專利名稱：制備具有抗增殖特性的新的42-o-(雜烷氧基烷基)雷帕霉素化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是針對新的42-0-(雜烷氧基烷基)雷帕霉素及其制備方法，其生物相容性及抗增殖特性。
背景技術(shù)：
在關(guān)于雷帕霉素和其衍生物的文獻(xiàn)綜述中，發(fā)現(xiàn)其專用于控制再狹窄的治療，我們發(fā)現(xiàn)在經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)后的再狹窄控制仍然是最重要的限制因素之一。盡管最初是成功的，在初始P T CT后的再狹窄的發(fā)生率在3 O - 5 O %之間，然而，幾年后就降至了 20-30%, (Hamon, M.et al., Drug Therapy, 4:291-301 (1998) ; BautersC.et al., European Heart Journal, 16:3348 (1995))。對于 PTCA 的再狹窄，新內(nèi)膜增生和血管重塑的兩個(gè)主要組成進(jìn)程，在最初會(huì)形成，在進(jìn)程后再狹窄發(fā)生(Hoffman，R.et al., Circulation, 94:1247-1254(1996) ;Oesterle, S.et al., American Heart Journal,136:578-599(1998)，Kenneth G.et al., Journal of the American collage ofcardiology, 35:583-591 (2000))。隨著控制血管重塑過程的方法的使用，可以消除或減少再狹窄。這可以通過在PTCA后在動(dòng)脈血管的變窄的管腔中注入一個(gè)金屬支架來巧妙地完成。冠狀動(dòng)脈支架是微小的管狀支架材料，其被廣泛用于預(yù)防血管成形術(shù)后的急性閉路或變?nèi)醯难艿谋罎?。在所有介入的情況下，目前常規(guī)地有70%_80%植入了支架(Emanuele B.et Al., European HeartJournal, 24:394-403(2003), Schluter L.et al., Kardiovask Med.，7:61-70 (2005))。盡管這取得了成功，再狹窄的問題仍然尚未被完全了解或克服(Hamon，M.et al., Drug Therapy, 4:291-301 (1998) ;Oesterle, S.et al., American HeartJournal, 136:578-599(1998))。在球囊血管成形術(shù)和支架植入過程中，對靶血管的損傷往往引起過度愈合反應(yīng)，包括血栓形成和細(xì)胞增殖，這最終導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄。許多患者在血管成形術(shù)和支架植入后，仍然存在需要解決支架內(nèi)的管腔再次變狹窄(即再狹窄)的問題((Lally C.et al.,.Wiley Encyclopedia of Biomedial Engineering2006);(Peter J.etat., Rev.Esp.Cardiol.61:1001-1006 (2008))。這一問題通過使用抗增殖藥物來解決，如紫杉醇、雷帕霉素及在各種出版物中提到的其類似物。紫杉醇藥物家族通常具有細(xì)胞毒性，因此，在洗脫支架的藥物使用中它是限制性使用的。另一方面，藥物雷帕霉素及其類似物由于非細(xì)胞毒性(細(xì)胞抑制劑)的性質(zhì)而被廣泛使用。為了增加藥理作用的效力和特異性，至今為止已經(jīng)修改了雷帕霉素的各種結(jié)構(gòu)特征。我們發(fā)現(xiàn)許多美國專利，例如美國專利號(hào)7，220，755公開了 42-0-烷氧基烷基雷帕霉素衍生物及包含其的組合物，美國專利號(hào)2009/0209572公開了 36-DES (3-甲氧基_4_羥基環(huán)己基)，36_ (3-羥基環(huán)庚烷)的雷帕霉素衍生物，美國專利號(hào)7，812，155B2公開了制備具體正常立體化學(xué)的在42 位置上O-烷基化雷帕霉素衍生物的方法。PCI公開申請2010/0249415A1中公開了制備西羅莫司脂化物的方法。
在最近幾年，已經(jīng)嘗試了一些雷帕霉素的化學(xué)修飾物。這些包括MasashiIsozakizai在2007年3月的美國專利7，193，078B2中的O-烷基化雷帕霉素衍生物的制備；2007年10月Viktor Gyollai在美國專利7，279，571B2中的吡美莫司雷帕霉素衍生物；在2010年8月Madhup Dhaon的美國專利2010/204466A1中的雷帕霉素的四氮唑衍生物及2011年I月李光中的美國專利7，872，122B2中的烷基苯磺酸鹽雷帕霉素衍生物。然而，這些嘗試都受限于制備方法及這些完成的衍生物沒有進(jìn)一步的效力研究。因此，對具有更好的抗增殖特性的雷帕霉素衍生物的需求仍然沒有得到滿足。因此，本發(fā)明的目的是提供新的雷帕霉素化合物及制備方法，該化合物用于作為具有雷帕霉素的一般結(jié)構(gòu)的抗增殖劑，其中，在42位上的羥基基團(tuán)被修改成為相應(yīng)的42-0-(雜烷氧基烷基)雷帕霉素的化合物。發(fā)明概述根據(jù)上述目的，本發(fā)明提供新的雷帕霉素化合物及其制備方法，其中，在42位上的羥基基團(tuán)被修改成為相應(yīng)的42-0-(雜烷氧基烷基)雷帕霉素的化合物。一方面，本發(fā)明提供了通式I的42-0-(雜烷氧基烷基)雷帕霉素化合物。
權(quán)利要求
1.通式I的42-0-(雜烷氧基烷基)雷帕霉素化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的42-0-(雜烷氧基烷基)雷帕霉素化合物，其特征在于，所述化合物選自: 42-0-(四氫呋喃_3_基)雷帕霉素(梅里莫司_1)； 42-0-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)雷帕霉素(梅里莫司-2); 42-0-(四氫吡喃-3-基)雷帕霉素(梅里莫司-3)； 42-0- (4-甲基，四氫呋喃-3-基)雷帕霉素； 42-0- (2，5，5-三甲基，四氫呋喃-3-基)雷帕霉素； 42-0- (2, 5- 二乙基-2-甲基，四氫呋喃_3_基)雷帕霉素； 42-0- (2H-吡喃-3-基，四氫-6-甲氧基-2-甲基)雷帕霉素及 42-0- (2H-卩比喃_3-基，四氧-2，2- 二甲基_6-苯基)雷帕霉素。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的通式I的42-0-(雜烷氧基烷基)雷帕霉素化合物，其特征在于，所述化合物是42-0-(四氫呋喃-3-基)雷帕霉素(梅里莫司-1)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的通式I的42-0-(雜烷氧基烷基)雷帕霉素化合物，其特征在于，所述化合物是42-0-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)雷帕霉素(梅里莫司-2)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的通式I的42-0-(雜烷氧基烷基)雷帕霉素化合物，其特征在于，所述化合物是42-0-(四氫吡喃-3-基)雷帕霉素(梅里莫司-3)。
6.一種制備通式I的42-0-(雜烷氧基烷基)雷帕霉素化合物的方法，包括: a)在有機(jī)堿和鹵代有機(jī)溶劑存在下，將雷帕霉素與三氟甲磺酸酐反應(yīng)以得到三氟甲磺酸中間體；及 b)在三烷基胺和鹵代有機(jī)溶劑存在下，將三氟甲磺酸中間體與4、5或6元環(huán)的3-羥基雜烷氧基烷基化合物反應(yīng)以得到42-0-(雜烷氧基烷基)雷帕霉素化合物；及 c)純化42-0-(雜烷氧基烷基)雷帕霉素化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)堿選自吡啶或其衍生物，且其使用量為每摩爾雷帕霉素使用3-15摩爾。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述三氟甲磺酸酐的使用量為每摩爾42-0-(雜烷氧基烷基)雷帕霉素化合物使用1-10摩爾以得到42-0-(雜烷氧基烷基)雷帕霉素化合物的三氟甲磺酸中間體。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述惰性有機(jī)溶劑選自鹵代有機(jī)溶劑，且其使用量為每重量份的雷帕霉素使用10-30重量份。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述三烷基胺選自N，N-二異丙基乙胺或N, N- 二 -n-叔丁基乙胺,并且其在反應(yīng)中的使用量為每摩爾的雷帕霉素使用5-20摩爾。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述3-羥基雜烷氧基烷基化合物選自氧雜環(huán)丁烷-3-醇、四氫呋喃-3-醇、四氫-4-甲基呋喃-3-醇、四氫-2，5，5-三甲基呋喃-3-醇、四氫_2，5-二乙基-2-甲基呋喃-3-醇、四氫吡喃-3-醇、四氫-6-甲氧基-2-甲基2Η-吡喃-3-醇和四氫-2，2- 二甲基-6-苯基2Η-吡喃-3-醇，且其在反應(yīng)中的使用量為每摩爾的雷帕霉素使用1-7摩爾。
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，通過加入用于提高其存儲(chǔ)穩(wěn)定性的抗氧化劑來穩(wěn)定純化的42-0-(雜烷氧基烷基)雷帕霉素化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，抗氧化劑選自二叔丁基對甲酚(ΒΗΤ)、DL- α -生育酚、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、3-叔-丁基-4-羥基苯甲醚、2-叔丁基-4-羥基茴香醚、和富馬酸，且其使用量為基于100% (w/w)的42-0-(雜烷氧基烷基)雷帕霉素化合物使用量在0.1%-1.0% (w/w)之間。
14.藥物組合物，包含通式I的化合物及一個(gè)或多個(gè)藥物載體，通過口服、非腸道、血管內(nèi)的、或通過植入式醫(yī)療設(shè)備。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其特征在于，所述組合物被配制為口服、注射及植入式醫(yī)療設(shè)備的形式。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，其特征在于，所述植入式醫(yī)療設(shè)備是支架和球囊導(dǎo)管。
17.一種治療血管過度增生性疾病的方法，選自哺乳動(dòng)物中的血管再狹窄和血管閉塞，通過口服、非腸道、血管內(nèi)的方式給服結(jié)合一個(gè)或多個(gè)藥物載體的通式I的化合物至所述的主體或通過浸有結(jié)合一個(gè)或多個(gè)藥物載體的通式I的化合物的植入式醫(yī)療設(shè)備。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的治療患者再狹窄的方法，包括給服通式I的化合物結(jié)合一個(gè)或多個(gè)藥物載體。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的修復(fù)患者血管損傷/炎癥的方法，包括給服通式I的化合物結(jié)合一個(gè)或多個(gè)藥物載體。
20.通式I的化合物用于制備治療血管過度增生性疾病的藥物的使用。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式(1)的42-O-(雜烷氧基烷基)雷帕霉素化合物及其制備方法。這些化合物用于治療血管過度增生性疾病，例如再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化，其中，R是指3、4和5元的3-羥基雜烷氧基烷基化合物，其選自四氫呋喃-3-醇、氧雜環(huán)丁烷-3-醇、四氫吡喃-3-醇、四氫-4-甲基呋喃-3-醇、四氫-2,5,5-三甲基呋喃-3-醇、四氫-2,5-二乙基-2-甲基呋喃-3-醇、四氫-6-甲氧基-2-甲基2H-吡喃-3-醇及四氫-2,2-二甲基-6-苯基2H-吡喃-3-醇。
文檔編號(hào)A61P41/00GK103140494SQ201180038202
公開日2013年6月5日 申請日期2011年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月4日
發(fā)明者D·S·萊恩, R·G·維亞斯, P·K·米諾卡 申請人:美利奴生命科學(xué)有限公司