專利名稱：一種釤-153和/或镥-177標記陰陽離子型無機鹽納米材料的方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于釤-153和/或镥-177放射性標記技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及基于釤-153和/或镥-177陽離子與陰離子之間強作用力來實現(xiàn)標記陰陽離子型無機鹽納米材料的方法及利用該方法制備的可用于單光子發(fā)射計算機斷層掃描(single photonemission computed tomography, SPECT)顯像和用于放射治療的納米藥物，與傳統(tǒng)的釤-153和/或镥-177標記方法相比，該方法制備和分離純化操作簡單，其制備的釤-153和/或镥-177標記放射性納米藥物具有在一個粒子上標記多個釤-153離子和/或镥-177離子，并在體內(nèi)保持高度穩(wěn)定性的優(yōu)異效果。
背景技術(shù)：
核醫(yī)學(xué)是一種利用標記有放射性核素的藥物診斷和治療疾病的學(xué)科，是核技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用科學(xué)，是醫(yī)院現(xiàn)代化的標志。很多病人，特別是發(fā)達國家，約1/3的病人都經(jīng)歷過核醫(yī)學(xué)的診斷和治療。放射性核素示蹤技術(shù)是核醫(yī)學(xué)的精髓，由于核素示蹤技術(shù)非常靈敏，核醫(yī)學(xué)用的放射性藥物中的化學(xué)成分極其微量，幾乎是可以忽略不計的，因此幾乎不會引起過敏及毒性反應(yīng)發(fā)生。核素診斷所用的核素主要發(fā)出的是Y射線，其特點是穿透能力強，而對身體的損傷小。比如，做核醫(yī)學(xué)的膀胱尿返流顯像，患者所接受的吸收劑量僅僅是X線膀胱造影檢查的1%。PET和SPECT是核醫(yī)學(xué)成像中最具代表性的成像方法。當今普遍認為PET是研究腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)和活動的獨一無二的影像設(shè)備。但價格昂貴，只適于少數(shù)大型醫(yī)院和醫(yī)學(xué)研究機構(gòu)。SPECT具有獲取體內(nèi)二維、三維圖像信息及對人體進行全身掃描的多種圖像功能，使用方便，價格相對較低，對大多數(shù)醫(yī)院都合適?，F(xiàn)在全世界在用的各種類型的SPECT儀近萬臺，其中美國約4000臺，歐洲3000 4000臺，日本約1500臺。目前使用的SPECT顯像藥物多為小分子藥物，一個分子只能連接一個核素，功能受限于分子結(jié)構(gòu)，可拓展性差。而且，大多數(shù)藥物合成后的分離純化十分復(fù)雜，一方面降低了產(chǎn)率，增加成本，另一方面增加了制備難度和工作人員的輻照劑量。SPECT顯像藥物面臨的另一個問題是穩(wěn)定性較差，體內(nèi)易脫標記。納米藥物具有特有的納米效應(yīng)，達到納米尺度的藥物具有之前藥物本身不具有的一些特性，例如EPR效應(yīng)。并且，納米藥物具有較大表面積可以結(jié)合大量藥物，并且可以在不修改藥物分子結(jié)構(gòu)的情況下，通過靈活調(diào)整粒徑大小和表面性質(zhì)實現(xiàn)多種功能，例如結(jié)合抗體技術(shù)可以實現(xiàn)精確的靶向功能。所以開發(fā)一種結(jié)構(gòu)明確、制備簡單、穩(wěn)定性好的SPECT造影劑十分必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種快速、簡便、高效的釤-153和/或镥-177標記方法，該方法制備的藥物可用于單光子發(fā)射計算機斷層掃描(single photon emission computedtomography，SPECT)顯像和用于放射治療。具體地，本發(fā)明利用釤-153陽離子和/或镥-177陽離子與某些陰離子之間的強作用力而將釤-153陽離子和/或镥-177陽離子高效結(jié)合到納米材料的表面，制備出釤-153和/或镥-177標記的納米材料，用于SPECT顯像和放射治療。該方法具有簡單、快速、高效和低成本的優(yōu)點。本發(fā)明的釤-153和/或镥-177標記方法是基于陰陽離子強相互作用將釤_153和/或镥-177連接到陰陽離子型無機鹽納米材料上，其中
陰陽離子型無機鹽納米材料是指尺寸在1-1000 nm的氧化物或含有陽離子和陰離子的氟化物、復(fù)合氟化物、氟氧化物、氫氧化物、碳酸化合物、堿式碳酸化合物、磷酸化合物、堿式磷酸化合物、鈦酸化合物，硼酸化合物，釩酸化合物，鎢酸化合物。其中，氧化物為第三主族=Al2O3 ;第一副族及稀土氧化物Sc203、La203、CeO2,Pr2O3、Nd2O3、Sm2O3、Eu2O3、Gd2O3、Tb2O3、Dy2O3、Ho2O3、Er2O3 > Tm2O3> Yb2O3、Lu2O3 ;第 二苜1J族TiO2、ZrO2 λ HfO2O陽離子是指第二主族元素Ca、Mg、Ba的陽離子，第三主族元素B、Al的陽離子，第一副族及稀土元素 Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu 的陽離子,第二副族元素T1、Zr、Hf的陽離子。陰離子是指氟離子、氟氧根離子、氫氧根離子、碳酸根離子、磷酸根離子、鈦酸根離子、硼酸根離子、釩酸根離子和鎢酸根離子。更具體的
氟化物至少包括第二主族CaF2、MgF2, BaF2 ;第三主族BF3、AlF3 ;第一副族及稀土金屬ScF3、YF3、LaF3、CeF3、CeF4、PrF3、NdF3、SmF3、EuF3、GdF3、TbF3、DyF3、HoF3、ErF3、TmF3、YbF3、LuF3 ;第二副族=TiF4, ZrF4, HfF4 ；
復(fù)合氟化物至少包括=M1REF4' M2REF5 (M1=Li+' Na+、K+，M2=Ca2+' Sr2+、Ba2+，RE=Sc' Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu)。氟氧化物至少包括ScOF、YOF、LaOF,CeOF, PrOF, NdOF, SmOF, EuOF, GdOF, TbOF,DyOF、HoOF、ErOF、TmOF、YbOF、LuOF ；
氫氧化物至少包括第二主族Ca(0H)2、Mg(OH)2, Ba(OH)2 ;第一副族及稀土金屬Sc (OH) 3、Y (OH) 3、La (OH) 3、Ce (OH) 3、Ce (OH) 4、Pr (OH) 3、Nd (OH) 3、Sm (OH) 3、Eu (OH) 3、Gd (OH) 3、Tb (OH) 3、Dy (OH) 3、Ho (OH) 3、Er (OH) 3、Tm (OH) 3、Yb (OH) 3、Lu (OH) 3 ;第二畐Ij 族Ti (OH) 4、Zr(0H)4、Hf (OH)4；
碳酸化合物至少包括第二主族CaC03、MgCO3> BaCO3 ;第一副族及稀土金屬Sc2 (CO3) 3、Y2 (CO3) 3、La2 (CO3) 3、Ce2 (CO3) 3、Pr2 (CO3) 3、Nd2 (CO3) 3、Sm2 (CO3) 3、Eu2 (CO3) 3、Gd2 (CO3) 3、Tb2 (CO3) 3、Dy2 (CO3) 3、Ho2 (CO3) 3、Er2 (CO3) 3、Tm2 (CO3) 3、Yb2 (CO3) 3、Lu2 (CO3) 3 ;第二副族T i (CO3) 2、Zr (CO3) 2、Hf (CO3) 2 ;
堿式碳酸化合物至少包括第一副族及稀土金屬Sc(0H) C03、Y (OH) CO3 > La(0H)C03>Ce (OH) CO3、Pr (OH) CO3、Nd (OH) CO3、Sm (OH) CO3、Eu (OH) CO3、Gd (OH) CO3、Tb (OH) CO3、Dy (OH) CO3、Ho (OH) CO3> Er (OH) CO3> Tm (OH) CO3> Yb (OH) CO3> Lu (OH) CO3 ;第二副族Zr (OH) 2 CO3> Hf (OH) 2CO3;
磷酸化合物至少包括第二主族Ca3(PO4)2、Mg3(PO4)2、Ba3(PO4)2 ;第一副族及稀土金屬ScPO4、YPO4、LaPO4、CePO4、PrPO4、NdPO4、SmPO4、EuPO4、GdPO4、TbPO4、DyPO4、HoPO4、ErPO4、TmPO4, YbPO4, LuPO4 ;第二副族如 Ti3 (PO4)4, Zr3 (PO4)4, Hf3 (PO4) 4 ；堿式磷酸化合物至少包括第二主族=Mg2(OH) (PO4)、Ca2(OH) (PO4)、Caltl(OH)6 (PO4)2、Sr2 (OH) (PO4)，Ba2 (OH) (PO4)；
鈦酸化合物至少包括第二主族CaTi03、MgTi03、BaTiO3 ;第一副族及稀土金屬Sc2 (TiO3) 3、La2 (TiO3) 3、Ce2 (TiO3) 3、Pr2 (TiO3) 3、Nd2 (TiO3) 3、Sm2 (TiO3) 3、Eu2 (TiO3) 3、Gd2(TiO3)3' Tb2(TiO3)3' Dy2(TiO3)3' Ho2(TiO3)3' Er2(TiO3)3' Tm2(TiO3)3' Yb2(TiO3)3'Lu2(TiO3)3 ;第二副族:Zr (TiO3) 2、Hf (TiO3)2 ；
硼酸化合物至少包括第二主族Ca3(BO3)2、Mg3(BO3)2、Ba3(BO3)2 ;第一副族及稀土金屬LaBO3、CeBO3、PrBO3、NdBO3、SmBO3、EuBO3、GdBO3、TbBO3、DyBO3、HoBO3、ErBO3、TmBO3、YbBO3、LuBO3 ;第二副族:Ti (BO3) 2、Zr (BO3) 2、Hf (BO3)2 ；
釩酸化合物至少包括第二主族如Ca3(VO4)2、Mg3(VO4)2、Ba3(VO4)2、第一副族ScV04、YVO4、LaVO4、Ce VO4、PrVO4、NdVO4、SmVO4、EuVO4、GdVO4、TbVO4、DyVO4、HoVO4、ErVO4、TmVO4、YbVO4、LuVO4 ;第二副族=Ti3 (VO4)4, Zr3 (VO4)4, Hf3 (VO4) 4 ；
鎢酸化合物至少包括第二主族CaW04、MgffO4, BaffO4 ;第一副族La6W2015、Ce2WO6,Pr2 (WO4) 3、Nd2WO6、Sm2WO6, Eu2 (WO4) 3、Gd2WO6, Tb2 (WO4) 3、Dy2WO6, Ho2 (WO4) 3、Er2WO6, Tm2 (WO4) 3、Yb2WO6, Lu2 (WO4) 3 ;第二副族=Ti3 (WO4) 4、Zr3 (WO4) 4、Hf3 (WO4)40本發(fā)明的便捷高效的釤-153和/或镥-177標記陰陽離子型無機鹽納米材料的方法包括下列步驟在I 100°c溫度下，將陰陽離子型無機鹽納米粒子與釤-153和/或镥-177離子溶液混勻，陰陽離子型無機鹽納米粒子的濃度為O. 001 500 mg/mL，釤-153和/或镥-177離子溶液放射性劑量為O. 00Γ1000 mCi/mL,納米粒子和放射性同位素(釤-153和/或镥-177離子)混合比例為5000 mg/mCi I ng/mCi，混勻時間為I min 1000 h，即制備出釤-153和/或镥-177標記的放射性納米藥物。按照上述方法制備得到的目標材料無需純化，或者可用本領(lǐng)域常規(guī)的分離和純化方法(如離心等)得到純品。按照本發(fā)明的方法合成的釤-153和/或镥-177標記的放射性納米藥物具有很好的SPECT顯像功能，可用于活體顯像。按照本發(fā)明的方法合成的釤-153和/或镥-177標記的放射性納米藥物具有很好的抗腫瘤效果，可用于腫瘤的放療。為了研究幾種納米粒子標記釤-153和/或镥-177的能力，5 mg水溶性的上述納米材料與 10 mCi釤-153離子溶液混合，室溫放置10 min。取釤-153離子和納米材料混合溶液點樣到TLC條(聚酰胺薄膜)上，生理鹽水展開可見釤-153離子和納米材料混合物在點樣原點有很強的放射性信號，而游離的釤-153離子的放射性信號隨溶劑展開而分布于溶劑經(jīng)過區(qū)域。由于納米材料不隨展開劑向前運動而停留在點樣原點，所以這一現(xiàn)象說明釤-153離子和納米材料混合溶液中的大多數(shù)釤-153離子已經(jīng)被結(jié)合到納米材料上。用離心和反復(fù)洗滌的方法將游離的釤-153和納米材料分離之后，納米材料表現(xiàn)出強烈的放射性信號，標記率接近100%，血清中的24 h血清穩(wěn)定性約為100%。
對照實驗中，介孔SiO2納米囊泡經(jīng)過相同條件釤-153離子處理后放射性強度都很低，僅有 16%的標記率。說明物理吸附釤-153的量只有 16%，也證明釤-153離子結(jié)合到納米材料的真正原因不是物理吸附而是化學(xué)反應(yīng)。因此，釤-153離子是通過釤-153陽離子和陰離子的特異性的無機化學(xué)反應(yīng)而被快速有效地偶聯(lián)到材料表面上。
镥-177與釤-153的標記方法相同。標記率接近100%，血清中的24 h血清穩(wěn)定性約為100%。對照實驗中，介孔SiO2納米囊泡經(jīng)過相同條件镥-177離子處理后放射性強度都很低，僅有 12%的標記率。對幾種典型的納米離子進行標記，在血清中72小時穩(wěn)定性如表1.
表1.幾種典型納米材料標記后在血清中72h穩(wěn)定性研究。
權(quán)利要求
1.一種釤-153和/或镥-177標記陰陽離子型無機鹽納米材料的方法，其特征在于該方法包括下列步驟在I 100°c溫度下，將陰陽離子型無機鹽納米粒子與釤-153和/或镥-177離子水溶液混勻，陰陽離子型無機鹽納米粒子的濃度為0. 001 500 mg/mL，釤-153和/或镥-177離子溶液放射性劑量為0. 001 1000 mCi/mL,納米粒子和放射性同位素釤-153和/或镥-177離子的混合比例為5000 mg/mCi I ng/mCi，混勻時間為I min 1000 h，即制備出釤-153和/或镥-177標記的納米材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的釤-153和/或镥-177標記陰陽離子型無機鹽納米材料的方法，其特征在于所述的陰陽離子型無機鹽納米粒子是指尺寸在I 1000 nm的氧化物或含有陽離子和陰離子的氟化物、復(fù)合氟化物、氟氧化物、氫氧化物、碳酸化合物、堿式碳酸化合物、磷酸化合物、堿式磷酸化合物、鈦酸化合物、硼酸化合物、釩酸化合物或鎢酸化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的釤-153和/或镥-177標記陰陽離子型無機鹽納米材料的方法，其特征在于所述的氧化物為第三主族=Al2O3 ;第一副族及稀土氧化物Sc203、La203、CeO2、Pr2O3、Nd2O3、Sm2O3、Eu2O3、Gd2O3、Tb2O3、Dy2O3、Ho2O3、Er2O3、Tm2O3、Yb2O3 或 Lu2O3 ;第二副族Ti02、ZrO2 或 HfO2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的釤-153和/或镥-177標記陰陽離子型無機鹽納米材料的方法，其特征在于所述的陽離子是指第二主族元素Ca、Mg、Ba的陽離子，第三主族元素B、A1的陽離子，第一副族及稀土元素 Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb 或 Lu的陽離子或第二副族元素T1、Zr、Hf的陽離子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的釤-153和/或镥-177標記陰陽離子型無機鹽納米材料的方法，其特征在于所述的陰離子是指氟離子、氟氧根離子、氫氧根離子、碳酸根離子、磷酸根離子、鈦酸根離子、硼酸根離子、釩酸根離子或鎢酸根離子。
6.一種如權(quán)利要求1所述的釤-153和/或镥-177標記陰陽離子型無機鹽納米材料的方法制備的釤-153和/或镥-177標記陰陽離子型無機鹽納米材料制劑用于單光子發(fā)射計算機斷層掃描顯像的用途。
7.—種如權(quán)利要求1所述的釤-153和/或镥-177標記陰陽離子型無機鹽納米材料的方法制備的釤-153和/或镥-177標記陰陽離子型無機鹽納米材料制劑用于制備治療腫瘤放射性藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于釤-153和/或镥-177放射性標記技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及基于釤-153和/或镥-177陽離子與陰離子之間強作用力來實現(xiàn)標記陰陽離子型無機鹽納米材料的方法及利用該方法制備的可用于單光子發(fā)射計算機斷層掃描(single photon emission computed tomography，SPECT)顯像和用于放射治療的納米藥物，與傳統(tǒng)的釤-153和/或镥-177標記方法相比，該方法制備和分離純化操作簡單，其制備的釤-153和/或镥-177標記放射性納米藥物具有在一個粒子上標記多個釤-153離子和/或镥-177離子，并在體內(nèi)保持高度穩(wěn)定性的優(yōu)異效果。
文檔編號A61K51/02GK103007306SQ20121057744
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月27日
發(fā)明者李富友, 孫筠 申請人:復(fù)旦大學(xué)