專利名稱：高分子阿霉素鍵合藥及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于化學鍵合藥物技術領域， 尤其涉及一種高分子阿霉素鍵合藥及其制備方法。
背景技術：
阿霉素，又名羥柔紅霉素、羥正定霉素、多柔比星或ADR，是一種蒽環(huán)抗生素類廣譜抗腫瘤藥物，為細胞周期非特異性藥，對S期作用最強，對M、G1和G2期也有作用，其作用機制主要是嵌入DNA分子，破壞核酸結構和抑制生物大分子的合成。阿霉素主要用于治療急性白血病、惡性淋巴瘤、肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、宮頸癌、膀胱癌、睪丸癌、甲狀腺癌、軟組織腫瘤、骨肉瘤和神經母細胞癌等。目前，靜脈滴注是阿霉素最主要的臨床給藥方式，然而靜脈滴注后藥物會迅速分布全身，缺少對腫瘤組織的靶向，能達到腫瘤部位并發(fā)揮療效的阿霉素比例很低，致使其生物利用度不高，效率低下，需要頻繁給藥，從而對身體的正常組織和器官造成巨大的毒副作用。為解決臨床上存在的問題，阿霉素新劑型的開發(fā)一直是研究者關注的熱點。其中， 納米尺度的藥物傳輸系統，如脂質體，聚合物納米顆粒，膠束等發(fā)展較為迅速。其中，由兩親性嵌段共聚物或接枝共聚物自組裝成的膠束成為藥物載體的研究重點。膠束包載藥物的方式主要分為兩種，一種是物理包載，一種是化學鍵合。相對于物理包載，化學鍵合由于能夠提供更穩(wěn)定的藥物包載方式、更持續(xù)的藥物釋放和更長的藥物釋放時間而獲得了廣泛的研允。公開號為101234204A的中國專利公開了一種高分子阿霉素鍵合藥，首先在聚乙二醇、溶劑和催化劑的存在下進行脂肪族環(huán)酯的開環(huán)聚合得到聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，再將該嵌段共聚物的端羥基轉化為端羧基，在縮合劑的存在下與阿霉素進行酰胺化反應，得到在水溶液中可以自組裝得到穩(wěn)定載有阿霉素的納米粒子，即高分子阿霉素鍵合藥；公開號為101234205A的中國專利公開了一種具有靶向功能的高分子阿霉素鍵合藥， 由兩種聚乙二醇_聚乳酸嵌段共聚物混合組裝而成，第一種聚乙二醇_聚乳酸嵌段共聚物的聚乳酸鏈端接有阿霉素，第二種聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乙二醇鏈端接有乳糖，該鍵合藥物中，阿霉素受聚乙二醇和聚乳酸的雙重保護，具有緩釋功能；乳糖具有靶向功能，能夠實現阿霉素的靶向輸送，因此，該阿霉素鍵合藥能夠在腫瘤組織內緩釋。但是， 上述兩種鍵合藥存在連結的化學鍵過于穩(wěn)定、載藥量低、阿霉素的釋放缺乏智能性等問題。 Biomaterials (Vol. 31，pl360-1371, 2010)公開了一種在聚酰胺-胺樹枝狀高分子的表面氨基上鍵合聚乙二醇單甲醚和順-3-羧基戊烯二酸酐修飾的羧基化阿霉素而得到的高分子阿霉素鍵合藥，該鍵合藥在腫瘤組織和細胞的酸性條件下可以快速釋放，從而實現藥物釋放的智能性，但是該鍵合藥所使用的載體材料為聚酰胺_胺樹枝狀高分子，其制備過程繁瑣、生物相容性差，不利于鍵合藥的實際應用
發(fā)明內容
有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術問題在于提供高分子阿霉素鍵合藥及其制備方法，本發(fā)明提供的高分子阿霉素鍵合藥制備過程簡單，生物相容性較好，不僅可以實現在腫瘤部位的聚集，而且具有PH值響應性，具有良好的應用前景。本發(fā)明提供了一種具有式⑴或式(II)結構的高分子阿霉素鍵合藥
權利要求
1.具有式(I)或式(II)結構的高分子阿霉素鍵合藥
2.根據權利要求1所述的高分子阿霉素鍵合藥，其特征在于，i、j和k滿足以下條件 0. 15 ^ i ^ 0. 75,0. 1 ^ j ^ 0. 15。
3.一種高分子阿霉素鍵合藥的制備方法，包括以下步驟a)具有式(III)結構的聚乙二醇單甲醚、羧基化阿霉素衍生物、1-(3_二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺 鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺在有機溶劑中反應，得到反應混合液，所述羧基化阿霉素衍生物具有式(IV-a)、式(IV-b)、式(IV-C)或式(IV-d)結構
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述具有式(III)結構的聚乙二醇單甲醚、羧基化阿霉素衍生物與聚(L-賴氨酸)或殼聚糖主鏈上的氨基的摩爾比為(5 20) (10 80) 100。
5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述聚(L-賴氨酸)或殼聚糖的分子量為 1000 60000。
6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述羧基化阿霉素衍生物按照以下方法制備阿霉素·鹽酸鹽、酸酐和三乙胺在有機溶劑中發(fā)生反應，得到羧基化的阿霉素衍生物， 所述酸酐為1，2_ 二羧基環(huán)己烯酸酐、2，3_ 二甲基馬來酸酐、2，2，3，3_四甲基丁二酸酐或順-3-羧基戊烯二酸酐。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述阿霉素·鹽酸鹽、酸酐和三乙胺的摩爾比為1 (0.5 2) (0.5 2)。
8.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述具有式(III)結構的聚乙二醇單甲醚按照以下方法制備聚乙二醇單甲醚和丁二酸酐在有機溶劑中反應，得到具有式(III)結構的聚乙二醇單甲醚。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述聚乙二醇單甲醚的數均分子量為 500 5000。
10.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述聚乙二醇單甲醚和所述丁二酸酐的摩爾比為1 (3 8)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有式(I)或式(II)結構的高分子阿霉素鍵合藥。本發(fā)明還提供了一種高分子阿霉素鍵合藥的制備方法，包括以下步驟a)具有式(III)結構的聚乙二醇單甲醚、羧基化阿霉素衍生物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺·鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺在有機溶劑中反應，得到反應混合液，所述羧基化阿霉素衍生物具有式(IV-a)、式(IV-b)、式(IV-c)或式(IV-d)結構；b)向所述步驟a)得到的反應混合液中加入聚(L-賴氨酸)或殼聚糖，反應后得到高分子阿霉素鍵合藥。本發(fā)明以聚氨基酸或殼聚糖為原料，不僅具有良好的生物相容性，而且制備過程簡單，有利于高分子阿霉素鍵合藥的深入利用。
文檔編號A61K31/704GK102406946SQ20111034363
公開日2012年4月11日 申請日期2011年11月3日 優(yōu)先權日2011年11月3日
發(fā)明者丁建勛, 莊秀麗, 張建成, 陳學思 申請人:中國科學院長春應用化學研究所