丙?；鵠-10-脫乙?；?14-羥基漿果赤霉素III(IIa)的合成在-40℃于30分鐘內(nèi)，向漿果赤霉素IVa(79.6mg，0.09mmol)和N-苯甲?；?β-內(nèi)酰胺Va-a-EE(45.8mg，0.14mmol)的3.0ml THF溶液中加入NaHMDS 0.13ml(1.2eq，0.85M的THF溶液)。反應(yīng)混合物經(jīng)TLC分析表明，漿果赤霉素IIIa完全耗盡。反應(yīng)混合物用10ml飽和NH4Cl溶液處理。反應(yīng)混合物用乙醚(10ml×3)萃取，然后用二氯甲烷(10ml)萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，用EtOAc/己烷(1∶3)作洗脫劑，得到90.2mg(82％)14-[(2R，3S)-3-(N-苯甲酰基)氨基-2-EEO-3-苯基丙?；鵠-10-脫乙?；?14-羥基-漿果赤霉素III(IIa-EE)，為白色固體。該被保護(hù)的紫杉烷IIa-EE用Zn在乙酸中于60℃處理9小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)玻璃濾器過(guò)濾，濾液經(jīng)真空濃縮。殘余物再溶于CH2Cl2中，Zn鹽經(jīng)過(guò)濾除去，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)EtOAc/己烷(3∶1)作洗脫劑的硅膠柱色譜法純化，得到33.7mg(75％)紫杉烷IIa，為白色粉末，其具有下列鑒定數(shù)據(jù)mp198-202℃；[α]D20-13.2(c0.38，MeOH)；1H NMR(CDCl3)δ1.17(s，3H)，1.20(s，3H)，1.74(s，3H，H19)，1.84(m，1H，H6b)，2.14(S，3H，H18)，2.17(s，3H，4-OAc)，2.60，(m，1H，H6a)，3/07(bs，1H，2′-OH)，4.03(d，J＝6.6Hz，1H，H3)，4.14(d，J＝8.4Hz，1H，H20)，4.27(m，3H，H20，H7，10-OH)，4.55(m，1H，H2′)，4.99(bd，1H，H5)，5.07(m，1H，H13)，5.17(d，J＝5.8Hz，1H)，5.34(s，1H，H10)，5.65(d，J＝5.7Hz，1H，H14)，5.83(bd，2H，H2，H3′)，6.91(d，J＝9.4Hz，1H，NH)，7.36-7.59(m，11H)，7.77(bd，2H)，8.15(bd，2H)；13C NMR(CDCl3)δ9.53，15.32，20.66，22.08，26.03，29.69，37.06，42.85，46.50，54.68，58.00，71.63，72.06，73.60，75.03，76.60，77.12，78.82，80.31，83.98，127.10，127.24，128.25，128.42，128.84，129.04，130.62，132.51，133.59，135.04，137.89，140.68，166.49，168.13，170.86，172.12，211.58；IR(CHCl3)n3632，3434，3026，3016，2943，2838，1724，1648；元素分析計(jì)算值C45H49NO14C，65.29；H，5.97；N，1.69.實(shí)測(cè)值C，65.15；H，6.01；N，1.79。
該實(shí)施例包括脫去保護(hù)步驟，以得到紫杉烷(IIa)，如路線(xiàn)4所示。
實(shí)施例617，10-二Troc-14-[(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-2-羥基-3-苯基丙?；鵠-10-脫乙酰基-14-羥基漿果赤霉素III(IIb-diTroc)的合成在-40℃于10分鐘內(nèi)，向50mg(0.055mmol)漿果赤霉素IVa的10ml THF溶液中加入0.06ml(0.06mmol)NaHMDS。在-40℃加入25mg(0.083mmol)N-t-BOC-β-內(nèi)酰胺Vb-d-EE的THF溶液，并攪拌1小時(shí)。在-40℃加入飽和NH4Cl中止反應(yīng)。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用無(wú)水Na2CO3干燥，并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，用EtOAc/己烷(1∶3)作洗脫劑，得到54.2mg(82％)7，10-二Troc-14-[(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-2-EEO-3-苯基丙酰基]-10-脫乙?；?14-羥基漿果赤霉素III(IIb-diTroc-EE)，為白色固體。該被保護(hù)的紫杉烷IIb-diTroc-EE用0.5N HCl在THF中于室溫下處理1小時(shí)。反應(yīng)混合物用無(wú)水Na2CO3干燥，用硅膠柱色譜法純化，用EtOAc/己烷(1∶3)作洗脫劑，得到40.0mg(81％)紫杉烷IIb-diTroc，為白色粉末1H NMR(CDCl3)δ1.19(s，3H，H17)，1.24(s，3H，H16)，1.45(s，9H)，1.85(s，3H)，2.03(m，1H，H6b)，2.24(s，3H，H18)，2.37(s，3H，4-OAc)，2.65(m，1H，H6a)，3/01(d，J＝5.7Hz，1H，OH)，4.01(d，J＝6.8Hz，1H，H3)，4.15(d，J＝8.4Hz，1H，H20)，4.32(d，J＝8.4Hz，1H，H20)，4.36(d，J＝5.6Hz，1H，NH)，4.62(d，J＝11.8Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.92(d，J＝11.8Hz，1H)，4.95-5.02(m，3H，H2′，H5，OH)，5.18(d，J＝9.5Hz，1H，H13)，5.34(d，J＝9.5Hz，1H，H14)，5.63(dd，J＝7.2，10.5Hz，1H，H7)，5.71(d，J＝5.1Hz，1H，H3′)，5.84(d，J＝6.8Hz，1H，H2)，6.34(s，1H，H10)，7.29-7.60(m，8H)，8.12(bd，2H)；13C NMR(CDCl3)δ15.33，22.25，28.11，28.17，28.30，28.45，28.50，33.26，42.85，46.82，55.98，56.51，71.88，73.05，73.60，76.22，76.57，77.61，77.67，77.88，79.65，80.01，81.31，83.54，83.60，94.21，126.97，128.29，128.37，128.74，128.92，130.48，131.21，133.67，138.55，144.71，153.07，153.22，156.23，166.22，171.04，171.97，200.88；該實(shí)施例表明，只有漿果赤霉素(IVa)與用EE保護(hù)的β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物(Vb-d)的偶合反應(yīng)才能得到被保護(hù)的紫杉烷，如路線(xiàn)4所示。在本實(shí)施例中，所得到的紫杉烷是IIb-diTroc。
實(shí)施例6214-[(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-2-羥基-3-苯基丙酰基]-10-脫乙?；?14-羥基漿果赤霉素III(IIb)的合成在室溫下向108mg(0.09mmol)IIb-diTroc的2ml乙酸和3ml甲醇的溶液中加入240mg Zn(活化的)。將反應(yīng)溫度升至60℃，并攪拌混合物2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)玻璃濾器過(guò)濾，濾液真空濃縮。殘余物再溶于CH2Cl2中，過(guò)濾去除Zn鹽，得到116mg粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，用EtOAc/己烷(4∶1)作洗脫劑，得到48.8mg(70％)紫杉烷IIb，為白色粉末1HNMR(CDCl3)δ1.15(s，3H)，1.16(s，3H)，1.45(s，9H)，1.73(s，3H)，1.81(m，1H，H6b)，2.13(s，3H)，2.36(s，3H)，2.60(m，1H，H6a)，3/03(d，J＝5.7Hz，1H，OH)，4.02(d，J＝6.9Hz，1H，H3)，4.17(d，J＝8.5Hz，1H，H20)，4.25-4.34(m，4H，H20，H7)，4.83(d，J＝6.0Hz，1H)，4.99(m，2H，H2′，H5)，5.18(d，J＝9.5Hz，1H，H13)，5.31(s，1H，H10)，5.37(d，J＝9.5Hz，1H，H14)，5.67(d，J＝6.0Hz，1H，H3′)，5.83(d，J＝6.9Hz，1H，H2)，7.31-7.56(m，8H)，8.12(bd，2H)；本實(shí)施例說(shuō)明IIb-diTroc經(jīng)脫保護(hù)步驟得到紫杉烷IIb，如路線(xiàn)4所示。
上述方法描述了一種用于治療癌癥的、明顯提高了效果的化合物的成熟和精致的制備方法。
因此，盡管已描述了目前所認(rèn)為的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，也可對(duì)本發(fā)明實(shí)施其他的進(jìn)一步的改進(jìn)，而不偏離本發(fā)明的真正精神實(shí)質(zhì)，所述進(jìn)一步的其他改進(jìn)包括在本文的所附權(quán)利要求書(shū)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中R1是未取代或取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，未取代或取代的芳基或雜芳基，未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基；R2為未取代或取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；或者R2也可為RO-、RS-或RR′N(xiāo)-，其中R是未取代或取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；R′為氫或如上所定義的R；R和R′可以連接起來(lái)形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R3是氫或?；蛲榛蜴溝┗蛉不?、或未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、或未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R4是氫或?；蛲榛㈡溝┗蛉不?、未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R5是氫或?；蛲榛㈡溝┗蛉不?、未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R6是氫或?；蛲榛㈡溝┗蛉不?、未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R5和R6可以連接起來(lái)形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R7是?；?；R8是氫或羥基保護(hù)基。
2.式(II)化合物 其中R1是未取代或取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，未取代或取代的芳基或雜芳基，未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基；R2為未取代或取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；或者R2也可為RO-、RS-或RR′N(xiāo)-，其中R是未取代或取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；R′為氫或如上所定義的R；R和R′可以連接起來(lái)形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R3是氫或?；蛲榛蜴溝┗蛉不⒒蛭慈〈蛉〈沫h(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、或未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R4是氫或?；蛲榛?、鏈烯基或炔基、未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R6是氫或?；蛲榛㈡溝┗蛉不?、未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R7是?；?；R8是氫或羥基保護(hù)基。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2和R獨(dú)立地為含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、或含有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基、含有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有3-10個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基、含有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烯基、含有3-10個(gè)碳原子的雜環(huán)烯基、含有6-20個(gè)碳原子的多環(huán)烷基、含有6-20個(gè)碳原子的芳基、含有3-15個(gè)碳原子的雜芳基；或者R2為RO-、RS-或RR′N(xiāo)-基團(tuán)，其中R如上所定義；R′為氫或者為上述所定義的R；R和R′可以連接起來(lái)形成具有2-10個(gè)碳原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R3、R4、R5或R6各自為氫或具有1-20個(gè)碳原子的酰基，或者如上所定義的R或羥基保護(hù)基；R7為具有1-20個(gè)碳原子的?；?；R8為氫或羥基保護(hù)基。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中所述基團(tuán)R1、R2和R各自被至少一個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、氨基、巰基、氰基、羧基；烷氧基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、烷氧羰基，其中所述烷基部分具有1-15個(gè)碳原子；芳氧基、芳硫基、芳氧羰基，其中所述芳基部分具有6-20個(gè)碳原子；或雜芳硫基、雜芳氧羰基，其中所述雜芳基部分具有3-15個(gè)碳原子。
5.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1、R2和R獨(dú)立地為含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、或含有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基、含有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有3-10個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基、含有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烯基、含有3-10個(gè)碳原子的雜環(huán)烯基、含有6-20個(gè)碳原子的多環(huán)烷基、含有6-20個(gè)碳原子的芳基、含有3-15個(gè)碳原子的雜芳基；或者R2為RO-、RS-或RR′N(xiāo)-基團(tuán)，其中R如上所定義；R′為氫或者為上述所定義的R；R和R′可以連接起來(lái)形成具有2-10個(gè)碳原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R3、R4、或R6各自獨(dú)立地為氫或具有1-20個(gè)碳原子的?；?，或者如上所定義的R或羥基保護(hù)基；R7為具有1-20個(gè)碳原子的酰基；R8為氫或羥基保護(hù)基。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中所述基團(tuán)R1、R2和R各自被至少一個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、氨基、巰基、氰基、羧基；烷氧基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、烷氧羰基，其中所述烷基部分具有1-15個(gè)碳原子；芳氧基、芳硫基、芳氧羰基，其中所述芳基部分具有6-20個(gè)碳原子；或雜芳硫基、雜芳氧羧基，其中所述雜芳基部分具有3-15個(gè)碳原子。
7.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1為選自下列基團(tuán)的烷基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、芐基、苯乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基；或者為選自下列基團(tuán)的鏈烯基乙烯基、烯丙基、2-苯基乙烯基、2-呋喃基乙烯基、2-吡咯基-乙烯基、2-吡啶基乙烯基、2-噻吩基乙基；或者為選自乙炔基和炔丙基的未取代或取代的炔基；或?yàn)檫x自下列基團(tuán)的芳基苯基、甲苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基和萘基；或者為選自下列基團(tuán)的雜芳基呋喃基、吡咯基和吡啶基；或選自環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基的環(huán)烯基；或選自環(huán)氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基和四氫吡喃基的雜環(huán)烷基；或選自二氫呋喃基、二氫吡咯基、二氫吡喃基(dihydropiranyl)和二氫吡啶基的雜環(huán)烯基；R2是選自下列基團(tuán)的未取代或取代的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或雜芳基苯基、甲苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、異丙基、異丁基、新戊基、己基、庚基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、芐基、苯乙基、苯基乙烯基、丁烯基、烯丙基、乙烯基、炔丙基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基和哌啶基；或者R2為RO-、RS-、或RR′N(xiāo)-，其中R為選自下列基團(tuán)的未取代或取代的烷基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基；或者選自下列基團(tuán)的鏈烯基；乙烯基和烯丙基；或者選自苯基和萘基的芳基；或者選自呋喃基、吡咯基和吡啶基的雜芳基；或者選自環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基的環(huán)烯基；或者選自環(huán)氧乙烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基和四氫吡喃基(tetrahydro piranyl)的雜環(huán)烷基；或者選自二氫呋喃基、二氫吡咯基、二氫吡喃基(dihydro piranyl)、二氫吡啶基的雜環(huán)烯基；R′為氫或者為如上所定義的R；環(huán)狀RR′N(xiāo)-為包括吖丙啶子基(aziridino)、氮雜環(huán)丁烷子基(azetidino)、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基或嗎啉代的基團(tuán)；其中所述羥基保護(hù)基團(tuán)選自甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、芐氧基甲基、(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基(叔丁基)甲硅烷基、二乙基甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基和二苯基甲基甲硅烷基；所述?；x自乙酰基、氯乙?；⒍纫阴；⑷纫阴；腿阴；⒈；⒍□；?、戊酰基、己酰基、庚酰基、環(huán)己烷羰基、辛?；?、壬?；?、癸酰基、十一烷?；?、十二烷?；?、苯甲?；?、苯乙酰基、萘羰基、吲哚乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、和丁氧羰基；和R5和R6與所述紫杉烷骨架的兩個(gè)氧原子一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)選自碳酸酯、甲醛縮醇(methylacetal)、乙醛縮醇(ethylacetal)、丙醛縮醇(propylacetal)、丁醛縮醇(butylacetal)、苯甲醛縮醇(phenylacetal)、二甲酮縮醇(dimethylketal)、二乙酮縮醇(diethylketal)、二丙酮縮醇(dipropylketal)、和二丁酮縮醇(dibutylketal)。
8.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1為選自下列基團(tuán)的烷基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、芐基、苯乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基；或者為選自下列基團(tuán)的鏈烯基乙烯基、烯丙基、2-苯基乙烯基、2-呋喃基乙烯基、2-吡咯基-乙烯基、2-吡啶基乙烯基、2-噻吩基乙基；或者為選自乙炔基和炔丙基的未取代或取代的炔基；或?yàn)檫x自下列基團(tuán)的芳基苯基、甲苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基和萘基；或者為選自下列基團(tuán)的雜芳基呋喃基、吡咯基和吡啶基；或選自環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基的環(huán)烯基；或選自環(huán)氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基和四氫吡喃基的雜環(huán)烷基；或選自二氫呋喃基、二氫吡咯基、二氫吡喃基(dihydropiranyl)和二氫吡啶基的雜環(huán)烯基；R2是選自下列基團(tuán)的未取代或取代的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或雜芳基苯基、甲苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、異丙基、異丁基、新戊基、己基、庚基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、芐基、苯乙基、苯基乙烯基、丁烯基、烯丙基、乙烯基、炔丙基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基和哌啶基；或者R2為RO-、RS-、或RR′N(xiāo)-，其中R為選自下列基團(tuán)的未取代或取代的烷基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基；或者選自下列基團(tuán)的鏈烯基；乙烯基和烯丙基；或者選自苯基和萘基的芳基；或者選自呋喃基、吡咯基和吡啶基的雜芳基；或者選自環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基的環(huán)烯基；或者選自環(huán)氧乙烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基和四氫吡喃基(tetrahydro piranyl)的雜環(huán)烷基；或者選自二氫呋喃基、二氫吡咯基、二氫吡喃基(dihydro piranyl)、二氫吡啶基的雜環(huán)烯基；R′為氫或者為如上所定義的R；環(huán)狀RR′N(xiāo)-為包括吖丙啶子基(aziridino)、氮雜環(huán)丁烷子基(azetidino)、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基或嗎啉代的基團(tuán)；其中所述羥基保護(hù)基團(tuán)選自甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、芐氧基甲基、(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基(叔丁基)甲硅烷基、二乙基甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基和二苯基甲基甲硅烷基；所述酰基選自乙?；⒙纫阴；?、二氯乙?；?、三氯乙?；腿阴；⒈；?、丁?；?、戊酰基、己酰基、庚?；h(huán)己烷羰基、辛酰基、壬酰基、癸?；?、十一烷酰基、十二烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、萘羰基、吲哚乙?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、和丁氧羰基。
9.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1為苯基、甲苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-羥基苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-甲基吡咯基、2-苯基乙烯基、2-呋喃基乙烯基、2-吡啶基乙烯基、2-噻吩基乙烯基、2-苯基乙基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)己基甲基、異丁基或環(huán)己基；R2選自下列基團(tuán)苯基、甲苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、異丙基、異丁基、新戊基、己基、庚基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、芐基、苯基乙基和苯基乙烯基；或者R2為RO-，其中R選自下列基團(tuán)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、苯基、芐基和9-芴基甲基；或者R2為RR′N(xiāo)-，并選自下列基團(tuán)甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、新戊氨基、環(huán)己基氨基、苯氨基或芐氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、二環(huán)己基氨基、甲基(叔丁基)氨基、環(huán)己基(甲基)氨基、甲基(苯基)氨基、吡咯烷子基(pyrrolidiono)、哌啶子基、或嗎啉代基團(tuán)；R3和R4選自下列基團(tuán)氫、乙?；?、氯乙酰基、二氯乙?；?、三氯乙?；腿阴；⒈郊柞；?、苯乙?；?、丙烯酰基、和丁烯基、肉桂酰基、烯丙基、芐基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芐氧基羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、(叔丁基)二甲基甲硅烷基；R5選自氫、乙?；?、氯乙?；?、烯丙基、芐基、丙烯?；?、丁烯基、和肉桂?；襌6為氫；其中R5和R6連接起來(lái)形成一個(gè)選自下列基團(tuán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)羰基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、苯基亞甲基、二甲基亞甲基、二乙基亞甲基、二丙基亞甲基、二丁基亞甲基、甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、亞甲基、1，2-亞乙基和1，2-亞丙基；R7選自苯甲?；⒑铜h(huán)己烷羰基；R8選自氫、1-乙氧基乙基、2，2，2-三氯乙氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
10.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1為苯基、甲苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-羥基苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-甲基吡咯基、2-苯基乙烯基、2-呋喃基乙烯基、2-吡啶基乙烯基、2-噻吩基乙烯基、2-苯基乙基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)己基甲基、異丁基或環(huán)己基；R2選自下列基團(tuán)苯基、甲苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、異丙基、異丁基、新戊基、己基、庚基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、芐基、苯基乙基和苯基乙烯基；或者R2為RO-，其中R選自下列基團(tuán)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、苯基、芐基和9-芴基甲基；或者R2為RR′N(xiāo)-，并選自下列基團(tuán)甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、新戊氨基、環(huán)己基氨基、苯氨基或芐氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、二環(huán)己基氨基、甲基(叔丁基)氨基、環(huán)己基(甲基)氨基、甲基(苯基)氨基、吡咯烷子基(pyrrolidiono)、哌啶子基、或嗎啉代基團(tuán)；R3和R4選自下列基團(tuán)氫、乙?；?、氯乙?；⒍纫阴；?、三氯乙?；腿阴；?、苯甲酰基、苯乙?；?、丙烯?；?、和丁烯基、肉桂?；⑾┍?、芐基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芐氧基羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、(叔丁基)二甲基甲硅烷基；R6為氫；R7選自苯甲酰基、和環(huán)己烷羰基；R8選自氫、1-乙氧基乙基、2，2，2-三氯乙氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
11.按照權(quán)利要求9的化合物，其中R1為苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氟甲基、4-三氟甲基苯基、呋喃基、2-苯基乙烯基、2-苯基乙基、2-環(huán)己基乙基、2-呋喃基乙烯基、2-苯基乙基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)己基甲基或環(huán)己基；R2選自下列基團(tuán)苯基、甲苯基、4-甲氧基苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、異丁基、戊基、新戊基、己基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、芐基、苯乙基和苯乙烯基；或者R2為RO-，其中R選自甲基、乙基、丁基、叔丁基、環(huán)己基、苯基和芐基；或者R2為RR′N(xiāo)-，它選自下列基團(tuán)乙氨基、叔丁氨基、苯氨基、芐氨基、二甲氨基和嗎啉代基團(tuán)；R3為氫、三乙基甲硅烷基或2，2，2-三氯乙氧羰基；R4為氫、乙?；?，2，2-三氯乙氧羰基；R5為乙酰基；R6為氫；和R5和R6可連接起來(lái)形成碳酸酯；R7為苯甲?；颦h(huán)己烷羰基；R8為氫、1-乙氧基乙基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
12.按照權(quán)利要求10的化合物，其中R1為苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氟甲基、4-三氟甲基苯基、呋喃基、2-苯基乙烯基、2-苯基乙基、2-環(huán)己基乙基、2-呋喃基乙烯基、2-苯基乙基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)己基甲基或環(huán)己基；R2選自下列基團(tuán)苯基、甲苯基、4-甲氧基苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、異丁基、戊基、新戊基、己基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、芐基、苯乙基和苯乙烯基；或者R2為RO-，其中R選自甲基、乙基、丁基、叔丁基、環(huán)己基、苯基和芐基；或者R2為RR′N(xiāo)-，它選自下列基團(tuán)乙氨基、叔丁氨基、苯氨基、芐氨基、二甲氨基和嗎啉代基團(tuán)；R3為氫、三乙基甲硅烷基或2，2，2-三氯乙氧羰基；R4為氫、乙酰基或2，2，2-三氯乙氧羰基；R6為氫；R7為苯甲酰基或環(huán)己烷羰基；R8為氫或1-乙氧基乙基。
13.按照權(quán)利要求9的化合物，其中R1為苯基；R2為苯基或叔丁氧基；R3為氫、三乙基甲硅烷基或2，2，2-三氯乙氧羰基；R4為氫、乙?；?，2，2-三氯乙氧羰基；R5為乙?；襌6為氫；或者R5和R6連接起來(lái)形成碳酸酯；R7為苯甲?；?；R8為氫或1-乙氧基乙基。
14.按照權(quán)利要求10的化合物，其中R1為苯基；R2為苯基或叔丁氧基；R3為氫、三乙基甲硅烷基或2，2，2-三氯乙氧羰基；R4為氫、或2，2，2-三氯乙氧羰基；R6為氫；R7為苯甲?；?；R8為氫或1-乙氧基乙基。
15.式(I)化合物的合成方法 其中R1是未取代或取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，未取代或取代的芳基或雜芳基，未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基；R2為未取代或取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；或者R2也可為RO-、RS-或RR′N(xiāo)-，其中R是未取代或取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；R′為氫或如上所定義的R；R和R′可以連接起來(lái)形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R3是氫或?；蛲榛蜴溝┗蛉不?、或未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、或未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R4是氫或?；蛲榛?、鏈烯基或炔基、未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R5是氫或酰基或烷基、鏈烯基或炔基、未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R6是氫或?；蛲榛㈡溝┗蛉不?、未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R5和R6可以連接起來(lái)形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R7是?；?；R8是氫或羥基保護(hù)基；該方法包含(a)在堿存在下，使式(III)漿果赤霉素與式(V)β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物反應(yīng) 其中G1、G2、G3或G4獨(dú)立地為?；蛲榛蜴溝┗蛉不蛭慈〈蛉〈沫h(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、或未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基團(tuán)，所述羥基保護(hù)基團(tuán)選自甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、芐氧基甲基、(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基(叔丁基)甲硅烷基、二乙基甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基和二苯基甲基甲硅烷基；所述?；x自乙?；?、氯乙?；?、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁?；?、戊?；?、己?；⒏；h(huán)己烷羰基、辛?；⑷甚；?、癸酰基、十一烷?；?、十二烷酰基、苯甲?；?、苯乙?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、和丁氧羰基；G3和G可以連接起來(lái)形成一個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R7如上所定義； 其中G為選自下列的羥基保護(hù)基團(tuán)甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、芐氧基甲基、(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基(叔丁基)甲硅烷基、二乙基甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基和二苯基甲基甲硅烷基；乙酰基、氯乙?；?、二氯乙?；?、三氯乙?；腿阴；徊⑶襌1和R2如上所定義；和(b)脫去所述羥基保護(hù)基團(tuán)。
16.式(II)化合物的合成方法 其中R1是未取代或取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，未取代或取代的芳基或雜芳基，未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基；R2為未取代或取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；或者R2也可為RO-、RS-或RR′N(xiāo)-，其中R是未取代或取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基或雜芳基；R′為氫或如上所定義的R；R和R′可以連接起來(lái)形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R3是氫或酰基或烷基或鏈烯基或炔基、或未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R4是氫或?；蛲榛?、鏈烯基或炔基、未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R6是氫或?；蛲榛?、鏈烯基或炔基、未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R7是酰基；R8是氫或羥基保護(hù)基；該方法包含(a)在堿存在下，使式(IV)漿果赤霉素與式(V)β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物反應(yīng) 其中G1、G2、或G4獨(dú)立地為酰基或烷基或鏈烯基或炔基或未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基團(tuán)，所述羥基保護(hù)基團(tuán)選自甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、芐氧基甲基、(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基(叔丁基)甲硅烷基、二乙基甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基和二苯基甲基甲硅烷基；選自下列的酰基乙?；?、氯乙?；⒍纫阴；?、三氯乙酰基、三氟乙酰基、丙?；?、丁?；?、戊?；?、己酰基、庚酰基、環(huán)己烷羰基、辛酰基、壬酰基、癸?；?、十一烷?；⑹轷；?、苯甲?；?、苯乙?；⑤良柞；?、吲哚乙?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、和丁氧羰基；R7如上所定義； 其中G為選自下列的羥基保護(hù)基團(tuán)甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、芐氧基甲基、(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基(叔丁基)甲硅烷基、二乙基甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基和二苯基甲基甲硅烷基；乙?；⒙纫阴；⒍纫阴；?、三氯乙酰基和三氟乙?；徊⑶襌1和R2如上所定義；和(b)脫去所述羥基保護(hù)基團(tuán)。
17.按照權(quán)利要求15的方法，其中所述堿選自六甲基二硅氮烷基鈉、六甲基二硅氮烷基鉀、六甲基二硅氮烷基鋰、二異丙基氨基鈉、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、氫化鈣、氫化鎂、苯基鋰、甲基鋰、和丁基鋰。
18.按照權(quán)利要求16的方法，其中所述堿選自六甲基二硅氮烷基鈉、六甲基二硅氮烷基鉀、六甲基二硅氮烷基鋰、二異丙基氨基鈉、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、氫化鈣、氫化鎂、苯基鋰、甲基鋰、和丁基鋰。
19.按照權(quán)利要求17的方法，其中R1、R2和R獨(dú)立地為含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、或含有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基、含有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有3-10個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基、含有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烯基、含有3-10個(gè)碳原子的雜環(huán)烯基、含有6-20個(gè)碳原子的多環(huán)烷基、含有6-20個(gè)碳原子的芳基、含有3-15個(gè)碳原子的雜芳基；或者R2為RO-、RS-或RR′N(xiāo)基團(tuán)，其中R如上所定義；R′為氫或者為上述所定義的R；R和R′可以連接起來(lái)形成具有2-10個(gè)碳原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R3、R4、R5或R6為氫或具有1-20個(gè)碳原子的酰基，或者如上所定義的R或羥基保護(hù)基；其中所述基團(tuán)R1、R2、和R各自被至少一個(gè)下列基團(tuán)所取代鹵素、羥基、氨基、巰基、氰基、羧基；烷氧基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、烷氧羰基，其中所述烷基部分具有1-15個(gè)碳原子；芳氧基、芳硫基、芳氧羰基，其中所述芳基部分具有6-20個(gè)碳原子；或雜芳硫基、雜芳氧基羰基，其中所述雜芳基部分具有3-15個(gè)碳原子。
20.按照權(quán)利要求18的方法，其中R1、R2和R獨(dú)立地為含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、或含有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基、含有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有3-10個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基、含有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烯基、含有3-10個(gè)碳原子的雜環(huán)烯基、含有6-20個(gè)碳原子的多環(huán)烷基、含有6-20個(gè)碳原子的芳基、含有3-15個(gè)碳原子的雜芳基；或者R2為RO-、RS-或RR′基團(tuán)，其中R如上所定義；R′為氫或者為上述所定義的R；R和R′可以連接起來(lái)形成具有2-10個(gè)碳原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R3、R4、或R6獨(dú)立地為氫或具有1-20個(gè)碳原子的酰基，或者如上所定義的R或羥基保護(hù)基；其中所述基團(tuán)R1、R2、和R各自被至少一個(gè)下列基團(tuán)所取代鹵素、羥基、氨基、巰基、氰基、羧基；烷氧基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、烷氧羰基，其中所述烷基部分具有1-15個(gè)碳原子；芳氧基、芳硫基、芳氧羰基，其中所述芳基部分具有6-20個(gè)碳原子；或雜芳硫基、雜芳氧基羰基，其中所述雜芳基部分具有3-15個(gè)碳原子。
21.按照權(quán)利要求17的方法，其中R1為選自下列基團(tuán)的烷基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、芐基、苯乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基；或者為選自下列基團(tuán)的鏈烯基乙烯基、烯丙基、2-苯基乙烯基、2-呋喃基乙烯基、2-吡咯基-乙烯基、2-吡啶基乙烯基、2-噻吩基乙基；或者為選自乙炔基和炔丙基的未取代或取代的炔基；或?yàn)檫x自下列基團(tuán)的芳基苯基、甲苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基和萘基；或者為選自下列基團(tuán)的雜芳基呋喃基、吡咯基和吡啶基；或選自環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基的環(huán)烯基；或選自環(huán)氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基和四氫吡喃基的雜環(huán)烷基；或選自二氫呋喃基、二氫吡咯基、二氫吡喃基(dihydropiranyl)和二氫吡啶基的雜環(huán)烯基；R2是選自下列基團(tuán)的未取代或取代的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或雜芳基苯基、甲苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、異丙基、異丁基、新戊基、己基、庚基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、芐基、苯乙基、苯基乙烯基、丁烯基、烯丙基、乙烯基、炔丙基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基和哌啶基；或者R2為RO-、RS-、或RR′N(xiāo)-，其中R為選自下列基團(tuán)的未取代或取代的烷基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基；或者選自下列基團(tuán)的鏈烯基乙烯基和烯丙基；或者選自苯基和萘基的芳基；或者選自呋喃基、吡咯基和吡啶基的雜芳基；或者選自環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基的環(huán)烯基；或者選自環(huán)氧乙烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基和四氫吡喃基(tetrahydro piranyl)的雜環(huán)烷基；或者選自二氫呋喃基、二氫吡咯基、二氫吡喃基(dihydro piranyl)、二氫吡啶基的雜環(huán)烯基；R′為氫或者為如上所定義的R；環(huán)狀RR′N(xiāo)-為包括吖丙啶子基(aziridino)、氮雜環(huán)丁烷子基(azetidino)、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基或嗎啉代的基團(tuán)；R3是氫或?；蛲榛蜴溝┗蛉不⒒蛭慈〈蛉〈沫h(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、或未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R4是氫或?；蛲榛㈡溝┗蛉不?、未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R5是氫或?；蛲榛?、鏈烯基或炔基、未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R6是氫或?；蛲榛?、鏈烯基或炔基、未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R5和R6可以連接起來(lái)形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R7是?；?；R8是氫或羥基保護(hù)基；其中所述羥基保護(hù)基團(tuán)選自甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、芐氧基甲基、(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基(叔丁基)甲硅烷基、二乙基甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基和二苯基甲基甲硅烷基、乙?；⒙纫阴；⒍纫阴；?、三氯乙?；腿阴；?；和R5和R6與所述紫杉烷骨架的兩個(gè)氧原子一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)選自碳酸酯、甲醛縮醇(methylacetal)、乙醛縮醇(ethylacetal)、丙醛縮醇(propylacetal)、丁醛縮醇(butylacetal)、苯甲醛縮醇(phenylacetal)、二甲酮縮醇(dimethylketal)、二乙酮縮醇(diethylketal)、二丙酮縮醇(dipropylketal)、和二丁酮縮醇(dibutylketal)。
22.按照權(quán)利要求18的方法，其中R1為選自下列基團(tuán)的烷基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、芐基、苯乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基；或者為選自下列基團(tuán)的鏈烯基乙烯基、烯丙基、2-苯基乙烯基、2-呋喃基乙烯基、2-吡咯基-乙烯基、2-吡啶基乙烯基、2-噻吩基乙基；或者為選自乙炔基和炔丙基的未取代或取代的炔基；或?yàn)檫x自下列基團(tuán)的芳基苯基、甲苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基和萘基；或者為選自下列基團(tuán)的雜芳基呋喃基、吡咯基和吡啶基；或選自環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基的環(huán)烯基；或選自環(huán)氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基和四氫吡喃基的雜環(huán)烷基；或選自二氫呋喃基、二氫吡咯基、二氫吡喃基(dihydropiranyl)和二氫吡啶基的雜環(huán)烯基；R2是選自下列基團(tuán)的未取代或取代的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或雜芳基苯基、甲苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、異丙基、異丁基、新戊基、己基、庚基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、芐基、苯乙基、苯基乙烯基、丁烯基、烯丙基、乙烯基、炔丙基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基和哌啶基；或者R2為RO-、RS-、或RR′N(xiāo)-，其中R為選自下列基團(tuán)的未取代或取代的烷基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基；或者選自下列基團(tuán)的鏈烯基乙烯基和烯丙基；或者選自苯基和萘基的芳基；或者選自呋喃基、吡咯基和吡啶基的雜芳基；或者選自環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基的環(huán)烯基；或者選自環(huán)氧乙烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基和四氫吡喃基(tetrahydro piranyl)的雜環(huán)烷基；或者選自二氫呋喃基、二氫吡咯基、二氫吡喃基(dihydro piranyl)、二氫吡啶基的雜環(huán)烯基；R′為氫或者為如上所定義的R；環(huán)狀RR′N(xiāo)-為包括吖丙啶子基(aziridino)、氮雜環(huán)丁烷子基(azetidino)、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基或嗎啉代的基團(tuán)；R3是氫或?；蛲榛蜴溝┗蛉不?、或未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、或未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R4是氫或?；蛲榛?、鏈烯基或炔基、未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R6是氫或?；蛲榛?、鏈烯基或炔基、未取代或取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基、未取代或取代的芳基或雜芳基或羥基保護(hù)基；R7是?；?；R8是氫或羥基保護(hù)基；其中所述羥基保護(hù)基團(tuán)選自甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、芐氧基甲基、(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基(叔丁基)甲硅烷基、二乙基甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基和二苯基甲基甲硅烷基、乙?；?、氯乙?；⒍纫阴；?、三氯乙?；腿阴；?。
23.按照權(quán)利要求17的方法，其中R1為苯基、甲苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-羥基苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-甲基吡咯基、2-苯基乙烯基、2-呋喃基乙烯基、2-吡啶基乙烯基、2-噻吩基乙烯基、2-苯基乙基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)己基甲基、異丁基或環(huán)己基；R2選自下列基團(tuán)苯基、甲苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、異丙基、異丁基、新戊基、己基、庚基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、芐基、苯基乙基和苯基乙烯基；或者R2為RO-，其中R選自下列基團(tuán)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、苯基、芐基和9-芴基甲基；或者R2為RR′N(xiāo)-，并選自下列基團(tuán)甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、新戊氨基、環(huán)己基氨基、苯氨基或芐氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、二環(huán)己基氨基、甲基(叔丁基)氨基、環(huán)己基(甲基)氨基、甲基(苯基)氨基、吡咯烷子基(pyrrolidiono)、哌啶子基、或嗎啉代基團(tuán)；R3和R4選自下列基團(tuán)氫、乙酰基、氯乙?；?、二氯乙?；?、三氯乙?；腿阴；?、苯甲酰基、苯乙酰基、丙烯酰基、和丁烯基、肉桂?；?、烯丙基、芐基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芐氧基羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、(叔丁基)二甲基甲硅烷基；R5選自氫、乙?；?、氯乙酰基、烯丙基、芐基、丙烯?；?、丁烯基、和肉桂?；?，且R6為氫；其中R5和R6連接起來(lái)形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，連接起來(lái)的R5-R6選自下列基團(tuán)羰基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、苯基亞甲基、二甲基亞甲基、二乙基亞甲基、二丙基亞甲基、二丁基亞甲基、甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、亞甲基、1，2-亞乙基和1，2-亞丙基；R7選自苯甲酰基、和環(huán)己烷羰基；R8選自氫、1-乙氧基乙基、2，2，2-三氯乙氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基；G1和G2選自下列基團(tuán)乙?；?、氯乙?；?、二氯乙?；?、三氯乙酰基和三氟乙?；?、苯甲?；?、苯乙酰基、丙烯酰基和丁烯基、肉桂酰基、烯丙基、芐基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、(叔丁基)二甲基甲硅烷基；G3選自下列基團(tuán)乙?；⒙纫阴；?、烯丙基、芐基、丙烯?；?、丁烯基、和肉桂?；?，且G4為氫；或者G3和G4可連接起來(lái)形成一個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)，并且連接起來(lái)的G3-G4選自下列基團(tuán)羰基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、苯基亞甲基、二甲基亞甲基、二乙基亞甲基、二丙基亞甲基、二丁基亞甲基、甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、亞甲基、1，2-亞乙基和1，2-亞丙基；G為選自下列的基團(tuán)1-乙氧基乙基、2，2，2-三氯乙氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
24.按照權(quán)利要求18的方法，其中R1為苯基、甲苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-羥基苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-甲基吡咯基、2-苯基乙烯基、2-呋喃基乙烯基、2-吡啶基乙烯基、2-噻吩基乙烯基、2-苯基乙基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)己基甲基、異丁基或環(huán)己基；R2選自下列基團(tuán)苯基、甲苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、異丙基、異丁基、新戊基、己基、庚基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、芐基、苯基乙基和苯基乙烯基；或者R2代表RO-，其中R選自下列基團(tuán)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、苯基、芐基和9-芴基甲基；或者R2為RR′N(xiāo)-，并選自下列基團(tuán)甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、新戊氨基、環(huán)己基氨基、苯氨基或芐氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、二環(huán)己基氨基、甲基(叔丁基)氨基、環(huán)己基(甲基)氨基、甲基(苯基)氨基、吡咯烷子基(pyrrolidiono)、哌啶子基、或嗎啉代基團(tuán)；R3和R4選自下列基團(tuán)氫、乙酰基、氯乙?；?、二氯乙?；⑷纫阴；腿阴；?、苯甲酰基、苯乙酰基、丙烯?；?、和丁烯基、肉桂?；?、烯丙基、芐基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芐氧基羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、(叔丁基)二甲基甲硅烷基；R6為氫；R7選自苯甲酰基和環(huán)己烷羰基；R8選自氫、1-乙氧基乙基、2，2，2-三氯乙氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基；G1和G2選自下列基團(tuán)乙?；⒙纫阴；?、二氯乙酰基、三氯乙?；腿阴；?、苯甲?；⒈揭阴；?、丙烯?；投∠┗⑷夤瘐；?、烯丙基、芐基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、(叔丁基)二甲基甲硅烷基；G4為氫；G選自下列基團(tuán)1-乙氧基乙基、2，2，2-三氯乙氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
25.按照權(quán)利要求17的方法，其中R1為苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氟甲基、4-三氟甲基苯基、呋喃基、2-苯基乙烯基、2-苯基乙基、2-環(huán)己基乙基、2-呋喃基乙烯基、2-苯基乙基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)己基甲基或環(huán)己基；R2選自下列基團(tuán)苯基、甲苯基、4-甲氧基苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、異丁基、戊基、新戊基、己基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、芐基、苯乙基和苯乙烯基；或者R2為RO-，其中R選自下列基團(tuán)甲基、乙基、丁基、叔丁基、環(huán)己基、苯基和芐基；或者R2為RR′N(xiāo)-，所述RR′N(xiāo)-選自下列基團(tuán)乙氨基、叔丁氨基、苯氨基、芐氨基、二甲氨基和嗎啉代；R3為氫、三乙基甲硅烷基或2，2，2-三氯乙氧羰基R4為氫、乙酰基或2，2，2-三氯乙氧羰基；R5為乙?；?；R6為氫；和R5和R6連接起來(lái)形成碳酸酯；R7為苯甲酰基或環(huán)己烷羰基；R8為氫、1-乙氧基乙基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；G1為三乙基甲硅烷基或2，2，2-三氯乙氧羰基；G2為乙?；?，2，2-三氯乙氧羰基；G3為乙酰基，且G4為氫；或者G3和G4連接起來(lái)形成碳酸酯；G為1-乙氧基乙基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；所述堿選自下列一組化合物六甲基二硅氮烷基鈉、六甲基二硅氮烷基鉀、六甲基二硅氮烷基鋰、二異丙基氨基鈉、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、苯基鋰、甲基鋰和丁基鋰。
26.按照權(quán)利要求18的方法，其中R1為苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氟甲基、4-三氟甲基苯基、呋喃基、2-苯基乙烯基、2-苯基乙基、2-環(huán)己基乙基、2-呋喃基乙烯基、2-苯基乙基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)己基甲基或環(huán)己基；R2選自下列基團(tuán)苯基、甲苯基、4-甲氧基苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、異丁基、戊基、新戊基、己基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、芐基、苯乙基和苯乙烯基；或者R2為RO-，其中R選自下列基團(tuán)甲基、乙基、丁基、叔丁基、環(huán)己基、苯基和芐基；或者R2為RR′N(xiāo)-，所述RR′N(xiāo)-選自下列基團(tuán)乙氨基、叔丁氨基、苯氨基、芐氨基、二甲氨基和嗎啉代；R3為氫、三乙基甲硅烷基或2，2，2-三氯乙氧羰基；R4為氫、乙?；?，2，2-三氯乙氧羰基；R6為氫；R7為苯甲?；颦h(huán)己烷羰基；R8為氫或1-乙氧基乙基；G1為三乙基甲硅烷基或2，2，2-三氯乙氧羰基；G2為乙?；?，2，2-三氯乙氧羰基；G4為氫；G為1-乙氧基乙基、三乙基甲硅烷基、或叔丁基二甲基甲硅烷基；所述堿選自下列一組化合物六甲基二硅氮烷基鈉、六甲基二硅氮烷基鉀、六甲基二硅氮烷基鋰、二異丙基氨基鈉、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、苯基鋰、甲基鋰和丁基鋰。
27.按照權(quán)利要求17的方法，其中R1為苯基；R2為苯基或叔丁氧基；R3為氫、三乙基甲硅烷基或2，2，2-三氯乙氧羰基；R4為氫、乙酰基或2，2，2-三氯乙氧羰基；R5為乙酰基，且R6為氫；或者R5和R6連接起來(lái)形成碳酸酯；R7為苯甲酰基；R8為氫或1-乙氧基乙基；G1為三乙基甲硅烷基或2，2，2-三氯乙氧羰基；G2為乙?；?，2，2-三氯乙氧羰基；G3為乙?；?，且G4為氫；或者G3和G4連接起來(lái)形成碳酸酯；G為1-乙氧基乙基；所述堿為六甲基二硅氮烷基鈉、六甲基二硅氮烷基鉀、六甲基二硅氟烷基鋰、或二異丙基氨基鋰。
28.按照權(quán)利要求18的方法，其中R1為苯基；R2為苯基或叔丁氧基；R3為氫、三乙基甲硅烷基或2，2，2-三氯乙氧羰基；R4為氫或2，2，2-三氯乙氧羰基；R6為氫；R7為苯甲?；?；R8為氫或1-乙氧基乙基；G1為三乙基甲硅烷基或2，2，2-三氯乙氧羰基；G2為乙酰基或2，2，2-三氯乙氧羰基；G4為氫；G為1-乙氧基乙基；所述堿為六甲基二硅氮烷基鈉、六甲基二硅氮烷基鉀、六甲基二硅氮烷基鋰、或二異丙基氨基鋰。
29.一種具有抗腫瘤活性的藥物組合物，它包含權(quán)利要求1所述化合物以及生理學(xué)上可接受的載體。
30.一種具有抗腫瘤活性的藥物組合物，它包含權(quán)利要求2所述的化合物以及生理學(xué)上可接受的載體。
31.一種用于治療腫瘤的方法，該方法包括給患者施用有效抗腫瘤劑量的權(quán)利要求1所述的化合物。
32.一種用于治療腫瘤的方法，該方法包括給患者施用有效抗腫瘤劑量的權(quán)利要求2所述的化合物。
33.按照權(quán)利要求31的方法，其中所述治療包含治療選自人乳腺、非小細(xì)胞肺、卵巢和結(jié)腸癌的腫瘤。
34.按照權(quán)利要求32的方法，其中所述治療包含治療選自人乳腺、非小細(xì)胞肺、卵巢和結(jié)腸癌的腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作化學(xué)治療劑的新的紫杉烷類(lèi)化合物或其前體。用于制備新的紫杉烷類(lèi)化合物的方法包括在堿存在下，使式(III)或(IV)漿果赤霉素與式(V)β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物發(fā)生的偶合反應(yīng)。本發(fā)明還提供了包括所述新的紫杉烷類(lèi)化合物的藥物組合物，以及用這些新化合物治療某些癌癥的方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1123547SQ94192117
公開(kāi)日1996年5月29日 申請(qǐng)日期1994年3月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月26日
發(fā)明者I·大島, E·邦巴德里 申請(qǐng)人:紐約州州立大學(xué)研究基金會(huì), 英登納股份有限公司