專利名稱：非腸道順鉑乳劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及減少毒性的順鉑乳劑制劑，該乳劑適用于非腸道給藥。
背景技術(shù)：
順鉑-順-二氨基-二氯鉑(CDDP)是含有中心鉑原子的重金屬配合物，在鉑原子周圍有兩個(gè)氯原子和兩個(gè)順位的銨分子。它是有效的抗癌藥物，用于治療各種實(shí)體瘤，尤其是睪丸、卵巢和膀胱瘤。順鉑與DNA堿基共價(jià)結(jié)合并破壞DNA功能。順鉑在細(xì)胞內(nèi)和血液內(nèi)被巰基滅活。
US 4302446(1981)和US 4322391(1982)專利描述了制備易溶的微晶形式的順鉑。US 4310515(1982)專利描述了無(wú)菌順鉑水溶液的制備方法。US 4915956(1990)專利還描述了制備無(wú)菌順鉑水溶液的類似方法。
順鉑以水溶液形式給藥時(shí)對(duì)腎、骨髓和耳朵具有很高的毒性。腎毒性是主要的劑量限制因素，因?yàn)?0％順鉑經(jīng)過(guò)腎、通過(guò)腎小球過(guò)濾和腎小管分泌從體內(nèi)排出(Physician Desk Reference 53rd edition；1999)。
曾有多種嘗試以減少該藥物的腎毒性。這些嘗試包括適當(dāng)水合，以及在給藥前和給藥后24小時(shí)保持排尿，在開(kāi)始順鉑治療前30分鐘靜脈輸注劑量為910mg/m2的Amifostine。然而發(fā)現(xiàn)這些方法均是不適當(dāng)?shù)摹?br> 其他使順鉑腎毒性減到最小的嘗試包括聯(lián)合化療、制備順鉑類似物、將順鉑包埋在脂質(zhì)體中等。
順鉑難于有效地包在脂質(zhì)體中，因?yàn)槠渌苄缘?。另外，它難于使脂質(zhì)體制劑穩(wěn)定，因?yàn)閾?jù)報(bào)道，在貯藏期間順鉑不能保留在脂質(zhì)體制劑中(Potkul等，Am.J.Obstet.Gynecol.164(2)652-658；1991，Gondal等，Eur.J.Cancer 29A(11)1536-1542；1993，Weiss等，Drugs 46(3).360-377；1993)。
本發(fā)明的主要目的是研制適用于對(duì)人和其他哺乳動(dòng)物非腸道給藥、同時(shí)不象常規(guī)水溶液那樣具有毒性的、作為有效抗腫瘤藥物的順鉑制劑。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明涉及水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，該組合物含有a)選自植物油、中鏈或長(zhǎng)鏈脂肪酸酯、分級(jí)油或改性油的油相；b)順鉑(摻入油相中)；c)乳化劑例如天然磷脂；改性磷脂、合成非離子表面活性劑；d)選自化合物例如甘油、甘露糖醇、葡萄糖的張力調(diào)節(jié)劑；e)選自化合物例如乙二胺四乙酸鹽、甲磺酸去鐵胺的螯合劑；和f)水。
上述組合物的制備方法包括將順鉑分散在油相中，用張力調(diào)節(jié)劑、螯合劑制備水相；調(diào)節(jié)pH至8-11，并在將乳化劑加入水相或油相或者加入兩相中之后使兩相乳化；使乳液均化至粒度小于2微米，保持均化產(chǎn)物的溫度低于25℃；過(guò)濾，在氮?dú)夥障卵b入玻璃容器中，密封裝填好的容器，并用高壓滅菌法使密封容器滅菌。
本發(fā)明組合物含有0.005％-0.5％重量的順鉑。優(yōu)選的是，該組合物含有0.05-0.1％重量的順鉑，更優(yōu)選的是約0.05％或約0.1％重量的順鉑。
在乳化前將順鉑分散在油相中。油相的含量為組合物重量的至多30％，優(yōu)選5-25％，更優(yōu)選約10％或約20％。通常，所用油相為植物油，并且可以是一種或多種植物油，例如豆油、芝麻油、棉籽油、紅花油、向日葵油、花生油、玉米油、蓖麻子油或橄欖油。優(yōu)選的植物油是豆油。
或者，油相是中鏈或長(zhǎng)鏈脂肪酸酯如單、二或三酸甘油酯或制備的物質(zhì)如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酸乙酯、甘油酯或聚烴氧基氫化蓖麻油。油相還可以包括分級(jí)油例如分級(jí)椰子油或改性豆油。本發(fā)明組合物還可以含有兩種或多種上述油狀載體的混合物。
用乳化劑將分散在油相中的順鉑乳化，得到油包水乳劑。合適的乳化劑包括天然產(chǎn)生的磷脂和改性磷脂。天然產(chǎn)生的磷脂包括卵磷脂和大豆磷脂?；蛘?，乳化劑可以是合成的非離子表面活性劑例如乙氧基化的醚和酯以及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。用于本發(fā)明的乳化劑可以含有兩種或多種上述乳化劑的混合物。優(yōu)選的乳化劑是卵磷脂和大豆磷脂。
本發(fā)明組合物宜通過(guò)使用螯合劑配制成排除重金屬污染的形式。螯合劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA的衍生物和甲磺酸去鐵胺或其混合物。所用螯合劑尤其是乙二胺四乙酸二鈉。
將本發(fā)明組合物配制成pH為6.0-8.5的形式。用堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀或其混合物調(diào)節(jié)pH。
通過(guò)摻入張力調(diào)節(jié)劑如甘油、甘露糖醇、葡萄糖或其混合物使本發(fā)明組合物與血液等滲。優(yōu)選的張力調(diào)節(jié)劑是甘油。
本發(fā)明組合物優(yōu)選是無(wú)菌水包油乳劑，并且是按照常規(guī)制造方法、采用無(wú)菌技術(shù)或者通過(guò)高壓滅菌法終點(diǎn)滅菌制備的。
在本發(fā)明主要的實(shí)施方案中，將順鉑分散在油相中。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所制備的乳劑類型是水包油型，并且順鉑在油相中。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，在乳劑中使用螯合劑以使乳劑穩(wěn)定和防止其變色。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，經(jīng)過(guò)反復(fù)的循環(huán)進(jìn)行均化，使冷卻均化產(chǎn)物至低于約25℃溫度時(shí)，粒度/球劑大小小于2微米。
本發(fā)明組合物使產(chǎn)品具有減低的毒性，同時(shí)因?yàn)槠淞６刃《m用于非腸道使用。本發(fā)明組合物一定是無(wú)菌的，因?yàn)樵摦a(chǎn)物是通過(guò)終點(diǎn)高壓滅菌法滅菌的。本發(fā)明組合物易于使用，因?yàn)樵摦a(chǎn)物可以用5％葡萄糖注射液或鹽水稀釋，從而得到所需的非腸道給藥濃度。本發(fā)明組合物還具有延長(zhǎng)的架藏期，因此適于可預(yù)先銷售產(chǎn)品。
實(shí)施例下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。這些實(shí)施例僅僅是說(shuō)明性的，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
在這些實(shí)施例中所用的所有原料均是非腸道級(jí)的。所用設(shè)備是常規(guī)的。整個(gè)加工過(guò)程在控制環(huán)境的區(qū)域中進(jìn)行。在加工批料中用氮保護(hù)。
實(shí)施例I組分a)順鉑0.05％重量b)豆油10％重量c)卵磷脂1.2％重量d)甘油2.25％重量e)乙二胺四乙酸二鈉0.005％重量f)氫氧化鈉g)水加至100％油相-預(yù)先保持在約70℃，將順鉑分散在經(jīng)過(guò)濾的豆油中。
水相-保持在約70℃，將甘油和EDTA二鈉加入注射用水中。將卵磷脂分散在該水溶液中，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至8-11。
在高速攪拌下，將上述制備的油相加入水相中。所形成的乳劑通過(guò)高壓均化器。反復(fù)均化直至球徑大小/粒徑小于2微米。在每一均化循環(huán)后，將產(chǎn)物立即冷卻至低于25℃。
將均化的乳劑過(guò)濾并在氮?dú)夥障卵b入玻璃容器中，密封并高壓滅菌。該實(shí)施例的終產(chǎn)物含有0.5mg/ml順鉑。
實(shí)施例II在該實(shí)施例中制備的組合物與實(shí)施例I具有相同的組分，不同的是某些組分的用量有所變化，如下所示ii)順鉑0.1％重量iii)豆油20％重量iii)EDTA二鈉0.05％重量如實(shí)施例I所述進(jìn)行加工。
該實(shí)施例的終產(chǎn)物含有1mg/ml順鉑。
按照實(shí)施例I制備的順鉑的水包油乳劑用于小鼠的毒性研究。
在小鼠中的毒性研究在小鼠中，對(duì)按照實(shí)施例I所述方法制備的順鉑水包油乳劑和按照常規(guī)方法制備的順鉑水溶液的毒性進(jìn)行研究。
a)進(jìn)行如下的試驗(yàn)，并進(jìn)行下表中所示的觀察參數(shù) 實(shí)施例I的順鉑O/W乳劑順鉑水溶液(常規(guī)的)(22mg/kg)*(22mg/kg)*BUN13mg/dl 99.9mg/dl血尿 28mg/dl 214mg/dl肌酸酐 0.5mg/dl1.9mg/dlSGOT 200單位 605單位SGPT 78單位 109單位*順鉑的劑量b)病理組織學(xué)研究在小鼠中進(jìn)行的病理組織學(xué)研究表明，當(dāng)以等劑量進(jìn)行研究時(shí)，在順鉑水溶液組中腎的損害程度比順鉑乳劑組更嚴(yán)重。
c)亞急性毒性研究在小鼠中進(jìn)行的亞急性毒性研究中，以14天為周期，經(jīng)腹膜內(nèi)施用順鉑乳劑和順鉑水溶液。有如下發(fā)現(xiàn)注射2mg/kg順鉑水溶液的小鼠顯示62.5％的死亡率，而注射4mg/kg以及更高劑量順鉑水溶液的小鼠顯示100％的死亡率。
注射10mg/kg劑量順鉑乳劑的小鼠僅顯示37.5％的死亡率。
LD50(腹膜內(nèi))順鉑水溶液-22mg/kg順鉑o/w乳劑 -50mg/kg當(dāng)以2mg/kg-10mg/kg順鉑的劑量范圍對(duì)各種參數(shù)如器官重量、體重、食物消耗、血液學(xué)參量進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，實(shí)施例I的順鉑乳劑僅在10mg/kg的最高劑量顯示出毒性，而順鉑水溶液在從2-10mg/kg的所有劑量范圍內(nèi)均顯示出毒性。該研究表明，由實(shí)施例I的方法制備的順鉑乳劑比常規(guī)順鉑水溶液的毒性更低。
該研究清楚地表明本發(fā)明方法制備的乳劑是協(xié)同組合物。
權(quán)利要求
1.水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，該組合物含有a)選自植物油、中鏈或長(zhǎng)鏈脂肪酸酯、分級(jí)油或改性油的油相；b)順鉑(摻入油相中)；c)乳化劑例如天然磷脂；改性磷脂、合成非離子表面活性劑；d)選自化合物例如甘油、甘露糖醇、葡萄糖的張力調(diào)節(jié)劑；e)選自化合物例如乙二胺四乙酸鹽、甲磺酸去鐵胺的螯合劑；和f)水。
2.權(quán)利要求1的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，其中順鉑的含量為組合物重量的0.005％-0.5％。
3.權(quán)利要求1或2的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，其中順鉑的含量為組合物重量的0.05％-0.1％。
4.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，其中順鉑的含量為組合物重量的約0.05％。
5.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，其中順鉑的含量為組合物重量的約0.1％。
6.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，其中油相的含量在組合物重量中最高達(dá)30％。
7.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，其中油相的含量為組合物重量的約10％-20％。
8.權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，其中油相是植物油或分級(jí)植物油或改性植物油或脂肪酸酯或其混合物。
9.權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，其中植物油是豆油。
10.權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，其中所用螯合劑是乙二胺四乙酸二鈉。
11.權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，其中乙二胺四乙酸二鈉的含量在組合物重量中最高達(dá)約0.1％。
12.權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，其中乙二胺四乙酸二鈉的含量為組合物重量的約0.005％-0.05％。
13.權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，其中所用乳劑是天然磷脂。
14.權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，其中天然磷脂是卵磷脂或大豆磷脂或其混合物。
15.權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，其中所用張力調(diào)節(jié)劑的量是足以使產(chǎn)物與血液等滲的量。
16.權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，其中所用張力調(diào)節(jié)劑是甘油。
17.權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，其中甘油的含量為組合物重量的約2.25％。
18.權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物，其中使用氫氧化鈉水溶液得到所需的pH。
19.權(quán)利要求1-18中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法，該方法包括將順鉑分散在油相中，用張力調(diào)節(jié)劑、螯合劑制備水相；調(diào)節(jié)pH至8-11，并在將乳化劑加入水相或油相或者加入兩相中之后使兩相乳化；使乳液均化至粒度小于2微米，保持均化產(chǎn)物的溫度低于約25℃；過(guò)濾，在氮?dú)夥障卵b入玻璃容器中，密封裝填好的容器，并用高壓滅菌法使密封容器滅菌。
20.權(quán)利要求19中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法，其中順鉑的含量為組合物重量的0.005％-0.5％。
21.權(quán)利要求19或20的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法，其中順鉑的含量為組合物重量的0.05％-0.1％。
22.權(quán)利要求19-21中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法，其中順鉑的含量為組合物重量的約0.05％。
23.權(quán)利要求19-21中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法，其中順鉑的含量為組合物重量的約0.1％。
24.權(quán)利要求19-23中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法，其中油相的含量在組合物重量中最高達(dá)30％。
25.權(quán)利要求19-24中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法，其中油相的含量為組合物重量的約10％-20％。
26.權(quán)利要求19-25中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法，其中油相是植物油或分級(jí)植物油或改性植物油或脂肪酸酯或其混合物。
27.權(quán)利要求19-26中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法，其中植物油是豆油。
28.權(quán)利要求19-27中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法，其中所用螯合劑是乙二胺四乙酸二鈉。
29.權(quán)利要求19-28中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法，其中乙二胺四乙酸二鈉的含量在組合物重量中最高達(dá)約0.1％。
30.權(quán)利要求19-29中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法，其中乙二胺四乙酸二鈉的含量為組合物重量的約0.005％-0.05％。
31.權(quán)利要求19-30中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法，其中所用乳劑是天然磷脂。
32.權(quán)利要求19-31中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法，其中天然磷脂是卵磷脂或大豆磷脂或其混合物。
33.權(quán)利要求19-32中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法，其中所用張力調(diào)節(jié)劑的量是足以使產(chǎn)物與血液等滲的量。
34.權(quán)利要求19-33中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法，其中所用張力調(diào)節(jié)劑是甘油。
35.權(quán)利要求19-34中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法，其中甘油的含量為組合物重量的約2.25％。
36.權(quán)利要求19-35中任何一項(xiàng)的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法，其中使用氫氧化鈉水溶液得到所需的pH。
37.基本上如正文和實(shí)施例中所述的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物。
38.基本上如正文和實(shí)施例中所述的水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥的無(wú)菌藥物順鉑組合物的制備方法。
全文摘要
本發(fā)明描述了水包油乳劑形式的低毒性非腸道給藥無(wú)菌藥物順鉑組合物。該組合物基本上由水包油乳劑組成，順鉑在油相中。本發(fā)明描述了這些協(xié)同組合物的制備方法。順鉑分散在油相中，并用含有乳化劑的水相乳化。組合物中乙二胺四乙酸鹽的量是足以使產(chǎn)物穩(wěn)定并防止產(chǎn)物在高壓滅菌過(guò)程中變色的量。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1630524SQ00813548
公開(kāi)日2005年6月22日 申請(qǐng)日期2000年7月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月28日
發(fā)明者S·A·派, S·H·里范卡爾, S·S·科查雷卡 申請(qǐng)人:高塔姆·文諾德·達(dá)夫塔里