專利名稱：皮膚病毒感染的局部治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)一種含有阿非迪霉素(aphidicolin)或其衍生物的藥物制劑，它用于局部治療皮膚病毒感染，如由乳頭瘤病毒及皰疹病毒引起的感染。
許多以皮膚損傷為特征的皮膚感染癥可局部治療。導(dǎo)致皮膚損傷的病毒包括例如乳頭狀瘤病毒及皰疹病毒。這二種病毒都是DNA病毒，在感染期間復(fù)制時需要DNA聚合酶。本文將以乳頭狀瘤病毒為例，詳細討論這一類皮膚感染，依賴DNA聚合酶的病毒。
乳頭狀瘤病毒是無被膜、廿面體DNA病毒，它會感染鱗狀表皮細胞。該病毒粒子包含一個8000堿基的環(huán)狀雙股DNA分子，它含在球狀蛋白質(zhì)外層內(nèi)。乳頭狀瘤病毒的基因組的組織結(jié)構(gòu)則高度地保留。
乳頭狀瘤病毒具有嚴格的品種專一性，且在其宿主中產(chǎn)生鱗狀表皮腫瘤及纖維表皮腫瘤。目前已鑒定出70種以上的人類乳頭狀瘤病毒(下文中稱為“HPVs”)。HPV-1會引起掌疣，而HPV-6及HPV-11則導(dǎo)致喉部乳頭狀瘤及濕疣(生殖疣)，這是性傳染的最常見的第四疾病。HPV-16、HPV-18、HPV-31及HPV-33會導(dǎo)致生殖疣，且與生殖器上皮內(nèi)的瘤形成的發(fā)展有關(guān)。這些瘤形成可能逐漸發(fā)展成各種癌瘤，包括子宮頸癌，每年約有500,000人死亡。
抗病毒療法的標準方法是通過抑制病毒聚合酶而抑制病毒復(fù)制。這方法曾用于發(fā)展許多適用于治療皰疹病毒感染的藥物。例如阿糖腺苷(vidarabine)在細胞內(nèi)磷酸化以形成三磷酸鹽衍生物，它在抑制皰疹病毒DNA聚合酶上比抑制人類DNA聚合酶更有效。同樣地，無環(huán)鳥苷(acyclovir)通過皰疹專一性胸苷激酶而磷酸化，以形成無環(huán)鳥嘌呤核苷(acycloguanosine)單磷酸鹽，再經(jīng)宿主激酶磷酸化而形成無環(huán)鳥嘌呤核苷三磷酸鹽。該衍生物是比對人類DNA聚合酶更有效的病毒聚合酶的抑制劑。在這些各例中，用于病毒復(fù)制所選用的藥物足以確保不會因抑制宿主DNA聚合酶，而產(chǎn)生過量毒性。
對乳頭狀瘤病毒復(fù)制作用是不能進行選擇性抑制，因為尚未發(fā)現(xiàn)有在感染乳頭狀瘤病毒時表達的病毒蛋白質(zhì)具有DNA聚合酶活性。此外，近年來在無細胞的復(fù)制系統(tǒng)中進行的HPV復(fù)制研究提出，HPVs使用一種或多種宿主聚合酶進行復(fù)制。郭(Kuo)等人在269 J.Biol.Chem.24058-65(1994)中指出，當使用HPV-11復(fù)制來源時，有效復(fù)制作用將依賴于病毒蛋白質(zhì)E1和E2，人類DNA聚合酶-α及-δ，復(fù)制蛋白質(zhì)A及局部異構(gòu)酶I及II(topoisomerases)。
目前有多種處理用于治療HPV感染。可采用抗有絲分裂藥物康狄洛斯(Condylox)以局部治療外生殖疣。然而，根據(jù)醫(yī)生參考手冊，臨床試驗中約65％患者會有局部不良反應(yīng)，如疼痛、發(fā)癢、灼燒感、發(fā)炎、流血或潰爛。此外，康狄洛斯不能用于治療肛周的或粘膜的疣。在患處內(nèi)注射干擾素-α及激光手術(shù)亦可用來處理乳頭狀瘤病毒感染。然而這二種處理均疼痛的、昂貴且再發(fā)率高。這些方法的另一個缺點是必須由醫(yī)師來執(zhí)行。若有可施用于患者體內(nèi)的或體外損害處的藥物時，則將比現(xiàn)有的治療法更為有利。
阿非迪霉素(十四氫-3，9-二羥基-4，11b-二甲基-8，11a-亞甲基-11aH-環(huán)庚[α]萘-4，9-二甲醇)是一種由蚜假頭狀孢子頭(Cephalosporum aphidicola)所產(chǎn)生的抗生素，它是細胞DNA合成作用的強抑制劑。該效果歸因于對哺乳動物DNA聚合酶的抑制作用。具體地說，阿非迪霉素可抑制真核DNA聚合酶-α、δ及∈的活性。阿非迪霉素也可以在組織培養(yǎng)物及兔子眼睛中抑制單純皰疹病毒(下文中稱為“HSV”)的復(fù)制。該效果甚至出現(xiàn)在已對其他抗病毒劑有抗性的變異體中，如對膦?；姿岢士剐缘腍SV變異體。此外，已證實阿非迪霉素可抑制HSV及疫苗病毒所產(chǎn)生的病毒聚合酶。
盡管阿非迪霉素具有強抗病毒活性，但未見其在醫(yī)療上的用途。特別是，有幾個問題阻礙了阿非迪霉素在抗病毒治療中的用途。首先，阿非迪霉素口服投藥時沒有生物可利用性。第二，阿非迪霉素難溶于水，因此全身性治療時需要注射大量液體。該問題通過發(fā)展水溶性阿非迪霉素(阿非迪霉素甘氨酸鹽)而得到解決。
過去阿非迪霉素在醫(yī)療用途上所遭遇到另一個更嚴重問題是在全身性投藥時，因抑制宿主DNA聚合酶而產(chǎn)生的毒性。Sessa等人在卵巢癌患者的阿非迪霉素甘氨酸鹽第I期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)受劑量限制的局部毒性及神經(jīng)中毒性癥狀。[Sessa等人，83 J.Natl.CancerInstitute 1160-64(1991)]。作者在結(jié)論中指出，阿非迪霉素甘氨酸鹽的臨床發(fā)展應(yīng)針對該藥物與臨床上核準使用的抗腫瘤藥順氯氨鉑(cisplatin)組合使用而進行研究(文獻同上述)。在稍后發(fā)表的文獻中，Damia等人探討了此組合物在患有鼠網(wǎng)狀細胞肉瘤的小鼠中的效果(Damia等人，30 Cancer Chemother.Pharmacol.459-464)。其中觀察順氯氨鉑活性的中等效力，但它并不支持阿非迪霉素甘氨酸鹽與順氯氨鉑組合的臨床用途(文獻同上述)也沒有說明阿非迪霉素可局部施用于治療病毒感染。
本發(fā)明提供一種含有阿非迪霉素或其衍生物的局部藥物制劑，用于治療病毒感染。本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)阿非迪霉素與其原藥雖然在全身性施用時具有過高毒性，但該藥物可有效地用作局部抗病毒治療劑。
本發(fā)明制劑是在醫(yī)藥上可接受的局部用賦形劑中含有阿非迪霉素或其衍生物。文中所使用“阿非迪霉素”一詞的定義包括具有DNA聚合酶抑制活性的阿非迪霉素衍生物。阿非迪霉素的濃度必須足夠高，以保證有足夠的阿非迪霉素進入細胞內(nèi)，以抑制病毒復(fù)制所需的DNA聚合酶活性。
在一個具體實施方案中，阿非迪霉素的濃度足以抑制宿主聚合酶。用于治療皮膚乳頭狀瘤病毒感染的較佳制劑中，阿非迪霉素濃度足以抑制真核DNA聚合酶-α、δ及∈。另一個具體實施方案中，阿非迪霉素的濃度足以抑制病毒聚合酶。該具體方案適用于治療如HSV-1與HSV-2的病毒。
本發(fā)明的賦形劑可以是任何醫(yī)藥上可接受的局部用賦形劑。合適的賦形劑包括液體、凝膠、氣溶膠、粉末、糊劑、乳霜劑、軟膏及脂肪醇/丙二醇(FAPG)等基質(zhì)。較佳賦形劑是含DMSO、聚亞烷基二醇及醇類的液體制劑。
本發(fā)明也提供一種局部治療病毒感染的方法，包括對感染病毒的皮膚部位局部施用含有阿非迪霉素的藥物制劑。該局部用制劑是宜于一天施用2次。有些情況下，治療一次就可達到痊愈效果。然而，治療一般持續(xù)至少約7天。此外，在損害癥狀消失后再繼續(xù)治療一段時間，以防止再復(fù)發(fā)。
當本發(fā)明與例如目前治療生殖疣的方法比較時，本發(fā)明的優(yōu)點就顯而易見。本發(fā)明局部用制劑不同于目前所采用的生殖疣局部療法，不會產(chǎn)生任何顯著的不良反應(yīng)。在局部用阿非迪霉素制劑的臨床試驗中，大多數(shù)患者都指出與感染有關(guān)的疼痛及發(fā)癢現(xiàn)象已減少。此外，本發(fā)明治療法與患處內(nèi)干擾素注射法及激光手術(shù)相反，患者在家就可進行治療。
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)阿非迪霉素及其衍生物適用于局部治療病毒感染。阿非迪霉素是病毒與真核DNA聚合酶(包括人類DNA聚合酶-α、δ與∈)的強抑制劑。由于此效果會影響為類聚合酶，因此將阿非迪霉素用作全身性治療劑就會失敗。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可利用局部藥物制劑，使有效濃度的阿非迪霉素或其衍生物引入感染病毒的細胞內(nèi)而不會引起過量的全身毒性。
如上所述，“阿非迪霉素”一詞包括阿非迪霉素衍生物如，例如可在體內(nèi)(細胞內(nèi)或細胞外)轉(zhuǎn)化成阿非迪霉素的前藥。前藥實例包括其中一個或多個羥基已修飾成酯、醚或羧酸鹽衍生物，等等的衍生物。阿非迪霉素甘氨酸鹽為適用于本發(fā)明的酯衍生物實例。
本發(fā)明提供一種在適當局部用賦形劑中含有阿非迪霉素的局部用制劑。阿非迪霉素的濃度要足夠的高，以在施用制劑至感染病毒的部位上時，抑制細胞中DNA聚合酶活性。本發(fā)明也提供治療皮膚病毒感染的方法，該方法包括在感染部位施用含阿非迪霉素的局部用藥物制劑。
病毒感染本發(fā)明局部用制劑可用于治療由真核聚合酶-α、δ及/或∈用于病毒復(fù)制所必要的任何病毒(如乳頭狀瘤病毒)所引起的皮膚感染。此外，由于阿非迪霉素也抑制病毒DNA聚合酶，因此局部用制劑可用于治療皰疹病毒，如，例如HSV-1及HSV-2所引起的皮膚感染。
局部用阿非迪霉素制劑本發(fā)明制劑是在醫(yī)藥上可接受的局部用賦形劑中含有阿非迪霉素。阿非迪霉素的濃度必須足以使阿非迪霉素的抑制濃度傳送到感染病毒部位的細胞中，也就是必須有足量的阿非迪霉素進入細胞內(nèi)，以抑制病毒復(fù)制所需的DNA聚合酶活性。治療乳頭狀瘤病毒感染時，細胞內(nèi)的阿非迪霉素濃度必須足以抑制宿主DNA聚合酶的活性。在一項具體實施方案中，阿非迪霉素的濃度可以抑制宿主聚合酶-α、δ及∈。
通常，阿非迪霉素的濃度范圍決定于特定的病毒感染，在約1μM(0.34微克/毫升)至約15mM(5.10毫克/升)范圍內(nèi)。例如適合治療乳頭狀瘤病毒感染的濃度范圍為約1μM(0.34微克/毫升)至約1mM(0.34毫克/毫升)。優(yōu)選的，阿非迪霉素濃度在約50μM(17微克/毫升)至約800μM(0.27毫克/毫升)之間，更佳的，在約100μM(34微克/毫升)至500μM(0.17毫克/毫升)之間。然而，合適的阿非迪霉素濃度可按照待治療的特定病毒感染而變化。例如治療HSV-1與HSV-2時，可使用高達15mM(5.10毫克/毫升)的阿非迪霉素濃度。對特定病毒感染最適當?shù)膭┝坑上嚓P(guān)技術(shù)專家決定。
賦形劑可以是任何醫(yī)藥上可接受的局部用賦形劑。許多這種賦形劑是已知的，按照特定藥物及施用部位來選擇合適賦形劑。合適賦形劑包括液體制劑、凝膠、氣溶膠、粉末、糊劑、乳霜劑、軟膏、及脂肪醇/丙二醇(FAPG)等的基質(zhì)。
液體制劑可包含甘油、聚乙二醇、己烷-1，2，6-三醇、聚乙烯醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、油醇、羊毛脂、無水羊毛脂、羊毛脂衍生物、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、膽固醇酯、乙二醇及/或丙二醇單酯、甘油基單酯、自行乳化的單硬脂酸甘油酯、山梨糖醇和/或無水山梨糖醇酯、植物油、硫酸化油、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯，等等。
適用于凝膠基的賦形劑的聚合物包括，例如西黃耆膠、角叉菜膠、果膠、瓊脂、藻酸、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、皂土、硅酸鎂鋁、laponite、聚羧乙烯(Carbopol)(與烯丙基蔗糖交鏈的羧乙烯基聚合物)，及其組合物。
合適的氣溶膠賦形劑包括溶液氣溶膠、粉末氣溶膠、乳液氣溶膠及半固體氣溶膠。粉末基賦形劑可包含滑石、氧化鋅、淀粉、高嶺土，等等。合適糊劑可在脂肪基質(zhì)中包含許多種制劑如氧化鋅、淀粉、碳酸鈣、滑石、水楊酸、及1，8，9-蒽三酚。乳霜劑可以是油包水或水包油性的乳液。合適的軟膏可包含羥基質(zhì)、脂肪及固定油基質(zhì)、硅酮、吸收基質(zhì)、乳化基質(zhì)、水溶性基質(zhì)，等等。賦形劑也可以是FAPG基質(zhì)，包括例如硬脂醇、丙二醇、聚乙二醇及甘油。
當局部用制劑包含不相容液體的混合物時，在制劑中可包含表面活性劑，以形成均勻穩(wěn)定的制劑。合適的表面活性劑實例包括烷基硫酸酯、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯及單油酸酯(聚山梨酸酯80)及聚乙二醇。
其他廣泛用于局部用制劑的試劑包括棕櫚酸鯨蠟酯及可改善乳霜稠度的有關(guān)酯類；硬脂酸與硬脂醇，可作為潤滑劑、軟化劑及消泡劑；及甲基纖維素與西黃耆膠，它在糊劑與軟膏中用作懸浮劑。任何這種添加物都可含在本發(fā)明局部用制劑中。最后，局部用制劑也可包含防腐劑，例如對胺基苯甲酸的甲酯與丙酯(甲基-與丙基-對羥苯甲酸(paraben))。
選用賦形劑中考慮的因素包括治療劑在賦形劑中的溶解性與穩(wěn)定性、賦形劑對促進滲透作用的能力、以及賦形劑、角質(zhì)層與活性劑的化學(xué)和物理的相互作用。本發(fā)明包括阿非迪霉素懸浮液，因此在局部用制劑中可使用阿非迪霉素相當不易溶于其中的賦形劑。然而，通常以可溶解阿非迪霉素的賦形劑為佳。
賦形劑應(yīng)使其中阿非迪霉素在進行阿非迪霉素治療期間(通常約8至18小時)保持穩(wěn)定。阿非迪霉素最好在賦形劑中保持穩(wěn)定至少約2年。制劑可保存在冰箱中(約4℃)，以加強穩(wěn)定性。
在一項具體實施例方案中，賦形劑與角質(zhì)層水合，因此促進阿非迪霉素滲透。此外，所選用的賦形劑最好可減輕感染部位的刺激性。
本發(fā)明局部用制劑不一定要無菌。然而，以無菌制劑為好，因此賦形劑最好是無菌的或在組合成局部用制劑后可以滅菌。局部用制劑可通過任何不破壞阿非迪霉素或賦形劑的通常方法滅菌。合適滅菌方法包括過濾及照射。此外，通過上述在制劑中包含防腐劑，以減少或防止細菌污染。
在一項具體實施方案中，賦形劑包含二甲亞砜(DMSO)。此具體方案的一種變更是賦形劑中除了DMSO外，還包含聚亞烷基二醇及一種醇。另一種變更則為賦形劑中包含約5％DMSO，約45％聚丙二醇，及約50％乙醇。
另一項提供持續(xù)釋放阿非迪霉素的具體實施方案中，賦形劑包含，含有硬脂醇及鯨蠟醇的乳霜。該具體實施方案的一種變更是乳霜中還包含丙二醇及聚乙二醇-100(PEG-100)硬脂酸酯。另一種變更中，乳霜包含25％硬脂醇、25％鯨蠟醇、12％丙二醇、10％PEG-100硬脂酸酯、7.96％聚山梨酸酯60、5％山梨糖醇酐單硬脂酸酯、5％硬脂酸甘油酯、5％礦物油、5％蒸餾水、0.025％甲基對羥苯甲酸酯、及0.015％丙基對羥苯甲酸酯。
組合賦形劑成分與活性成分和技術(shù)是熟知的，且它們適用于本發(fā)明而與現(xiàn)有技術(shù)沒有不同。
皮膚病毒感染的治療在感染部位，主要指皮膚損害處，施用本發(fā)明局部用藥物制劑而治療皮膚病毒感染。任何熟知的施藥器，如棉花球可用于施加制劑。施藥器最好為無菌。
最適宜的給藥方法可隨著病毒感染的類型和部位而不同；然而通常每日給藥2次就可提供良好結(jié)果。因此，局部用制劑一般在早晨施用一次，在傍晚或上再施用一次。制劑通常至少連續(xù)施用7天，或最好施用至任何損害癥狀消失為止。此外，待損害癥狀消失后，可繼續(xù)治療一段時間，以防止再復(fù)發(fā)。
當治療皮膚損害時，直接在損害部位及其周圍皮膚施用局部用制劑。例如，若損害部位約直徑1英寸時，則在損害部位周圍約0.5英寸以內(nèi)的皮膚上施用局部用制劑。
一項具體實施方案中，采用該治療法以治療乳頭狀瘤病毒所引起的生殖疣。因此，局部用制劑是直接施用在任何疣及其周圍皮膚。內(nèi)生及外生的損害都可用該方法治療。其他具體實施方案中，使用該治療法以治療HSV-1與HSV-2。
通過下列具體的但不限制的實例進一步說明本發(fā)明。以現(xiàn)在式說明的方法是可以實際操作者，以過去式說明的方法則是實驗室所進行的。
實例1臨床試驗進行本發(fā)明的臨床試驗。追蹤40名女性生殖疣患者，患者年齡范圍由22至50歲。所有患者都接受局部用阿非迪霉素制劑處理，早晨一次及傍晚一次。以棉花球?qū)⒅苿┦┯弥琉嗵帯?br> 制劑含有100μM或500μM阿非迪霉素、5％DMSO、45％丙二醇及50％乙醇(v/v)。為制備制劑，取適當體積DMSO、丙二醇及乙醇共同混合。添加固體阿非迪霉素至混合物中，于室溫下攪拌過夜，以保證阿非迪霉素完全溶解。由于制劑中含有高濃度乙醇，因此不必要進行滅菌。
各處理結(jié)果示于表I及II，且綜合于表III。小陰唇、陰道前庭、陰部、及會陰等內(nèi)部的損害屬外部損害(“E”)，而前陰穹窿、后陰穹窿、陰道壁及陰道頸的損害屬內(nèi)部損害(“I”)。
表I.500μM阿非迪霉素治療生殖疣的效果
<p>表II.100μM阿非迪霉素治療生殖疣的效果<
<p>表III.臨床試驗綜合結(jié)果<
>有些患者在施用制劑期間有灼燒感覺。然而80％以上患者不再有疼痛及發(fā)癢感覺且陰道排泄物減少。100％痊愈的患者在治療結(jié)束2個月后均不再長疣。
權(quán)利要求
1.一種局部用藥物制劑，它包含(a)阿非迪霉素，其濃度足以在施用制劑的病毒感染部位抑制細胞內(nèi)的DNA聚合酶活性；(b)醫(yī)藥上可接受的局部用賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述局部用藥物制劑，其中所述制劑含有阿非迪霉素甘氨酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述局部用藥物制劑，其中DNA聚合酶是病毒復(fù)制所必要的宿主聚合酶。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述局部用藥物制劑，其中阿非迪霉素濃度足以抑制宿主DNA聚合酶-α、δ及∈的活性。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述局部用藥物制劑，其中DNA聚合酶是病毒聚合酶。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述局部用藥物制劑，其中阿非迪霉素濃度為約1μM至約15mM。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述局部用藥物制劑，其中阿非迪霉素濃度為約50μM至約800μM。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述局部用藥物制劑，其中阿非迪霉素濃度為約100μM至約500μM。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述局部用藥物制劑，其中所述賦形劑選自液體、凝膠、氣溶膠、粉末、糊劑、乳霜、軟膏、及FAPG等基質(zhì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述局部用藥物制劑，其中所述賦形劑包括表面活性劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述局部用藥物制劑，其中所述賦形劑為包含DMSO的液體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述局部用藥物制劑，其中所述液體還包含(a)聚亞烷基二醇；及(b)醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述局部用藥物制劑，其中所述賦形劑為包含下列成分的液體(a)約5％DMSO；(b)約45％聚丙二醇；及(c)約50％乙醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述局部用藥物制劑，其中所述賦形劑為包含硬脂醇與鯨蠟醇的乳霜。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述局部用藥物制劑，其中所述乳霜還包含丙二醇及聚乙二醇-100硬脂酸酯。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述局部用藥物制劑，其中所述賦形劑為包含下列成分的乳霜(a)約25％硬脂醇；(b)約25％鯨蠟醇；(c)約12％丙二醇；(d)約10％PEG-100硬脂酸酯；(e)約7.96％聚山梨酸酯60；(f)約5％山梨糖醇酐單硬脂酸酯；(g)約5％硬脂酸甘油酯；(h)約5％礦物油；(i)約5％蒸餾水；(j)約0.025％甲基對羥基苯甲酸酯；及(k)約0.015％丙基對羥基苯甲酸酯。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的局部用藥物制劑，它用于局部治療皮膚病毒感染。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的局部用藥物制劑，它是一天施用用2次。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的局部用藥物制劑，它是連續(xù)至少7天時間施用。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的局部用藥物制劑，它施用于受乳頭狀瘤病毒感染的皮膚部位。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的局部用藥物制劑，其中所述乳頭狀瘤病毒感染的部位是生殖疣。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的局部用藥物制劑，它施用于受皰疹病毒感染的皮膚部位。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的局部用藥物制劑，其中所述皮膚部位是用選自HSV-1與HSV-2的病毒感染的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有阿非迪霉素或其衍生物的藥物制劑，它用于局部治療皮膚的病毒感梁。該制劑含有阿非迪霉素或其衍生物及醫(yī)藥上可接受的局部用賦形劑。本發(fā)明也涉及一種治療皮膚病毒感染的方法，它包括在皮膚感染病毒的部位施用制劑。在一項具體實施方案中，用制劑以治療乳頭狀瘤病毒感染。
文檔編號A61K9/00GK1135332SQ9512111
公開日1996年11月13日 申請日期1995年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月9日
發(fā)明者曹汀, 王樹枋 申請人:Tcw制藥股份有限公司