專利名稱：18種氨基酸的藥物組合物及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及18種氨基酸的藥物組合物及其制劑。
背景技術(shù)：
復(fù)方氨基酸注射液(18AA)是由18種氨基酸配制而成的滅菌水溶液，具有促進(jìn)人體蛋白質(zhì)代謝正常，糾正負(fù)氮平衡，補(bǔ)充蛋白質(zhì)，加快傷口愈合的作用。用于大面積燒傷、創(chuàng)傷及嚴(yán)重感染等應(yīng)激狀態(tài)下肌肉分解代謝亢進(jìn)、消化系統(tǒng)功能障礙、營(yíng)養(yǎng)惡化及免疫功能下降的病人的營(yíng)養(yǎng)支持，亦用于手術(shù)后病人，改善其營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。用于蛋白質(zhì)攝入不足、吸收障礙等氨基酸不能滿足機(jī)體代謝需要的患者。亦用于改善手術(shù)后病人的營(yíng)養(yǎng)狀況。

復(fù)方氨基酸注射液(18AA)含有色氨酸、亮氨酸等易氧化氨基酸，因此，該藥物中需要加入抗氧劑，現(xiàn)在市售的復(fù)方氨基酸注射液中使用的抗氧劑是亞硫酸鹽。隨著臨床藥學(xué)、藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，研究表明，亞硫酸鹽類物質(zhì)具有一定的毒副作用，亞硫酸鹽可以造成某些維生素的降解，亞硫酸鹽與脫氧核糖核酸、腺嘌呤核苷酸、維生素K-3、尿嘧啶、胞嘧啶和蛋白質(zhì)中的雙硫鍵的不可逆反應(yīng)，亞硫酸鹽與染色體發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)。因此，世界各國(guó)紛紛限制亞硫酸鹽在藥品和食品中的應(yīng)用，美國(guó)等國(guó)家限定亞硫酸鹽日攝入量為O. 7mgS02/kg，相當(dāng)于70公斤的體重的人攝入80mg亞硫酸氫鈉。我國(guó)復(fù)方氨基酸注射液中叫亞硫酸鈉的用量規(guī)定為I. Og/L，而復(fù)方氨基酸注射液的臨床用量為500-1000mL/日，因此攝入量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超于安全量，因此，研究新的抗氧劑的復(fù)方氨基酸注射液，具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，申請(qǐng)人在研究18AA注射液中，通過試驗(yàn)研究確定采用I-硫代山梨醇，或者采用I-硫代山梨醇和馬來酸作為抗氧劑，該藥物組合物中不含有亞硫酸鹽類抗氧劑，本發(fā)明的藥物組合物還具有很好的降低焦谷氨酸的含量作用(復(fù)方氨基酸注射液中含有谷氨酸，谷氨酸在高溫等條件下會(huì)轉(zhuǎn)化成焦谷氨酸，而焦谷氨酸是誘發(fā)癌癥的致癌物質(zhì))。本發(fā)明的目的是在于為臨床提供一種不含有亞硫酸鹽類抗氧劑的18種氨基酸的藥物組合物。本發(fā)明的目的為臨床提供一種不含有亞硫酸鹽類抗氧劑的、安全性更好的18種氨基酸的藥物組合物。本發(fā)明的目的是為臨床提供一種能夠抑制谷氨酸轉(zhuǎn)化成雜質(zhì)焦谷氨酸的18種氨基酸的藥物組合物。本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中脯氨酸C5H9NO2 2. 30-2. 50重量份，絲氨酸C3H7NO3 2. 30-2. 50重量份，丙氨酸C3H7NO2 4. 60-5. 00重量份，異亮氨酸C6H13NO2
8.40-8. 50 重量份，亮氨酸 C6H13NO2 11. 70-11. 80 重量份，門冬氨酸 C4H7NO4 5.90-6.10重量份，酪氨酸C9H11NO3 O. 50-0. 70重量份，谷氨酸C5H9NO4L 70-1. 90重量份，苯丙氨酸C9H11NO2 12. 70-12. 90重量份，鹽酸精氨酸C6H14N4O2 · HCL 11. 90-12. 10重量份，鹽酸賴氨酸 C6H14N2O2 · HCL 10. 30-10. 40 重量份，纈氨酸 C5H11NO2 8. 60-8. 70 重量份，蘇氨酸 C4H9NO3
5.90-6. 10 重量份，鹽酸組氨酸 C6H9N3O2 · HCL · H20 5. 90-6. 10 重量份，色氨酸 C11H12N2O22. 10-2. 20 重量份，甲硫氨酸 C15H11NO2S 5. 30-5. 50 重量份，胱氨酸 C6H12N2O4S2 O. 20-0. 30 重量份，甘氨酸C2H5NO2 18. 20-18. 30重量份，山梨醇50重量份，藥用輔料O. 20-0. 30重量份。上述所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中脯氨酸C5H9NO2 2. 40重量份，絲氨酸C3H7NO3 2. 40重量份，丙氨酸C3H7NO2 4. 80重量份，異亮氨酸C6H13NO2 8. 45重量份，亮氨酸C6H13NO2 11. 76重量份，門冬氨酸C4H7NO4 6. 00重量份，酪氨酸C9H11NO3 O. 60重量份，谷氨酸C5H9NO4 I. 80重量份，苯丙氨酸C9H1INO2 12. 80重量份，鹽酸精氨酸C6H14N4O2 *HCL 12. 00重量份，鹽酸賴氨酸C6H14N2O2 -HCL 10. 32重量份，纈氨酸C5H11NO2 8. 64重量份，蘇氨酸C4H9NO3
6.00重量份，鹽酸組氨酸C6H9N3O2 · HCL · H20 6. 00重量份，色氨酸C11H12N2O2 2. 16重量份，甲硫氨酸C15H11NO2S 5. 40重量份，胱氨酸C6H12N2O4S2O. 24重量份，甘氨酸C2H5NO2 18. 24重量 份，山梨醇50重量份，藥用輔料O. 25重量份。上述所述的復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中藥物組合物中藥用輔料為I-硫代山梨醇，或者是I-硫代山梨醇與馬來酸。上述所述的復(fù)方氨基酸的藥物組合物制備成注射制劑。其制備方法可以按照現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行制備，比如專利申請(qǐng)?zhí)枮?01010513639. I或者下述制備方法制備取注射用水，加熱煮沸，抽真空、充氮?dú)?，在水?0°C -90°C依次投入原輔料酪氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、門冬氨酸、谷氨酸、鹽酸精氨酸、鹽酸賴氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸，待完全溶解后加入山梨醇，同時(shí)降溫，待藥液降溫至60°C時(shí)，加入鹽酸組氨酸，待藥液降溫至50°C時(shí)，加入色氨酸，待藥液降溫至45 °C時(shí)，加入胱氨酸，待完全溶解后加入處方量的抗氧劑至完全溶解，加注射用水至規(guī)定量，均勻攪拌，O. 45 μ m濾芯、O. 22 μ m濾芯過濾，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下將濾液灌裝到非PVC復(fù)合共擠膜輸液袋中，封口，115 °C滅菌30分鐘，即得。上述所述的復(fù)方氨基酸的藥物組合物在制備治療手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、大面積燒傷引起的嚴(yán)重氨基酸缺乏癥以及各種疾病引起的低蛋白血癥的藥物中的應(yīng)用。上述所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇和馬來酸的重量比為 I : O. 5-0. 8。上述所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為 I : O. 60。上述所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為 I O. 70。上述所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為 I O. 75。上述所述的I-硫代山梨醇是指硫代山梨醇或單硫代山梨醇(《中國(guó)藥用輔料》羅明生等主編，化學(xué)工業(yè)出版社，2006年4月，143頁)下述試驗(yàn)是在多次試驗(yàn)基礎(chǔ)上，根據(jù)本發(fā)明所述的技術(shù)方案進(jìn)行結(jié)論性試驗(yàn)。一、抗氧劑篩選試驗(yàn)處方脯氨酸C5H9NO2 24. Og,絲氨酸 C3H7NO3 24. Og,丙氨酸 C3H7N0248. Og,異亮氨酸 C6H13NO2 84. 5g，亮氨酸 C6H13NO2 117. 6g，門冬氨酸 C4H7N0460. Og,酪氨酸 C9H11NO3 6. Og,谷氨酸C5H9NO4 18. 0g，苯丙氨酸切11勵(lì)2128.(^，鹽酸精氨酸C6H14N4O2 · HCL 120. 0g，鹽酸賴氨酸 C6H14N2O2 · HCL103. 2g，纈氨酸 C5H11NO2 86. 4g，蘇氨酸 C4H9NO3 60. Og,鹽酸組氨酸 C6H9N3O2 · HCL · H2O 60. Og,色氨酸 C11H12N2O2 21. 6g，甲硫氨酸 C15HnN02S54. Og,胱氨酸C6H12N2O4S2 2. 4g，甘氨酸 C2H5NO2 182. 4g，山梨醇 500g，抗氧劑。試驗(yàn)I組抗氧劑檸檬酸8. Og。試驗(yàn)2組抗氧劑EDTAO. 8g。試驗(yàn)3組抗氧劑鹽酸半胱氨酸8. Og。試驗(yàn)4組抗氧劑檸檬酸O. 8g，鹽酸半胱氨酸8. Og 試驗(yàn)5組抗氧劑維生素CIO. 0g。試驗(yàn)6組抗氧劑富馬酸10. Og.試驗(yàn)7組抗氧劑EDTAO. 8g，，鹽酸半胱氨酸8. 0g。試驗(yàn)8組抗氧劑I-硫代山梨醇2. 5g。制備方法取注射用水，加熱煮沸，抽真空、充氮?dú)?，在水?0°C -90°C依次投入原輔料酪氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、門冬氨酸、谷氨酸、鹽酸精氨酸、鹽酸賴氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸，待完全溶解后加入山梨醇，同時(shí)降溫，待藥液降溫至60°C時(shí)，加入鹽酸組氨酸，待藥液降溫至50°C時(shí)，加入色氨酸，待藥液降溫至45°C時(shí)，加入胱氨酸，待完全溶解后加入處方量的抗氧劑至完全溶解，加注射用水至10000ml，均勻攪拌，O. 45 μ m濾芯、O. 22 μ m濾芯過濾，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下將濾液灌裝到非PVC復(fù)合共擠膜輸液袋中，封口，115 °C滅菌30分鐘，即得40袋，每袋250ml。(每個(gè)試驗(yàn)組40袋)試驗(yàn)方法將不同試驗(yàn)組制劑組按照下述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)方氨基酸注射液(18AA)制訂依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)》WS1-XG-002-2011。性狀本品為無色至微黃的澄明液體。檢查pH值應(yīng)為5. O 7. O (中國(guó)藥典2010年版二部附錄VIH)。透光度取本品，照紫外-可見分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄IVA)，在430nm的波長(zhǎng)處測(cè)定透光率，不得低于97. 0%。試驗(yàn)結(jié)果見表I。表I抗氧劑篩選結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其特征在于脯氨酸C5H9NO2 2. 30-2. 50重量份，絲氨酸C3H7NO3 2. 30-2. 50重量份，丙氨酸C3H7NO2 4. 60-5. 00重量份，異亮氨酸C6H13NO28.40-8. 50 重量份，亮氨酸 C6H13NO2 11. 70-11. 80 重量份，門冬氨酸 C4H7NO4 5.90-6.10重量份，酪氨酸C9H11NO3 O. 50-0. 70重量份，谷氨酸C5H9NO4 I. 70-1. 90重量份，苯丙氨酸 C9H11NO2 12. 70-12. 90 重量份，鹽酸精氨酸 C6H14N4O2 .HCL 11. 90-12. 10 重量份，鹽酸賴氨酸C6H14N2O2 · HCL10. 30-10. 40重量份，纈氨酸C5H11NO2 8. 60-8. 70重量份，蘇氨酸C4H9N035 . 90-6. 10重量份，鹽酸組氨酸C6H9N3O2 · HCL · H2O 5. 90-6. 10重量份，色氨酸C11H12N2O2 2. 10-2. 20 重量份，甲硫氨酸 C15H11NO2S 5. 30-5. 50 重量份，胱氨酸 C6H12N2O4S2O.20-0. 30重量份，甘氨酸C2H5NO2 18. 20-18. 30重量份，山梨醇50重量份，藥用輔料O.20-0. 30 重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中脯氨酸C5H9NO22. 40重量份，絲氨酸C3H7NO3 2. 40重量份，丙氨酸C3H7NO2 4. 80重量份，異亮氨酸C6H13NO2 8. 45重量份，亮氨酸(^113勵(lì)2 11. 76重量份，門冬氨酸C4H7NO4 6. 00重量份，酪氨酸C9H11NO3 O. 60重量份，谷氨酸C5H9NO4 I. 80重量份，苯丙氨酸C9H11NO2 12. 80重量份，鹽酸精氨酸C6H14N4O2 -HCL12. 00重量份，鹽酸賴氨酸C6H14N2O2 · HCL 10. 32重量份，纈氨酸C5H11NO2 8. 64重量份，蘇氨酸 C4H9NO3 6. 00 重量份，鹽酸組氨酸 C6H9N3O2 -HCL -H2O 6. 00 重量份，色氨酸 C11H12N2O2 2. 16重量份，甲硫氨酸C15H11NO2S 5. 40重量份，胱氨酸C6H12N2O4S2 O. 24重量份，甘氨酸C2H5NO218. 24重量份，山梨醇50重量份，藥用輔料O. 25重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中藥物組合物中藥用輔料為I-硫代山梨醇，或者是I-硫代山梨醇與馬來酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物制備成注射制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物在制備治療手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、大面積燒傷引起的嚴(yán)重氨基酸缺乏癥以及各種疾病引起的低蛋白血癥的藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇和馬來酸的重量比為I : O. 5-0. 8。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為I 0.60。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為I : 0.70。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中I-硫代山梨醇與馬來酸的重量比為I : O. 75。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及18種氨基酸的藥物組合物及其制劑，本發(fā)明采用1-硫代山梨醇，或者采用1-硫代山梨醇和馬來酸作為抗氧劑，該藥物組合物中不含有亞硫酸鹽類抗氧劑，本發(fā)明的藥物組合物還具有很好的降低焦谷氨酸的含量作用。本發(fā)明藥物組合物制備的注射液具有更優(yōu)秀的質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61K31/198GK102861012SQ20121038455
公開日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2012年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月12日
發(fā)明者杜博 申請(qǐng)人:杜博