專利名稱：新的環(huán)孢霉素衍生物在病毒感染的治療和預(yù)防中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的環(huán)孢霉素衍生物，包括它們的藥物組合物以及應(yīng)用這些化合物治療和預(yù)防病毒感染。
背景技術(shù)：
從真菌中分離得到的天然環(huán)孢霉素A是多氮甲基十一環(huán)肽。環(huán)孢霉素A具有免疫抑制作用，并且已經(jīng)用于腎臟，心臟和肝臟器官移植后的抗異體排斥近40年。環(huán)孢霉素A具有的抗炎作用已用于治療關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重的牛皮癬，Behget氏葡萄膜炎和干眼病。環(huán)孢霉素A也被用于治療潰瘍性結(jié)腸炎，Crohn氏病，斑禿，再生障礙性貧血，I型單純孢疹病毒造成的基質(zhì)性角膜炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和重癥狼瘡性腎炎。環(huán)孢霉素A的抗艾滋病病毒(HIV)的作用很早就被發(fā)現(xiàn)(Klatzmann D.et al.,1986,CR Acad.Sc1.111,303(9):343-8 ；ffainberg M.A.,et al.，1988，Blood，72，1904-10 ；Luban，J.et al.，1993，Cell，73，1067-1078，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。無免疫抑制作用的環(huán)孢霉素衍生物，NIM-811被報(bào)告具有較強(qiáng)的抗艾滋病病毒(HIV)的活性，原因在于它可以抑制親環(huán)蛋白 A(Franke,E.K., et al., 1994,Nature, 372, 359-362 ；Thali,M., et al.，1994，Nature,372，363-365 ；GambIe T.R.，et al.，1996，Cell，87，1157-1159 ；RosenwirthB.，et al.，1994，Antimicrob.Agents Chemother.，38，1763-1772，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。環(huán)孢霉素A及其無免疫抑制作用的衍生物，例如NM-811 (N-甲基亮氨酸_4_環(huán)孢霉素A)，Debio-025和SCY-635，能抑制親環(huán)蛋白A和B，而親環(huán)蛋白A和B則作用于丙肝病毒蛋白NS5B，并且激發(fā)與病毒蛋白的核糖核酸(RNA)結(jié)合活性。因此，以上的化合物表現(xiàn)出有效的抗丙肝病毒的活性(Watashi, K.，et al.,2007, Rev.Med.Virol.,17:245-252.37 ；Inoue K.，et al.,2001, Nippon Rinsh0.，59，1326-30 ；Inoue K.，et al.，2003，J.Gastroenterol.，38，567-72 ；Watashi K.，et al., 2003, Hepatology，38，1282-8，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)?，F(xiàn)在，NM-811，Debio-025和SCY-635正在進(jìn)行治療丙型肝炎的臨床試驗(yàn)階段。NM-811和Debio-025與環(huán)孢霉素A有類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它們的藥代動(dòng)力學(xué)和口服吸收并不理想。此外，它們還被人體內(nèi)的細(xì)胞色素P-450代謝，進(jìn)而誘導(dǎo)產(chǎn)生藥物相互作用(Lill J.et al.，2000，Am JHealth-Syst Pharm 57，1579，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。SCY-635的藥代動(dòng)力學(xué)特征有所改進(jìn)并且不容易與血清蛋白結(jié)合。此外，它較少的被體內(nèi)的細(xì)胞色素P-450代謝，產(chǎn)生藥物相互作用的可能性降低。Hopkins S.等人用熒光素酶終點(diǎn)法的測(cè)試并報(bào)道了 SCY-635的體外抗丙型肝炎病毒活性， EC5tl為0.10 μ M(HopkinsS.et al.,2010, Antimicrob.Agents Chemother., 54,660-672,以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。但是，根據(jù)我們實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果，SCY-635在化學(xué)結(jié)構(gòu)上并不穩(wěn)定。SCY-635容易通過差向異構(gòu)化轉(zhuǎn)化成它的對(duì)映異構(gòu)體，可以預(yù)測(cè)該對(duì)映異構(gòu)體與親環(huán)蛋白的結(jié)合力低，因此其抗病毒的活性可能被削弱。環(huán)孢霉素A，及其無免疫抑制作用的衍生物也被發(fā)現(xiàn)通過抑制親環(huán)蛋白，具有抗乙肝病毒的活性(Chokshi S.et al., 2011, Abstract 190 (Poster Presentations) ,46thAnnual Meeting of the European Association for the Study of the Liver(EASL2011), Berlin, March 30-April 3 ；Tian, X.C.et al.,2010, J.Virol.,84,3373-3381 ；Xiaff.L., et al.,2004, Hepatobiliary Pancreat Dis Int.,4,18-22 ；Michael J.et al.,2003，J.Virol.，77，7713-7719，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。此外，親環(huán)蛋白報(bào)道具有調(diào)節(jié)某些病毒的生命周期和致病機(jī)制的作用，包括甲型流感病毒，急性呼吸道綜合征冠狀病毒，牛痘病毒(Castro, A.P.et al.，2003，J.Virol.，77,9052-9068 ；Chen, Z.，L.et al.，2005, J.1nfect.Dis.191, 755-760 ；Liu, X.，L.et al.，2009，Cell Microbiol.，11，730-741，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。所以，環(huán)孢霉素A，及其無免疫抑制作用的衍生物也具有抗上所述病毒的作用。N-甲基繳氨酸-4-環(huán)孢霉素A (SDZ 220-384),是另一個(gè)無免疫抑制作用的環(huán)孢霉素衍生物，和NM-811比較，有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物活性(Fliri et al.，1993，Ann.N YAcad Sc1.696，47-53 ；Zenke et al.，1993，Ann N Y Acad Sc1.23 ；685:330-5,以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。丙型肝炎病毒(HCV)屬于黃病毒的一種，呈球形，直徑小(55-65納米)，是被囊膜包繞的單股正鏈病毒。丙肝病毒有高復(fù)制率和不同尋常的高突變率。大約80%被丙肝病毒感染的人群會(huì)發(fā)展成為慢性，持續(xù)性的感染。超過四百萬的美國(guó)人被丙肝病毒感染過，全球估計(jì)超過二億人被丙肝病毒長(zhǎng)期感染。美國(guó)每年估計(jì)約有3.5萬個(gè)新的丙型肝炎病例發(fā)生。在所有的慢性肝病中，大約50%是由于丙肝病毒感染造成的，丙肝病毒感染在所有的肝移植中占到約30%，在所有的肝硬化，晚期肝病和肝癌中占到約30%。聚乙二醇干擾素(pegIFN)和病毒唑(利巴韋林，ribavirin)的聯(lián)合用藥是治療慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)療法，但是對(duì)于丙肝病毒感染的治愈率較低。最近，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了福泰制藥(Vertex Pharmaceuticals)的 Incivek(telaprevir)和默克制藥公司(Merck)的Victrelis (boceprevir)作為現(xiàn)在治療丙型肝炎的干擾素和病毒唑聯(lián)合用藥的附加療法。這兩種新藥都是丙肝病毒蛋白酶抑制劑，它們作用于病毒以阻止病毒的復(fù)制。但是，由于丙肝病毒突變率快，在很短的時(shí)間里，就對(duì)新藥產(chǎn)生抗藥性。因此，仍然需要尋找能有效治療丙肝病毒感染的方法。乙型肝炎病毒(HBV)是一種直徑約42納米，部分環(huán)狀雙股DNA病毒，由一個(gè)27納米的核心蛋白(乙型肝炎病毒核心抗原，HBcAg)，外包脂蛋白(乙型肝炎表面抗原，HBcAg)組成。世界上大約四分之一的 人口，超過20億人曾經(jīng)感染過乙肝病毒。其中包括3.5億長(zhǎng)期帶病毒者。乙型肝炎在亞洲和非洲的部分地區(qū)曾經(jīng)造成流行病傳染，在中國(guó)現(xiàn)在是地方性的疾病。慢性乙型肝炎會(huì)導(dǎo)致肝硬化和致命的肝癌，是一種現(xiàn)階段的化療方法很難有效治療的疾病。雖然乙肝病毒感染可以通過注射疫苗預(yù)防，并且病人乙型肝炎病毒載量以及乙型肝炎病毒的復(fù)制可以通過使用現(xiàn)有的抗病毒藥物被降低，這些藥物如Iamivudine(Epivir), adefovir(Hepsera), tenofovir(Viread), telbivudine(Tyzeka)和entecavir (Baraclude),以及兩種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，干擾素alpha_2a和聚乙二醇干擾素alpha-2a(PegaSyS)，但是現(xiàn)有的藥物沒有一種可以完全清除乙肝病毒的感染。因此，仍然需要尋找能有效治療或者預(yù)防乙肝病毒感染的方法。環(huán)孢霉素?zé)o免疫抑制作用的衍生物可以和親環(huán)蛋白結(jié)合，而親環(huán)蛋白是一類在蛋白質(zhì)折疊中，能催化脯氨酰順反異構(gòu)化的宿主蛋白，在病毒蛋白復(fù)制過程中和成熟過程中起著重要的作用。不同于現(xiàn)有的抗艾滋病毒藥物和抗丙肝病毒藥物，環(huán)孢霉素衍生物作用于宿主自身的因子-親環(huán)蛋白上，因而產(chǎn)生的優(yōu)勢(shì)是病毒對(duì)于這類藥物不容易產(chǎn)生抗藥性(Rosenwirth B., et al.,1994, Antimicrob.Agents Chemother., 38,1763-1772 ；TangH.L.et al.,2010, Viruses,2,1621-1634 ；Hopkins S.et al.,2010, Oral Presentation,Scynexisj s SCY-635 Demonstrates Impressive Barrier to Resistance in HCVTreatment,the 45th Annual Meeting of the European Association for the Study ofthe Liver (EASL 2010), Vienna, Austria, Aprill4_18 ;以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。環(huán)孢霉素A的衍生物作用于新的靶點(diǎn)-親環(huán)蛋白上，因此代表了一種新的抗丙型肝炎病毒的治病機(jī)理。親環(huán)蛋白(Cyclophilins)這一類酶的功能是輔助細(xì)胞內(nèi)合成其他蛋白的折疊和轉(zhuǎn)運(yùn)。蛋白質(zhì)的折疊和錯(cuò)誤折疊在一系列疾病的病理生理過程中起到十分重要的作用。譬如由病毒引起的疾病，像人類免疫缺陷病毒(HIV)，乙型肝炎病毒(HBV)，丙型肝炎病毒(HCV)，單純孢疹病毒(HSV);中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(線粒體失調(diào)而相關(guān)的中風(fēng)，創(chuàng)傷性腦和脊髓損傷，阿爾氏海默癥，帕金森氏癥，亨廷頓氏病)；癌癥；心血管疾病(再灌注損傷，突發(fā)性心臟病，慢性心力衰竭)；各類炎癥(呼吸道炎癥，哮喘，潰瘍性結(jié)腸炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，干眼病)；肌肉萎縮癥，過敏性皮炎，真菌和寄生蟲感染的治療，以及促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)等。由于環(huán)孢霉素衍生物作用于親環(huán)蛋白靶點(diǎn)上，從而對(duì)以上提到的疾病的治療起到重要的作用。除非另有定義，否則本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的含義是相同的。雖然類似或等同于本文所描述的那些方法和材料可用于本發(fā)明中，適用于本文的合適的方法和原料說明如下。所有本發(fā)明提及的出版物，專利申請(qǐng)，專利，和其他參考文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文。此外，本發(fā)明的原料，方法，和實(shí)例只是說明性的，而不是意在限制本發(fā)明
發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供具有下面分子式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)或(VI)的一類化合物:
權(quán)利要求
1.具有下面分子式(I)，(II)，(III)，(IV),(V)，或(VI)的化合物:
2.權(quán)利要求1中的化合物，其中 R1是正丁基或(反)_ 丁 _2_烯基； R2是乙基，1-羥乙基，異丙基或正丙基； W是氧或硫； R3是: 氫， (C1-C6)含I個(gè)至6個(gè)碳的烷基，可任選被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)R4取代； (C2-C6)含2個(gè)至6個(gè)碳的烯基，可任選被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是鹵素，羥基，胺基，單取代烷基的胺和雙取代烷基的胺； (C2-C6)含2個(gè)至6個(gè)碳的炔基，可任選被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是鹵素，羥基，胺基，單取代烷基的胺和雙取代烷基的胺；或者是； (C3-C7)含3個(gè)7個(gè)碳的環(huán)烷基，可任選被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是鹵素，羥基，胺基，單取代烷基的胺和雙取代烷基的胺； 苯基或芐基，可任選被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是鹵素，羥基，含I個(gè)至6個(gè)碳的烷基； R5是； 氫；(C1-C6)含I個(gè)至6個(gè)碳的烷基，可任選被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)R6取代；(C2-C6)含2個(gè)至6個(gè)碳的烯基，可任選被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是羥基，含I個(gè)至6個(gè)碳的烷基，芳香基(如，苯基)，(CH2)pORa, O(CH2)mOH, O(CH2)m0 (CH2)mOH, O (CH2) mNRARB，O (CH2)mO (CH2)mNRARB，(CH2)pNRaRB, (CH2)pNRc(CH2)diNRaRb, (CH2)pNRc (CH2)mNRc (CH2)diNRaRb, (CH2) pC( = 0) NRaRb, (CH2) pC( = 0)0RA ； (C2-C6)含2個(gè)至6個(gè)碳的炔基，可任選被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是鹵素，羥基，胺基，單取代烷基的胺和雙取代烷基的胺；或者是； (C3-C7)含3個(gè)7個(gè)碳的環(huán)烷基，可任選被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是鹵素，羥基，胺基，單取代烷基的胺和雙取代烷基的胺； 苯基或芐基，可任選被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是鹵素，羥基，含 I 個(gè)至 6 個(gè)碳的烷基，(CH2)pORa, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC( = O) NRaRb, (CH2)pC( = O) ORa ；Ra和Rb在每次出現(xiàn)時(shí)，可以是單獨(dú)的是氫，含I個(gè)至6個(gè)碳的烷基，苯基，芐基，含I個(gè)至6個(gè)碳的羥基，(CH2)p0 (CH2)m0H, (CH2)p0 (CH2)m0 (CH2)m0H,或Ra和Rb，它們與所連接的氮原子一起，形成含有三至七個(gè)原子組成的飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選來自氮，氧和硫組成的雜原子，也可任選地被一至四個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以相同或不同，并選自I個(gè)至6個(gè)碳的烷基，苯基和芐基； R4在每次出現(xiàn)時(shí)，可以是單獨(dú)的鹵素，羥基，芳香基(如，苯基)，O(CH2)mOH, O(CH2)m0 (CH2)mOH,含I個(gè)至6個(gè)烷基碳鏈的酮，羧酸，含I個(gè)至6個(gè)烷基碳鏈的酯，-NRaRb，或者是-NRc (CH2)diNRaRb; R6在每次出現(xiàn)時(shí)，可以是單獨(dú)的鹵素，羥基，芳香基(如，苯基)，含I個(gè)至6個(gè)烷基碳鏈的硫醚，SRa, ORa, O(CH2)mOH, O(CH2)mO(CH2)mOH, C( = 0)0RA, C( = O)NRaRb, NRaRb, O(CH2)mNRARB，0 (CH2)m0 (CH2)mNRARB, NRc (CH2)mNRARB,或者是 NR。(CH2)mNRc (CH2)mNRARB，其中當(dāng)為芳香基團(tuán)或苯基時(shí)，可任選被I個(gè)至多個(gè)相同的或不同的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是鹵素，羥基，含 I 個(gè)至 6 個(gè)碳的烷基，(CH2)pORa, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC( = O) NRaRb 和(CH2)PC( = O) ORa ； Ra和Rb在每次單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)，可以是: 氫， (C1-C6)含I個(gè)至6個(gè)碳的烷基，可任選被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)Rd取代； (C1-C6)含I個(gè)至6個(gè)碳的烯基或(C1-C6)含I個(gè)至6個(gè)碳的炔基； (C3-C7)含I個(gè)至6個(gè)碳的環(huán)烷基，可任選被含I個(gè)至6個(gè)碳的烷基取代； 苯基，可任選被I個(gè)至5個(gè)相同的 或不同的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是鹵素，含I個(gè)至6個(gè)烷基碳鏈的醚，含I個(gè)至6個(gè)烷基碳鏈的酯，胺基，單取代烷基的胺和雙取代烷基的胺； 或是一個(gè)飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)由五個(gè)或六個(gè)原子組成，其中可有一至三個(gè)選自氮，硫和氧，可相同或不同的雜原子； 或Ra和Rb，它們與所連接的氮原子一起，形成含有三至七個(gè)原子組成的飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選來自氮，氧和硫組成的雜原子，也可任選地被一至四個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以相同或不同，并選自I個(gè)至6個(gè)碳的烷基，苯基和芐基； Re在每次出現(xiàn)時(shí)，可以是單獨(dú)的氫或含I個(gè)至6個(gè)碳的烷基； P是O，1，2，3，4，或5的一個(gè)整數(shù)，和 m是1，2，3，4，或5中的一個(gè)整數(shù)。
3.權(quán)利要求1和2中的化合物，其中R1是正丁基。
4.權(quán)利要求1至3中的化合物，其中R1是(反)_丁烯二基。
5.權(quán)利要求1至4中的化合物，其中R2是乙基。
6.權(quán)利要求1至5中的任何一種化合物，其中W是氧。
7.權(quán)利要求1至6中的任何一種化合物，其中W是硫。
8.權(quán)利要求1至7中的任何一種化合物，其中R3是-(CH2)nNRARB，其中η是2，3，4，5或6中的某個(gè)整數(shù)；并且Ra和Rb每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是氫；或含I個(gè)至4個(gè)碳的烷基，該烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)Rd取代，其中Rd每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是鹵素，羥基，含I個(gè)至4個(gè)烷基碳鏈的醚，含I個(gè)至4個(gè)烷基碳鏈的酮，含I個(gè)至4個(gè)烷基碳鏈的酯；或當(dāng)Ra和Rb，它們與所連接 的氮原子一起，形成含有三至七個(gè)原子組成的飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選來自氮，氧和硫組成的雜原子，也可任選地被一至四個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以相同或不同，并選自I個(gè)至6個(gè)碳的烷基，苯基和芐基。
9.權(quán)利要求1至8中的任何一種化合物，其中R3是-(CH2)nNRARB，其中η是2，3，4，5或6中的某個(gè)整數(shù)；并且其中艮和Rb，它們與所連接的氮原子一起，形成含有三至七個(gè)原子組成的飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選來自氮，氧和硫組成的雜原子，也可任選地被一至四個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以相同或不同，并選自I個(gè)至6個(gè)碳的烷基，苯基和芐基。
10.權(quán)利要求1至9中的任何一種化合物，其中R3是2-胺基乙基，2-胺基丁基，3-胺基丁基，2-單燒胺乙基，2-單燒胺丁基，3-單燒胺丁基，2- 二燒基胺乙基，2- 二燒基胺基丁基，或3- 二烷基胺丁基，其中所述的烷基是含I個(gè)至4個(gè)碳的烷基。
11.權(quán)利要求1至9中的任何一種化合物，其中R3是二甲基胺基乙基，二乙基胺基乙基，甲基乙基胺基乙基，甲基異丁基胺基乙基，乙基異丁基胺基乙基，甲基叔丁基胺基乙基，或乙基叔丁基胺基乙基。
12.權(quán)利要求1至9中的任何一種化合物，其中R3是:
13.權(quán)利要求1至12中的任何一種化合物，其中R5是氫，CH2-S-(C1-C6)烷基(含I個(gè)至6個(gè)碳的烷基硫醚)，CH2-O- (C1-C6)烷基(含I個(gè)至6個(gè)碳的烷基醚)，芐基，(C2-C6) OH (含I個(gè)至6個(gè)烷基碳鏈的羥基)，(C1-C6)-單取代烷基的胺(含I個(gè)至6個(gè)烷基碳鏈的單取代烷基的胺)，(C1-C6)-雙取代烷基的胺(含I個(gè)至6個(gè)烷基碳鏈的雙取代烷基的胺)，或是(c「c6)-環(huán)胺。
14.權(quán)利要求1至14中的任何一種化合物，其中Ra和Rb在每次出現(xiàn)時(shí)，可以單獨(dú)的是氫，含I個(gè)至6個(gè)碳的烷基，苯基，芐基，含I個(gè)至6個(gè)碳的羥基，(CH2)pO (CH2)mOH,或(CH2)p0 (CH2)fflO (CH2)fflOH0
15.權(quán)利要求1至14中的任何一種化合物，其中Ra和Rb在和與它們相連的氮原子鍵合，所形成的雜環(huán)可以從下列中選取
16.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(VII)的結(jié)構(gòu)化合物:
17.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(VIII)的結(jié)構(gòu)化合物:
18.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(IX)的結(jié)構(gòu)化合物:
19.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(X)的結(jié)構(gòu)化合物:
20.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XI)的結(jié)構(gòu)化合物:
21.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XII)的結(jié)構(gòu)化合物:
22.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XIII)的結(jié)構(gòu)化合物:
23.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XIV)的結(jié)構(gòu)化合物:
24.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XV)的結(jié)構(gòu)化合物:
25.權(quán)利要求24中的化合物，其中η是2，3或4。
26.權(quán)利要求24或25中的化合物，其中每個(gè)RJPRb單獨(dú)的是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，并且當(dāng)Ra是氫或甲基時(shí)，那么Rb是正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，或者&%是
27.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XVI)的結(jié)構(gòu)化合物:
28.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XVII)的結(jié)構(gòu)化合物:
29.權(quán)利要求28中的化合物，其中η是2，3或4。
30.權(quán)利要求28或29中的化合物，其中每個(gè)Ra和Rb單獨(dú)的是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，并且當(dāng)Ra是氫或甲基時(shí)，那么Rb是正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，或叔丁基，或
31.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XVIII)的結(jié)構(gòu)化合物:
32.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XIX)的結(jié)構(gòu)化合物:
33.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XX)的結(jié)構(gòu)化合物:
34.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XXI)的結(jié)構(gòu)化合物:
35.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XXII)的結(jié)構(gòu)化合物:
36.權(quán)利要求1中的具有下面分子式(XXIII)的結(jié)構(gòu)化合物:
37.從下面中選取的某一化合物: [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-硫代嗎啡 啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N，N- 二甲基氨基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-吡咯烷基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-哌啶基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-嗎啡啉基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-硫代嗎啡啉基)丁硫基-肌氨酸]-3- [( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N，N- 二甲基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N，N- 二乙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-異丙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-異丙基-N-甲基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-異丙基-N-乙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) - (4-甲基)戊硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) - (5-甲基)己硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2-甲氧丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (2-甲氧基丙氧基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-硫代嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N, N- 二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ U -甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R) -3- (N, N- 二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ U -甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) - (4-甲基)戊硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-(5-甲基)己硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2-甲氧丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (2-甲氧基丙氧基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲硫基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3-(N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]_3-[ ( Y -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-硫代嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N, N- 二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ U -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N, N- 二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ U -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) - (4-甲基)戊硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-(5-甲基)己硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2-甲氧丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (2-甲氧基丙氧基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)甲氧基-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-2-(N-硫代嗎啡啉基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (N-異丙基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (N-異丙基-N-甲基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-硫代嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R)-3-(N-4-甲基哌嗪基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-吡咯烷基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-哌啶基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-嗎啡啉基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-4-(N-硫代嗎啡啉基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-4-(N-4-甲基哌嗪基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-4-(N, N-二甲基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-4-(N, N-二乙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-異丙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-4-(N-異丙基-N-甲基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-4-(N-異丙基-N-乙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-正戊硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-(4-甲基)戊硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-(5-甲基)己硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2-甲氧丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R)-2-(2-甲氧基丙氧基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (N-吡咯烷基)乙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (N-哌啶基)乙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R) -2- (N-嗎啡啉基)乙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2-(N-硫代嗎啡啉基)乙硫基-肌氨酸]-3-[ U -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (N-異丙基-N-乙基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-硫代嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]_3-[( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-4-甲基哌嗪基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]_3-[( Y-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-異丙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-吡咯烷基)丁硫基-肌氨酸]-3- [( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-哌啶基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-嗎啡啉基)丁硫基-肌氨酸]-3- [( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4-(N-硫代嗎啡啉基)丁硫基-肌氨酸]_3-[ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-4-(N, N-二甲基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[U-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-4-(N, N-二乙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-4-(N-異丙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -4- (N-異丙基-N-甲基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R) -4- (N-異丙基-N-乙基胺基)丁硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-正戊硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) - (4-甲基)戊硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) - (5-甲基)己硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2-甲氧丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R)-2-(2-甲氧基丙氧基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-烯丙氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-異丙氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-異丙氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丙氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( β -異丙氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丙氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( β -異丙氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N，N- 二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N，N- 二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3-[ ( β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二甲基氨基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-異丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-異丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R) -3- (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N，N-二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-2-乙基丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N，N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-2-乙基丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -2-乙基丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]_3-[(β-2-乙基丁氧基)-Ν-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-2-乙基丁氧基)-Ν-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N- 嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[ ( β -2-乙基丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-(2-甲氧基乙氧基)-Ν-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β - (2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N, N- 二乙基胺基)丙硫基_肌氨酸]-3-[ β -[2- (2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[β-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_(N, N- 二甲基胺基)丙硫基_肌氨酸]-3_[ ( β -異丙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_(N, N- 二乙基胺基)丙硫基_肌氨酸]-3-[ ( β -異丙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[ ( β -異丙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R)-3-(N,N-二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3_[(β -戍燒-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N,N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3_[(β -戍燒-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -戍燒-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N-卩比咯燒基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -戍燒-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3-(N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]_3-[ ( β -戊烷-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -戊烷-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-異丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_(N, N- 二乙基胺基)丙硫基_肌氨酸]-3-[ ( β -異丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( β -異丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N, N- 二甲基氨基)丙硫基_肌氨酸]-3-[ ( β -2-乙基丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N, N- 二乙基胺基)丙硫基_肌氨酸]-3-[ ( β -2-乙基丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基_肌氨酸]-3-[ ( β -2-乙基丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-卩比咯燒基)丙硫基-肌氨酸]-3_[(β -2-乙基丁硫基)-Ν_甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-2-乙基丁硫基)-Ν-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(β-2-乙基丁硫基)-Ν-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N, N- 二乙基胺基)丙硫基-肌氛酸]~3-[ β - (2-甲氧基乙硫基)-N-甲基-月光氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基 -肌氨酸]-3- [ β - (2-甲氧基乙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N, N- 二乙基胺基)丙硫基_肌氛酸]_3_[ β -[2- (2-甲氧基乙氧基)乙硫基]-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) _3_ (N-嗎啡啉基)丙硫基_肌氨酸]-3- [ β - [2- (2-甲氧基乙氧基)乙硫基]-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β-甲氧基)-Ν_甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β -異丙氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β -戊烷-3-基氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β -異丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β -2-乙基丁氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β-2-(N，N-二乙基胺基)乙氧基)-Ν-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [β-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [β-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-N-甲基-絲氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β -甲硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β _異丙硫基)_Ν_甲基-胱氨酸]-4-環(huán)抱霉素； [(β -戊烷-3-基硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β -異丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β -2-乙基丁硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(β-2-(N，N-二乙基胺基)乙硫基)-Ν-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [β-(2-甲氧基乙硫基)-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素，和 [β-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫基]-N-甲基-胱氨酸]-4-環(huán)孢霉素，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
38.從下面中選取的某一化合物: [(R) -3- (N，N- 二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素 [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -羥基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N, N-二乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-異丙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R)-3-(N-異丙基-N-甲基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-異丙基-N-乙基胺基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯烷基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-硫代嗎啡啉基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-3-(N-4-甲基哌嗪基)丙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-2-(N, N-二乙基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；` [(R) -2- (N-異丙基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3- [( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (N-異丙基-N-甲基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-2-(N-異丙基-N-乙基胺基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-2-(N-吡咯烷基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (N-哌啶基)乙硫基-肌氨酸]-3- [ ( Y -甲氧基)-N-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-2-(N-嗎啡啉基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R)-2-(N-硫代嗎啡啉基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素，和 [(R)-2-(N-4-甲基哌嗪基)乙硫基-肌氨酸]-3-[(γ-甲氧基)-Ν-甲基-亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
39.有下面的結(jié)構(gòu)式的某一化合物:
40.本發(fā)明涉及提供一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1-38中任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物和其藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
41.本發(fā)明涉及提供一種方法，用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的病毒感染，包含如權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)所述的至少一個(gè)化合物以治療有效劑量給藥于哺乳動(dòng)物。
42.本發(fā)明涉及提供一種方法，用于治療或者預(yù)防哺乳動(dòng)物丙型肝炎病毒感染，該方法包括給予哺乳動(dòng)物如權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)所述的至少一個(gè)化合物以治療有效劑量給藥于哺乳動(dòng)物。
43.本發(fā)明涉及提供一種方法，用于治療或者預(yù)防哺乳動(dòng)物乙型肝炎病毒感染，該方法包括給予哺乳動(dòng)物如權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)所述的至少一個(gè)化合物以治療有效劑量給藥于哺乳動(dòng)物。
44.本發(fā)明涉及提供一種方法，用于治療或者預(yù)防哺乳動(dòng)物艾滋病病毒(HIV)感染，該方法包括給予哺乳動(dòng)物如權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)所述的至少一個(gè)化合物以治療有效劑量給藥于哺乳動(dòng)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的環(huán)孢霉素衍生物在病毒感染的治療和預(yù)防中的應(yīng)用，具體地本發(fā)明涉及具有下面分子式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，或(VI)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；包括它們的藥物組合物，以及應(yīng)用這些化合物治療和預(yù)防病毒感染；其中的符號(hào)已在本說明書中所定義。
文檔編號(hào)A61K38/13GK103153330SQ201180039818
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2011年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月12日
發(fā)明者蘇壯, 龍正宇, 黃震年, 楊遂周 申請(qǐng)人:美國(guó)科技環(huán)球有限公司