專利名稱：一種鹽酸法舒地爾脂微球制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脂微球制劑，具體涉及一種鹽酸法舒地爾脂微球 制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸法舒地爾，化學(xué)名稱為六氫-l-(5-異喹啉磺?；?-lH-l，4-二氮 雜卓鹽酸鹽，分子式C,4HnN302S *HC1，分子量327.83，結(jié)構(gòu)式為
是一種蛋白激酶抑制劑即細胞內(nèi)鈣離子拮抗劑。血管平滑肌的收縮是 由于平滑肌細胞內(nèi)(^2+濃度顯著增高激活了關(guān)鍵酶的緣故，當Ca2+ 達到一定濃度時，與(^2+結(jié)合蛋白鈣調(diào)素結(jié)合，激活肌球蛋白輕鏈磷 酸化酶，將肌球蛋白輕鏈磷酸化，引起肌肉收縮。蛛網(wǎng)膜下腔出血時， 血管中釋放出的各種血管收縮物質(zhì)參與血管痙攣，最終通過肌球蛋白 輕鏈磷酸化造成血管收縮。鹽酸法舒地爾通過阻斷血管收縮過程的最 終階段，肌球蛋白輕鏈磷酸化，來擴張血管，抑制血管痙攣。臨床上 適用于改善和預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦痙攣及引起的腦缺血癥狀。 目前，鹽酸法舒地爾的上市制劑為水針劑，由天津紅日藥業(yè)股份 有限公司獨家生產(chǎn)。中國專利CN1729985A中公開了一種鹽酸法舒地爾注射液的制備方法，配制含鹽酸法舒地爾，及氯化鈉、葡萄糖、氨
基酸或其他藥學(xué)上可接受的稀釋劑的溶液，調(diào)節(jié)pH值為4.0-7.5，脫 色，滅菌。中國專利CN1729984A中公開了一種鹽酸法舒地爾凍干制 劑的制備方法，由含有鹽酸法舒地爾和甘露醇、乳糖、氯化鈉、葡萄 糖、甘氨酸等藥學(xué)上可接受的賦形劑的溶液經(jīng)冷凍干燥制成。上述現(xiàn) 有技術(shù)制備的鹽酸法舒地爾注射劑，存在穩(wěn)定性較差的質(zhì)量缺陷，很 難達到有效期的標準要求。—

發(fā)明內(nèi)容
針對目前的鹽酸法舒地爾注射劑穩(wěn)定性差的缺陷，本發(fā)明的目的 在于提供一種穩(wěn)定性獲得明顯改善的鹽酸法舒地爾注射劑。 本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下
本發(fā)明提供一種鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于以鹽酸法 舒地爾為活性成分，以大豆磷脂為乳化劑，包含抗氧劑、注射用玉米 油、注射用水制備而成的脂微球注射制劑。
其中，上述所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于按重量 百分比，鹽酸法舒地爾0.5%-5%，大豆磷脂5%-30°/。，抗氧劑0.1%-5%， 注射用玉米油1%-50%，注射用水20%-80%。
優(yōu)選地，上述所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于按重 量百分比，鹽酸法舒地爾1%-3%，大豆磷脂10%-20%，抗氧劑 0.5%-2%，注射用玉米油5%-30%，注射用水30%-70%。
本發(fā)明上述所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其還可以包含助乳 化劑，例如可以包含重量百分比為1%-5%的助乳化劑。其中所述的助乳化劑，沒有特別限制，可以為藥劑上常規(guī)的助乳化劑，例如優(yōu)選 助乳化劑為C1()-C2()的脂肪酸或其生理上可接受鹽中的一種或一種以 上，其中所述脂肪酸優(yōu)選為硬脂酸、油酸、亞油酸、棕櫚酸、亞油精 酸或十四垸酸。所述的鹽，例如可以為堿金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽等， 或者為堿土金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽等。
本發(fā)明上述所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其還可以包含滲透 壓調(diào)節(jié)劑，例如可以包含重量百分比為0.1%-5%的滲透壓調(diào)節(jié)劑。其 中所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑，沒有特別限制，可以為藥劑上常規(guī)的滲透壓 調(diào)節(jié)劑，例如優(yōu)選滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、 山梨醇或木糖醇中的一種或一種以上。
本發(fā)明上述所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其中所述的抗氧 劑，沒有特別限制，可以為藥劑上常規(guī)的抗氧劑，例如優(yōu)選抗氧劑為 亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、甲醛合亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、硫脲或硫 代硫酸鈉中的一種或一種以上。
作為本發(fā)明一個優(yōu)選的最佳實施方式，所述的鹽酸法舒地爾脂微
球制劑，其特征在于按重量份，鹽酸法舒地爾30份，大豆磷脂50份， 甘油40份，油酸5份，亞硫酸氫鈉12份，注射用玉米油120份，注 射用水1000份。
作為本發(fā)明第二個優(yōu)選的最佳實施方式，所述的鹽酸法舒地爾脂 微球制劑，其特征在于按重量份，鹽酸法舒地爾30份，大豆磷脂80 份，十四烷酸20份，硫代硫酸鈉25份，注射用玉米油90份，注射 用水800份。作為本發(fā)明第三個優(yōu)選的最佳實施方式，所述的鹽酸法舒地爾脂
微球制劑，其特征在于按重量份，鹽酸法舒地爾15份，大豆磷脂130 份，亞油精酸20份，氯化鈉14份，甲醛合亞硫酸氫鈉15份，注射 用玉米油200份，注射用水1000份。
本發(fā)明還提供一種上述所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑的制備 方法，其特征在于通過包含如下步驟的方法制成脂微球注射制劑
(1) 將鹽酸法舒地爾溶于注射用玉米油中，得油相；
(2) 將乳化劑、助乳化劑、滲透調(diào)節(jié)劑和抗氧劑溶于注射用水中， 得水相；
(3) 將油相和水相混合，攪拌乳勻成脂微球。 本發(fā)明令人意外地發(fā)現(xiàn)，以大豆磷脂為乳化劑，以注射用玉米油
作為油相溶劑，包含藥劑上常規(guī)的抗氧劑，制備而成的鹽酸法舒地爾 脂微球注射制劑，不僅工藝簡單、成本低、易于工業(yè)化生產(chǎn)，而且所 得注射劑相對于現(xiàn)有的鹽酸法舒地爾注射劑，具有明顯改善的穩(wěn)定 性。
本發(fā)明提供的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，進行穩(wěn)定性試驗考察， 在高溫60。C、光照4500Lx條件下放置10天，各項檢測指標均無明 顯變化；在高溫4(TC、相對濕度75%±5%條件下加速試驗6個月， 各項檢測指標沒有明顯變化；在高溫25°C、相對濕度60%±10%條 件下長期試驗18個月，各項檢測指標沒有明顯變化。
本發(fā)明提供的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，進行急性毒性試驗、異 常毒性試驗和熱源檢查，均符合規(guī)定，安全性得到證明。本發(fā)明提供的鹽酸法舒地爾脂微球制劑及其制備方法，其突出優(yōu) 點表現(xiàn)在
(1) 鹽酸法舒地爾被包裹于脂微球內(nèi)，大大提高了制劑的穩(wěn)定性， 保證了產(chǎn)品質(zhì)量；
(2) 藥物載體脂微球體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，而且可以
提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用；
(3) 采用常規(guī)的工藝設(shè)備，可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量 穩(wěn)定，是一種獨特和普遍適用的，低成本的工業(yè)化制備方法。
具體實施例方式
以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。
實施例1 鹽酸法舒地爾脂微球制劑的制備 處方(1000瓶) 鹽酸法舒地爾 30g
大豆磷脂 50g 甘油 40g 油酸 5g 亞硫酸氫鈉 12g 注射用玉米油 120g 注射用水 1000g
制備工藝
(1) 將30g鹽酸法舒地爾加入120g注射用玉米油中，得油相；
(2) 將50g大豆磷脂、40g甘油、5g油酸、12g亞硫酸氫鈉溶于水中，得水相；
(3)將油相和水相混合，轉(zhuǎn)移至組織搗碎機中，轉(zhuǎn)速8000r/min， 高速攪拌10分鐘，微孔濾膜過濾，充氮，灌封，115"C高壓滅菌，即 得。
實施例2 鹽酸法舒地爾脂微球制劑的制備 處方(IOOO瓶) 鹽酸法舒地爾 30g
大豆磷脂 80g 十四烷酸 20g 硫代硫酸鈉 25g 注射用玉米油 90g 注射用水 800g
制備工藝
(1) 將30g鹽酸法舒地爾加入90g玉米油中，得油相；
(2) 將80g大豆磷脂、20g十四烷酸、25g硫代硫酸鈉溶于水中， 得水相；
(3) 將油相和水相混合，轉(zhuǎn)移至組織搗碎機中，轉(zhuǎn)速12000r/min， 高速攪拌30分鐘，微孔濾膜過濾，充氮，灌封，115。C高壓滅菌，即得。
實施例3 鹽酸法舒地爾脂微球制劑的制備
處方(IOOO瓶) 鹽酸法舒地爾 15g大豆磷脂130g
亞油精酸20g
氯化鈉14g
甲醛合亞硫酸氫鈉15g
注射用玉米油200g
注射用水1000g
制備工藝
(1) 將15g鹽酸法舒地爾加入200g玉米油中，得油相；
(2) 將130g大豆磷脂、20g亞油精酸、14g氯化鈉、15g甲醛合 亞硫酸氫鈉溶于水中，得水相；
(3) 將油相和水相混合，轉(zhuǎn)移至組織搗碎機中，轉(zhuǎn)速10000r/min， 高速攪拌20分鐘，微孔濾膜過濾，充氮，灌封，115。C高壓滅菌，即 得。
試驗例l粒徑的測定
對實施例1-3制備的脂微球制劑的粒徑進行檢測，具體方法為 取本發(fā)明制備的脂微球注射液5ml，加入至300ml水中，用H3LA920 激光散射粒度儀進行檢測。結(jié)果，70%的粒徑小于150nm， 90%的粒 徑小于200nm，符合靜脈注射用脂微球制劑的相關(guān)要求。
試驗例2包封率的測定
將實施例1-3制備的脂微球制劑高速離心，5000r/min，離心30min， 取清液lml，用乙醇溶解，以高效液相色譜法測定馬來酸桂哌齊特含 量，確定被包封的含量Mp脂微球制劑中馬來酸桂哌齊特總量為Mo，包封率N為
N=M" Mo X 100% 結(jié)果，本發(fā)明制備的脂微球制劑包封率均大于97%。
試驗例3安全性試驗
取實施例1-3制備的脂微球制劑，分別按中國藥典2005版方法進 行無菌和熱源檢查，結(jié)果均符合規(guī)定。
取本發(fā)明制備的脂微球制劑，分別進行過敏性和溶血性試驗，結(jié) 果無過敏性，無溶血性，安全性得到保障。
試驗例4穩(wěn)定性試驗
將以上實施例1-3制備的樣品與上市的鹽酸法舒地爾注射液(天 津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號20080514)在高溫6(TC、光照 4500Lx條件下放置IO天進行影響因素試驗考察，結(jié)果見表l;在高 溫40。C、相對濕度75%±5%條件下6個月，進行加速試驗考察，結(jié) 果見表2;在高溫25。C、相對濕度60%±10%條件下18個月，進行 長期試驗考察，檢測各項質(zhì)量指標的變化，結(jié)果見表3。
表1影響因素結(jié)果
時間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì) (%)含里 (%)
實施例1乳白色澄明溶5.8符合規(guī)定0.26100.1
實施例2欣 乳白色澄明溶5.7符合規(guī)定0.2799.9
o天液
實施例3乳白色澄明溶6.0符合規(guī)定0.2799.7
液
上市制劑無色澄明溶液6.1符合規(guī)定0.33100.0
10天實施例1乳白色澄明溶5.7符合規(guī)定0.2899.9
高溫60 液
11。c實施例2乳白色澄明溶5.7符合規(guī)定0.2999.8
液
實施例3乳白色澄明溶5.9符合規(guī)定0.2899.7
液
上市制劑無色澄明溶液5.6符合規(guī)定0.3999.2
實施例1乳白色澄明溶 、、/汰5.8符合規(guī)定0.30100.0
io天實施例2欣 乳白色澄明溶5.6符合規(guī)定0.2999.7
光照液
4500Lx實施例3乳白色澄明溶6.0符合規(guī)定0.2899.6
液
上市制劑無色澄明溶液5.5符合規(guī)定0.4199.1
表2 加速試驗結(jié)果
性狀
酸度 澄明度
有關(guān)物質(zhì) (%)
(%)
時間 樣品
實施例1 實施例2
1月
實施例3
上市制劑 實施例1
實施例2
2月
實施例3
上市制劑 實施例1
實施例2
3 S 實施例3
上市制劑
乳白色澄明溶 液
乳白色澄明溶 液
乳白色澄明溶 液
無色澄明溶液 乳白色澄明溶 液
乳白色澄明溶 液
乳白色澄明溶 液
無色澄明溶液 乳白色澄明溶 液
乳白色澄明溶 液
乳白色澄明溶 液
無色澄明溶液
5.7 符合規(guī)定
5.7 符合規(guī)定
5.9 符合規(guī)定
5.9 符合規(guī)定 ~~符合規(guī)定
5.6 符合規(guī)定
5.8 符合規(guī)定
5.7 符合規(guī)定
5.7 符合規(guī)定
5.8 符合規(guī)定
5.9 符合規(guī)定
5.5 不符合規(guī) 定
0.27 100.0
0.27 99.9
0,28 99.7
0.35 99.5
0.29 99.6
0.28 99.6
0.38 99.3
0.30 99.7
0.29 99.5
0.40 99.1
0.31 99.6
0.30 99.5
AB 實施例l 乳白色澄明溶 5.6 符合規(guī)定 6月 液
實施例2乳白色澄明溶 5.7 符合規(guī)定 液
實施例3乳白色澄明溶 5.8 符合規(guī)定液
上市制劑無色澄明溶液 5.1 不符合規(guī)0.44 98.6
定
表3長期試驗結(jié)果
時間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì) (%)含里 (%)
3月實施例1 實施例2 實施例3 上市制劑乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 無色澄明溶液5.8 5.6 5.9 5.8符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定0.27 0.28 0.27 0.36跳l 99.8 99.6 99.5
6月實施例1 實施例2 實施例3 上市制劑乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 無色澄明溶液5.7 5.6 5.9 5.6符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定0.29 0.29 0.28 0.3999.9 99.7 99.6 99.2
9月實施例1 實施例2 實施例3 上市制劑乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 無色澄明溶液5.6 5.6 5.8符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定0.30 0.31 0.30 0.4299.8 99.6 99.5 98.6
12月實施例1 實施例2 實施例3 上市制劑乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 無色澄明溶液5.7 5,6 5.9 5.3符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定 不符合規(guī)定0.31 0.31 0.29 0.4699.7 99.6 99.5 98.2
18月實施例1 實施例2 實施例3 上市制劑乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 乳白色澄明溶液 無色澄明溶液5.6 5,8 5.1符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定 不符合規(guī)定0.32 0.33 0.32 0.5299.6 99.5 99.6 97.9
由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)加速3月、6月，長期12月、18月時上市的鹽酸 法舒地爾注射液澄明度不符合規(guī)定，pH值下降較大，含量降低明顯， 有關(guān)物質(zhì)升高；而本發(fā)明制備的樣品外觀性狀沒有明顯變化，為乳白 色澄明溶液，澄明度、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯的變化。 說明本發(fā)明制備的樣品長期貯存質(zhì)量穩(wěn)定性更好。
對比例1 鹽酸法舒地爾脂微球制劑的制備
處方(IOOO瓶) 鹽酸法舒地爾 30g
13蛋黃卵磷脂 50g
甘油 40g
油酸 5g
亞硫酸氫鈉 12g
注射用玉米油 120g
注射用水 1000g
制備工藝同實施例1，結(jié)果制得的脂微球制劑包封率較低，按試 驗例2方法檢測，僅為79%;進行試驗例4穩(wěn)定性試驗，含量明顯降 低，有關(guān)物質(zhì)升高，pH值變化較大，澄明度不符合規(guī)定；脂微球粒 徑按試驗例1方法進行檢測，粒徑為200-700nm，分布不均勻，不符 合靜脈注射的相關(guān)要求。
對比例2 鹽酸法舒地爾脂微球制劑的制備
處方(1000瓶) 鹽酸法舒地爾 30g
膽固醇 80g
十四烷酸 20g
硫代硫酸鈉 25g
注射用玉米油 90g
注射用水 800g
制備工藝同實施例2，結(jié)果制得的脂微球制劑包封率較低，按試 驗例2方法檢測，僅為66%;進行試驗例4穩(wěn)定性試驗，含量明顯降 低，pH值變化較大；對比例3 鹽酸法舒地爾脂微球制劑的制備 處方(1000瓶) 鹽酸法舒地爾 15g
月桂酸單甘油酯 130g 亞油精酸 20g 氯化鈉 14g 甲醛合亞硫酸氫鈉 15g 注射用玉米油 200g 注射用水 1000g 制備工藝同實施例3，結(jié)果制得的脂微球制劑包封率較低，按試 驗例2方法檢測，僅為70%;進行試驗例4穩(wěn)定性試驗，含量明顯降 低，有關(guān)物質(zhì)升高，澄明度不符合規(guī)定；脂微球粒徑按試驗例1方法 進行檢測，粒徑為500-800nm，分布不均勻，不符合靜脈注射的相關(guān) 要求。
己經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實施例對本發(fā)明作了描述。應(yīng)當理解的是前面的描 述和實施例僅僅為了舉例說明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的精神和 范圍的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計出本發(fā)明的多種替換方案和 改進方案，其均應(yīng)被理解為在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于以鹽酸法舒地爾為活性成分，以大豆磷脂為乳化劑，包含抗氧劑、注射用玉米油、注射用水制備而成的脂微球注射制劑。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于按重 量百分比，鹽酸法舒地爾0.5%-5%，大豆磷脂5%-30%，抗氧劑0.1%-5%，注射用玉米油1%-50%，注射用水20%-80%。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l-2所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于按 重量百分比，鹽酸法舒地爾1%-3%，大豆磷脂10°/。-20%，抗氧劑 0.5%-2%，注射用玉米油5%-30%，注射用水30%-70%。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l-3所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于還 包含重量百分比為1%-5%的助乳化劑，優(yōu)選助乳化劑為C『C2o的脂肪 酸或其生理上可接受鹽中的一種或幾種，所述脂肪酸優(yōu)選為硬脂酸、 油酸、亞油酸、棕櫚酸、亞油精酸或十四垸酸。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l-4所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于還 包含重量百分比為0.1%-5%的滲透壓調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘 油、氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一種或幾種。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l-5所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于所 述的抗氧劑為亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、甲醛合亞硫酸氫鈉、抗壞血 酸、硫脲或硫代硫酸鈉中的一種或多種。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l-6所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于按 重量份，鹽酸法舒地爾30份，大豆磷脂50份，甘油40份，油酸5 份，亞硫酸氫鈉12份，注射用玉米油120份，注射用水1000份。
8、 根據(jù)權(quán)利要求l-6所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于按 重量份，鹽酸法舒地爾30份，大豆磷脂80份，十四烷酸20份，硫代 硫酸鈉25份，注射用玉米油90份，注射用水800份。
9、 根據(jù)權(quán)利要求l-6所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于按 重量份，鹽酸法舒地爾15份，大豆磷脂130份，亞油精酸20份，氯化 鈉14份，甲醛合亞硫酸氫鈉15份，注射用玉米油200份，注射用水 1000份。
10、 根據(jù)權(quán)利要求l-9所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，其特征在于通 過包含如下步驟的方法制備而成脂微球注射制劑(1) 將鹽酸法舒地爾溶于注射用玉米油中，得油相；(2) 將乳化劑、助乳化劑、滲透調(diào)節(jié)劑和抗氧劑溶于注射用水中，得 水相；(3) 將油相和水相混合，攪拌乳勻成脂微球。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸法舒地爾脂微球制劑及其制備方法。所述的鹽酸法舒地爾脂微球制劑，以大豆磷脂為乳化劑，以注射用玉米油作為油相溶劑，包含藥劑上常規(guī)的抗氧劑，制備而成的鹽酸法舒地爾脂微球注射制劑，不僅工藝簡單、成本低、易于工業(yè)化生產(chǎn)，而且所得注射劑相對于現(xiàn)有的鹽酸法舒地爾注射劑，具有明顯改善的穩(wěn)定性。
文檔編號A61P9/10GK101507707SQ200910131198
公開日2009年8月19日 申請日期2009年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月8日
發(fā)明者鄧菊娟 申請人:鄧菊娟