專利名稱：雙環(huán)芳基甲酰胺及其治療應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)化合物及其可藥用鹽，它們的產(chǎn)生方法和制劑以及作為藥物的應用。
背景技術：
歐洲藥物化學雜志(Eur.J.Med.Chem.),(1994)29:75記載了具有抗凝集活性的2-噻吩基苯并噁唑。
EP-A-0116938和藥物化學雜志(J.Med.Chem.),(1978)30,62描述了作為脂肪分解抑制劑、用于治療局部缺血性心臟病和血甘油三酯過多的雜芳氧基甲酰胺。
WO-A-9406783和WO-A-9406782描述了具有殺昆蟲、殺線蟲、殺螨和殺真菌活性的雜芳基磺酰胺類化合物。
WO-A-9604251記載了作為緩激肽抑制劑的雜芳基化合物的芳氧基衍生物。
在WO-A-9408962中記載了作為纖維蛋白原拮抗劑的雜芳基化合物。
EP-A-0498722描述了雜芳基化合物的酰胺衍生物。
在EP-A-0456067中公開了作為動物行為促進劑的喹喔啉類。
WO-A-9422839描述了作為多巴胺拮抗劑的苯并咪唑類化合物。
DE-A-4237617公開了作為抗寄生蟲藥物的咪唑類化合物。
磷酸二酯酶(PDE)和腫瘤壞死因子(TNF)、它們的作用方式和作為抑制劑的治療用途記載于WO-A-9720833和PCT/GB97/01361中，這些文獻均引入本文以供參考。這兩篇文獻還公開了具有作為PDE和TNF抑制劑用途的羧酰胺類化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下面的式(ⅰ)化合物通過抑制腫瘤壞死因子和/或通過抑制磷酸二酯酶Ⅳ治療疾病，例如與介導細胞活動的蛋白有關的疾病的藥物用途。依據(jù)本發(fā)明，新化合物是式(ⅰ)化合物及其可藥用鹽
其中(1)X是N并且(a)Z是=CR1-CR2=以及Y是N，(b)Z=CR1-以及Y是O、S或NR4，或者(c)Z是=CR1-N=以及Y是CR2，或者(2)X是NR4，Z是-CR1=以及Y是N；Q是O或S；R1和R2相同或不同，各自是COR6、C(=NOR6)R13、烷基-C(=NOR6)R13、NR8R9、CON(R6)2、鹵素、CF3、CN、CO2H、CO2R10、R6、CO-het，其中het是通過環(huán)上N原子相連的雜環(huán)(如嗎啉或哌啶)并可任意地被一個或多個R14取代，或者
R3是OH、硫烷基，或者C1-6烷氧基或環(huán)烷氧基，它們各自可任意地被一個或多個鹵原子取代；R4是H或烷基；R5是芳基或雜芳基，它們各自可任意地被一個或多個選自下述的取代基取代鹵素、任意被鹵素取代的烷基、羥基、任意被鹵素取代的烷氧基、CO2H、CO2R10、CONR11R12、COR10、SO2R10、SO2NR11R12、NR8R9和CN；R6各自獨立地是H或選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基的基團，這些基團可在任何位置被R7取代；R7是烷基、羥基、OR10、NR8R9、CN、CO2H、CO2R10、CONR11R12或COR10；R8是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基或雜環(huán)磺?；?；R9是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基；或者NR8R9是任意被R14取代的雜環(huán)(如嗎啉或哌啶)；R10是烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基；R11和R12相同或不同，各自是H或R10；R13是任意被一個或多個R7取代的R10；R14是烷基、芳烷基或雜芳烷基；并且R15是烷基，V是O或S，以及n是2-4。
本發(fā)明的化合物具有雙環(huán)的芳核。依據(jù)X、Y和Z的定義，它們是(1a)喹喔啉，(1b)苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑，(1c)喹唑啉或(2)苯并咪唑類(由1b化合物經(jīng)不同取代的產(chǎn)物)。優(yōu)選的化合物是從屬權利要求中限定的化合物。發(fā)明描述適宜的可藥用鹽是可藥用的堿鹽和可藥用的酸加成鹽。帶有酸基的某些式(ⅰ)化合物形成堿鹽。適宜的可藥用堿鹽包括金屬鹽，如堿金屬鹽，例如鈉鹽；或者如用乙二胺得到的有機胺鹽。
帶有氨基的某些式(ⅰ)化合物形成酸加成鹽。適宜的酸加成鹽包括可藥用的無機鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、鹽酸鹽和氫溴酸鹽以及可藥用有機酸加成鹽，如乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲磺酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽和葡萄糖-1-磷酸鹽。式(ⅰ)化合物的可藥用鹽可采用常規(guī)方法制備。
本領域專業(yè)技術人員會認識到，某些式(ⅰ)化合物可以一種以上的互變異構形式存在。因此，本發(fā)明涉及到所有的互變異構形式。顯然，本發(fā)明的化合物可包含一個或多個不對稱取代的碳原子。式(ⅰ)化合物中的一個或多個不對稱中心的存在可導致立體異構體，故在各種情況下，應理解本發(fā)明涉及所有這些立體異構體，包括對映異構體、非對映異構體和它們的包括外消旋混合物的混合物。
本文采用的術語烷基當單獨使用或作為另一個基團的一部分使用時，包括含至多6個原子的直鏈或支鏈烷基。烷氧基表示烷基-O-基，其中的烷基如前所述。環(huán)烷基包括約3-10個碳原子的非芳香單環(huán)或多環(huán)系。環(huán)烷基可任意地是部分不飽和的。環(huán)烷氧基是指環(huán)烷基-O-基，其中環(huán)烷基如上所定義。芳基是指含約6-10個碳原子的芳香單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)。芳烷基是指芳基-烷基-，其中的芳基和烷基如本文所定義。雜芳烷基是指雜芳基-烷基，雜環(huán)烷基是指雜環(huán)-烷基。烷基羰基是指烷基-CO-，其中的烷基如前所述。芳基羰基是指芳基-CO-，其中的芳基如前所述。雜芳基羰基是指雜芳基-CO-，雜環(huán)羰基是指雜環(huán)-CO-。芳基磺?；侵阜蓟?SO2-，其中的芳基如前所述。雜芳基磺?；侵鸽s芳基-SO2-，雜環(huán)磺?；侵鸽s環(huán)-SO2-。烷氧羰基是指烷氧基-CO-，其中的烷氧基如前所述。烷基磺?；侵竿榛?SO2-，其中的烷基如前所述。雜環(huán)是指約5-約10元的單環(huán)或多環(huán)系(它可以是飽和的或部分不飽和的)，其中的一個或多個環(huán)原子不是碳原子，而是選自氮、氧或硫的原子。雜芳基是指約5-約10元的芳香單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系，其中的一個或多個環(huán)原子不是碳原子，而是選自氮、氧或硫的原子；如果合適，N原子可以是N-氧化物形式的。雜環(huán)是指約5-約10元的飽和或部分飽和的單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系，其中的一個或多個環(huán)原子不是碳原子，而是選自氮、氧或硫的原子。鹵素是指氟、氯、溴或碘。
“TNF介導的疾病或癥狀”是指任何其中通過TNF本身的產(chǎn)生或TNF引起另一種細胞因子的釋放，例如但不限于IL-1或IL-6,TNF從而起作用的疾病癥狀。其中例如IL-1是一種應答TNF而作用增強和分泌增加的主要成分的病癥被認為是通過TNF介導的病癥。由于TNF-β(還稱為淋巴細胞毒素)與TNF-α(還稱為惡液質素)有著相近的結構同源性，還由于它們都引發(fā)類似的生物反應并與相同的細胞受體結合，TNF-α和TNF-β又都被本發(fā)明的化合物抑制，因此除非另外說明，本文將這些統(tǒng)稱為“TNF”。
本發(fā)明涉及一種在有需要的哺乳動物中介導或抑制PDEⅣ的酶活性或催化活性的方法和在有需要的哺乳動物中抑制TNF產(chǎn)生的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用有效量的式(ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
PDE Ⅳ抑制劑用于治療各種變態(tài)反應和炎癥疾病，包括哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性呼吸道疾病、慢性肺部炎癥、變應性皮炎、變應性濕疹、蕁麻疹、變態(tài)反應性鼻炎、變態(tài)反應性結膜炎、青春期結膜炎、眼部炎癥、眼部變態(tài)反應、嗜酸性內芽腫、牛皮癬、別赫捷列夫氏病、紅斑、變態(tài)反應性紫癜性腎炎、關節(jié)炎癥、關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎和其它關節(jié)炎適應癥，如類風濕脊椎炎和骨關節(jié)炎，膿毒性休克、潰瘍性結腸炎、節(jié)段性回腸炎、心肌和腦部的再灌注損傷、慢性腎小球性腎炎、內毒素性休克和成年人呼吸窘迫綜合癥。此外，PDEⅣ抑制劑可用于治療糖尿病和與腦代謝抑制有關的適應癥，例如腦衰老、老年性癡呆(阿爾茨海默氏癥)、與帕金森氏病有關的記憶損傷、抑郁和多發(fā)性梗塞性癡呆。PDEⅣ抑制劑還可用于治療通過神經(jīng)保護活性得到改善的適應癥，如心搏停止、中風和間歇性跛行。另外，PDEⅣ抑制劑可用作胃保護劑。本發(fā)明治療方法的優(yōu)選實施方案是治療哮喘。
本文中認為可治療的病毒是那些感染結果產(chǎn)生了TNF或那些通過直接或間接地減少復制而對式(ⅰ)TNF抑制劑抑制作用敏感的病毒。這些病毒包括，但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨細胞病毒(CMV)，流感病毒，腺病毒和皰疹病毒，例如但不限于帶狀皰疹和單純性皰疹病毒。
更具體地說，本發(fā)明涉及一種治療受人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的哺乳動物的方法，包括向該哺乳動物施用TNF有效抑制量的式(ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物還可用于除人以外的需抑制TNF產(chǎn)生的動物的相關性獸醫(yī)治療?？芍委熁蝾A防的TNF介導的動物疾病包括例如上面所述的那些，尤其是病毒性感染。這類病毒的實例包括，但不限于貓免疫缺陷病毒(FIV)或其它逆轉錄病毒感染，如馬感染性貧血病毒、山羊關節(jié)炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒、呼吸困難病毒和其它慢病毒屬病毒。
本發(fā)明的化合物還可用于治療寄生蟲、酵母和真菌感染，其中的這類酵母和真菌對通過TNF的上調節(jié)作用敏感或在體外引起TNF的產(chǎn)生。優(yōu)選治療的病癥為真菌性腦膜炎。
式(ⅰ)化合物優(yōu)選是可藥用形式的?？伤幱眯问教貏e是指排除一般藥用添加劑如稀釋劑和載體外，其具有可藥用水平的純度，但不包含在正常劑量水平被認為有毒性的物質?？伤幱盟降募兌葘⑹侵辽?0％(不包括常用的藥物添加劑)，優(yōu)選75％，更優(yōu)選90％，最優(yōu)選95％。
本發(fā)明還提供了一種制備式(ⅰ)化合物的方法，其中R1-R15及Q、X、Y和Z如上所定義。顯然，在上述各種化合物中存在和仍需保留的功能基，如氨基、羥基或羧基在任何反應開始之前，需加以保護。例如，保護基的除去可發(fā)生在各反應的最后一步。對這類功能基的適宜保護基是本領域專業(yè)人員十分清楚的。具體參見《有機合成中的保護基》(ProtectiveGroups in Organic Synthesis,Wiley Interscience,TW Greene)。制備其中R1包含-OH的式(ⅰ)化合物的方法包括使其中R3包含適宜的-OP(其中P表示適宜的保護基，如芐基)基團的式(ⅰ)化合物脫保護(例如通過氫解或水解)。
制備式(ⅰ)化合物的方法包括將適宜的式(ⅱ)羧酸與適宜的式(ⅲ)胺反應，
(ⅱ) (ia)其中R3a表示式(ⅰ)中定義的R3或可轉化為R3的基團，R4a和R5a類似地分別表示R4和R5可分別轉化為R4和R5的基團并且X’、Y’和Z’分別表示X、Y或Z或者可分別轉化為X、Y和Z的基團；之后，如果需要，將基團R3a轉化為R3和/或R4a轉化為R4和/或R5a轉化為R5和/或X’轉化為X和/或Y’轉化為Y和/或Z’轉化為Z。式(ⅱ)羧酸與式(ⅲ)胺的反應可在本領域專業(yè)人員已知的任何適宜條件下進行。優(yōu)選在與式(ⅲ)的胺反應之前，將羧酸轉化為酰氯，混合酸酐或其它活性中間體。與式(ⅲ)胺的反應優(yōu)選在有適宜堿，如胺(例如三乙胺)的存在下，優(yōu)選在適宜的溶劑如二氯甲烷中進行。在某些情況下，需使用較強的堿，如氫化鈉和極性溶劑，如二甲基甲酰胺。
式(ⅱ)羧酸或是有市售的已有描述的化合物，或可使用本領域專業(yè)人員已知的標準條件制備。例如式(ⅱ)羧酸可由式(ⅳ)化合物方便地制備通過甲酰化得到式(ⅴ)的醛，然后氧化得到式(ⅱ)的酸；或者通過溴化得到式(ⅵ)的溴化物，然后羧化，得到式(ⅱ)的酸。
式(ⅳ)化合物的甲?；稍诒绢I域專業(yè)技術人員已知的標準條件下進行，如在升高的溫度下使用磷酰氯和二甲基甲酰胺。式(ⅴ)醛的氧化可采用本領域專業(yè)技術人員已知的適宜條件進行，例如使用亞氯酸鈉和磷酸鈉在水/叔丁醇中在酸清除劑如2-甲基-2-丁烯的存在下進行。式(ⅳ)化合物的溴化可采用標準條件，如使用溴在適宜的溶劑，如甲醇中進行。式(ⅵ)化合物的羧化可方便地使用有機金屬催化劑，如鈀催化劑在有適宜堿的存在下在合適的溶劑中進行。
式(ⅳ)化合物可以是市售的已有描述的化合物或可采用本領域專業(yè)技術人員已知的標準條件制備。例如EP-A-0701907、EP-A-0116938、DE-A-4237417、藥物化學雜志(J.Med.Chem.)(1978)30 62、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1982)357和J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1949)3012、J.Chem.Soc.(1928)2393和J.Chem.Soc.(1964)4645中記載的方法。
式(ⅲ)胺是市售的已有描述的化合物或可采用本領域專業(yè)技術人員已知的標準條件制備。
式(ⅰ)化合物還可通過與其它式(ⅰ)化合物之間的相互轉化制備。例如其中R1包含醇功能基的化合物可通過還原其中R1包含羰基功能基的化合物來制備。
還例如，其中R1和/或R2包含肟的化合物可由其中R1和/或R2包含羰基的化合物制備。該轉化可采用本領域專業(yè)技術人員已知的標準條件進行。其中R1和/或R2包含羰基的式(ⅰ)化合物可利用本領域專業(yè)技術人員已知的標準條件(在適宜的溶劑中使用硼氫化鈉)還原為其中R1和/或R2包含醇基的化合物。其中R1和/或R2是烷基的化合物可采用本領域專業(yè)技術人員已知的標準條件(如在適宜堿的存在下在適宜的溶劑中使用水合肼)還原其中R1和/或R2是CO-烷基的化合物來制備。其它轉化可針對其中R1和/或R2包含羰基的式(ⅰ)化合物進行。這類轉化包括，但不限于還原胺化和烷基化。任何上述的轉化均可在合成結束時或針對一合適的中間體進行。其中Z是CS的式(ⅰ)化合物可由其中Z是CO的式(ⅰ)化合物采用本領域專業(yè)技術人員已知的標準條件，如使用Lawesson試劑進行。
顯然，當需要一種特定的式(ⅰ)立體異構體時，可通過常規(guī)的拆分技術，如高壓液相色譜法或使用適宜的純手性原料通過本文描述的合成方法獲得。
式(ⅰ)化合物或其適宜的可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物可以其自身形式給藥或作為含有可藥用載體的藥物組合物形式給藥。
因此，本發(fā)明提供含有式(ⅰ)化合物或其適宜的可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物，以及可藥用載體的藥物組合物。
活性化合物可配制為經(jīng)適宜途徑給藥的形式，優(yōu)選的途徑取決于需治療的疾病，優(yōu)選以單位劑量形式或以人類患者可以單次劑量形式自我施用的形式給藥。有利的是，組合物適于口服、直腸、局部、非胃腸給藥或通過呼吸道給藥?？蓪⒅苿┰O計為緩慢釋放活性成分的形式。
本文采用的術語非胃腸包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸注技術。除治療溫血動物，如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓等外，本發(fā)明的化合物對于人類的治療也有效。
本發(fā)明的組合物可以是片劑、膠囊、扁囊劑、小瓶、粉末、顆粒、錠劑、栓劑、可重新配制的粉末劑或液體制劑，如口服或無菌非胃腸溶液或懸浮液形式的。如果合適，也可以是局部制劑。
為了給藥的一致性，本發(fā)明的組合物優(yōu)選為單位劑量形式的。
供口服給藥的單位劑量形式可以是片劑和膠囊，可含有常規(guī)的賦形劑，例如粘合劑，如糖漿、金合歡膠、明膠、山梨醇、黃原膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，如微晶纖維素、乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘油；制片潤滑劑，如硬脂酸鎂；崩解劑，如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；或者可藥用的潤濕劑，如月桂基硫酸鈉。
固體的口服組合物可采用常規(guī)的混合、填充或壓片等方法制備。使用大量填充劑的重復混合操作有助于活性成分均勻分布在這些組合物中。
當然，這類操作是常規(guī)技術。片劑可按照制藥技術中熟知的常規(guī)方法進行包衣，尤其是用腸衣包封。
口服液體制劑可以是乳液、糖漿或酏劑形式的，或者呈使用前可用水或其它適宜的載體重新配制的干品形式。這類液體制劑可包含常規(guī)的添加劑，例如懸浮劑，如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠、氫化的可食用脂肪；乳化劑，如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或金合歡膠；非水載體(可包括可食用油)，如杏仁油、餾制可可油、油性酯(如甘油、丙二醇或乙醇的酯)；防腐劑，如對羥基苯甲酸的甲酯或丙酯或山梨酸；并且如果需要還含有常用的芳香劑或著色劑。
組合物還可以適于呼吸道給藥的形式存在，可作為鼻吸藥、氣霧劑或用于噴霧器的溶液形式，或供吸入的微粉形式單獨或與惰性載體，如乳糖混合存在。在這種情況下，活性化合物的粒徑適宜小于50微米，例如為0.1-50微米，優(yōu)選小于10微米，例如為1-10微米，1-5微米或2-5微米。如果合適，可包括少量其它抗哮喘藥和支氣管擴張劑，例如擬交感神經(jīng)的胺類，如異丙腎上腺素、新異丙腎上腺素、舒喘靈、苯腎上腺素和麻黃堿；皮質類固醇，如潑尼松龍和腎上腺興奮劑(如ACTH)。
對于非胃腸給藥，用化合物和無菌的載體制備液體單位劑量形式；根據(jù)所使用的濃度，可將化合物懸浮或溶于載體中。在溶液的制備中，可將化合物溶于注射用水，并在填充到適合的小瓶或安瓿和密封之前用過濾器過濾至無菌。
有益的是，可將局麻劑、防腐劑和緩沖劑溶于載體中。為提高穩(wěn)定性，可將填充到小瓶中的組合物進行冷凍并在真空下除去水份。以基本類似的方式制備非胃腸懸浮液，不同的是將化合物懸浮而不是溶于載體的，并且滅菌不能通過過濾完成?；衔锟稍趹腋∮跓o菌載體中之前通過與氧化乙烯接觸滅菌。組合物中包括表面活性劑或潤濕劑可有助于化合物的均勻分布。
根據(jù)給藥方法，組合物可含有0.1％-99％(重量)，優(yōu)選10-60％(重量)的活性物質。
式(ⅰ)化合物，或者如果合適其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物可與常規(guī)局部賦形劑結合作為局部制劑給藥。
局部制劑可呈現(xiàn)為軟膏、霜劑或洗劑、浸潤敷料、凝膠、膠棒、噴霧劑或氣霧劑形式，軟膏和霜劑中可含有適宜的常規(guī)添加劑，如防腐劑、有助于藥物滲透的溶劑和潤膚劑。這些制劑可含有相容性的常規(guī)載體，如霜劑或軟膏基質，洗劑可含有乙醇或油醇。
可用于本發(fā)明式(ⅰ)化合物或適當時其可藥用鹽的適宜霜劑、洗劑、凝膠、膠棒、軟膏、噴霧劑或氣霧劑是如標準教科書(例如Leonard HillBooks出版的Harry’s Cosmeticology、Remington’s PharmaceuticalSciences以及英國和美國藥典)描述的本領域熟知的常規(guī)制劑。
式(ⅰ)化合物，或者如果合適其可藥用鹽將占制劑重量的0.5-20％，有利地是占約1-10％，例如2-5％。
用于本發(fā)明治療方法的化合物的劑量一般依疾病的嚴重程度、患者體重和化合物的相對效力而變化。但一般的指導性的適宜單位劑量為0.1-1000mg，如0.5-200,0.5-100或0.5-10mg，例如0.5、1、2、3、4或5mg；這種單位劑量每日可服用不只一次，例如2、3、4、5或6次但優(yōu)選每日1或2次，這樣對于體重為70kg的成人來說，其日總劑量在約0.1-1000mg，在約0.001-20mg/kg/日，如0.007-3、0.007-1.4、0.007-0.14或0.01-0.5mg/kg/日，例如0.01、0.02、0.04、0.05、0.06、0.08、0.1或0.2mg/kg/日，并且這類治療可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。
本文中采用的術語“可藥用”包括適于人和動物使用的物質。
下列實施例將說明本發(fā)明。中間體1 2-氨基-3-硝基茴香醚在室溫下，將四丁基碘化銨(0.4g)、氫氧化鈉(4.0g)的水(40ml)溶液和碘甲烷(3.4ml)加到溶于四氫呋喃(80ml)中的2-氨基-3-硝基苯酚(4.0g)中。將該混合物攪拌過夜，然后真空濃縮。傾入水(200ml)中后，用乙酸乙酯萃取(2×200ml)，然用碳酸氫鈉水溶液(100ml)和飽和鹽水(100ml)洗滌。溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到黑色固體的標題化合物(4.4g)。TLC Rf0.7(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體2 2,3-二氨基茴香醚在室溫、氫氣氛下，將2-氨基-3-硝基茴香醚(4.3g)在乙酸乙酯(200ml)中用10％鈀碳氫化。一旦反應完成，將反應混合物濾過硅藻土，將濾液真空蒸發(fā)，得到棕色固體狀的標題化合物(3.60g)。TLC Rf0.65(乙酸乙酯)中間體3 5-甲氧基喹喔啉將乙二醛亞硫酸氫鈉水合物(10.0g)的水(80ml)溶液溫熱到60℃，然后加入2,3-二氨基茴香醚(3.40g)的乙醇(40ml)溶液。將該攪拌的混合物于80℃加熱1小時后，加入濃鹽酸(6滴)。繼續(xù)加熱1小時。使其冷卻過夜，真空濃縮并傾入碳酸鉀水溶液(40ml)。乙酸乙酯萃取液(3×100ml)用水(100ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到黃色固體狀的標題化合物(3.07g)。TLC Rf0.40(乙酸乙酯)中間體4 8-甲氧基喹喔啉-5-羧酸在-20℃和惰性氣氛下，用15分鐘將溴(0.76ml)的甲醇(10ml)溶液加到5-甲氧基喹喔啉(2.3g)在甲醇(50ml)中的溶液中。將反應混合物攪拌4小時后，在-20℃貯存過夜。傾入偏亞硫酸氫鈉的水溶液(100ml)中，用碳酸氫鈉堿化并用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。將這些萃取液用水(100ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到棕色固體(2.45g)。經(jīng)柱層析用50％乙酸乙酯的己烷液作為洗脫劑純化，得到灰白色的固體(0.46g)(5-溴和5,6-二溴化產(chǎn)物的混合物)。將該固體、三苯膦(0.5g)、二(三苯膦)氯化鈀(Ⅱ)(1.0g)和三乙胺(6ml)溶于四氫呋喃(200ml)，在一氧化碳氣氛下于1380kPa(200psi)下在帕爾瓶中加熱到80℃。6天后，使混合物冷卻到室溫并真空濃縮。用1M氫氧化鈉堿化到pH14，用乙酸乙酯萃取(2×200ml)。這些萃取液用1M氫氧化鈉溶液進行反萃取(2×100ml)，用冰醋酸將合并的水相酸化到pH5。該酸性水相的乙酸乙酯萃取液(2×200ml)用水(100ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌，然經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾，真空蒸發(fā)，得到固體的標題化合物(0.19g)。TLC Rf0.20(乙酸乙酯)中間體5 4-甲氧基-2-三氟甲基苯并咪唑將2,3-二氨基茴香醚(1.0g)在三氟乙酸(15ml)中回流5小時，然后在室溫攪拌過夜。真空除去過量的三氟乙酸，將殘余物分配到乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)中。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)和水(50ml)洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥并真空除去溶劑，得到棕色殘留物。用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫經(jīng)柱層析純化，得到黃色固體狀的標題化合物(1.4g)。TLC Rf0.64(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體6 2-(1-羥乙基)-4-甲氧基苯并咪唑將2,3-二氨基茴香醚(5.88g)和乳酸(5.6ml)合并，用濃鹽酸(45ml)處理并于100℃加熱18小時。將反應冷卻到0℃，用氫氧化銨溶液中和，乙酸乙酯萃取(3×45ml)。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，對濾液真空蒸發(fā)，殘余物用乙酸乙酯洗脫經(jīng)快速硅膠層析純化，得到紅棕色固體狀的目的化合物(4.91g)。TLC Rf0.125(乙酸乙酯)中間體7 2-乙?；?4-甲氧基苯并咪唑將2-(1-羥乙基)-4-甲氧基苯并咪唑(2.18g)的乙酸(8.5ml)溶液于100℃加熱并用三氧化鉻(0.85g)的水(3ml)溶液處理。10分鐘后，將反應物傾入水(110ml)中，濾過硅藻土濾墊除去沉淀，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物(3×100ml)。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到淺棕色固體的目的化合物(1.4g)。TLC Rf0.6(乙酸乙酯)中間體8 7-甲氧基-3-甲基-2-三氟甲基苯并咪唑在氮氣氛下，往4-甲氧基-2-三氟甲基苯并咪唑(1.4g)的四氫呋喃(40ml)溶液中加入氫化鈉(0.32g；60％油分散體)。該混合物在室溫攪拌20分鐘后，加入碘甲烷(1.35g)。繼續(xù)攪拌過夜。加入水(10ml)使該反應停止并真空除去溶劑。加入乙酸乙酯(50ml)，有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)、水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后真空除去溶劑，得到油狀標題化合物(1.6g)，該化合物放置后固化。TLC Rf0.75(50％乙酸乙酯的己烷溶液)采用類似方法制備了下列化合物。中間體9 2-乙?；?7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑由2-乙?；?7-甲氧基苯并咪唑(0.5g)制備。用50％乙酸乙酯己烷溶液洗脫經(jīng)快速硅膠層析純化，得到白色固體的標題化合物(0.24g)。TLC Rf0.38(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體10 7-甲氧基-3-丙基-2-三氟甲基苯并咪唑由4-甲氧基-2-三氟甲基苯并咪唑(2.4g)和溴丙烷(3.02ml)制備。用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫經(jīng)快速硅膠層析純化，得到白色固體的標題化合物(2.03g)。TLC Rf0.4(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體11 4-溴-7-甲氧基-3-甲基-2-三氟甲基苯并咪唑在氮氣氛下，往7-甲氧基-3-甲基-2-三氟甲基苯并咪唑(1.4g)的氯仿(50ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(1.2g)。將該混合物攪拌20分鐘后，加入5％偏亞硫酸氫鈉溶液(50ml)使反應停止，過濾有機層。用水(50ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并真空除去溶劑，得到橙色的油。用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫經(jīng)快速層析純化，得到橙色固體狀的標題化合物(1.73g)。TLC Rf0.79(50％乙酸乙酯的己烷溶液)采用類似方法制備了下列化合物。中間體12 2-乙?；?4-溴-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑由2-乙?；?7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑(0.24g)制備。用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫經(jīng)快速硅膠層析純化，得到白色固體的目的化合物(0.23g)。TLC Rf0.5(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體13 4-溴-7-甲氧基-3-丙基-2-三氟甲基苯并咪唑由7-甲氧基-3-丙基-2-三氟甲基苯并咪唑(2.03g)制備。用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫經(jīng)快速硅膠層析純化，得到白色固體的標題化合物(0.69g)。TLC Rf0.4(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體14 7-甲氧基-3-甲基-2-三氟甲基苯并咪唑-4-羧酸將4-溴-7-甲氧基-3-甲基-2-三氟甲基苯并咪唑(1.7g)、二(三苯膦)氯化鈀(Ⅱ)(0.26g)、三苯膦(0.48g)和三乙胺(7.7ml)在四氫呋喃(30ml)和水(10ml)中的混合物在帕爾瓶中在一氧化碳氣氛下于1240kPa(180psi)壓力下加熱至80℃。3天后，使該混合物冷卻到室溫并真空濃縮。用1M氫氧化鈉溶液堿化到pH14，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。水相用冰醋酸酸化到pH5。濾出所得沉淀，用水洗滌，得到白色固體狀的標題化合物(0.81g)。TLC Rf0.37(50％乙酸乙酯的己烷溶液)采用類似方法制備了下列化合物。中間體15 2-乙?；?7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-羧酸由2-乙?；?4-溴-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑制備。用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫經(jīng)快速硅膠層析純化，得到白色固體的標題化合物(1.38g)。TLC Rf0.75(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體16 7-甲氧基-3-丙基-2-三氟甲基苯并咪唑-4-羧酸由4-溴-7-甲氧基-3-丙基-2-三氟甲基苯并咪唑(0.69g)制備。用叔丁基甲基醚研制，得到白色固體的標題化合物(0.29g)。TLC Rf0.4(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體17 4-溴-7-甲氧基-2-三氟甲基苯并咪唑將7-甲氧基-2-三氟甲基苯并咪唑(5.0g)的氯仿(100ml)溶液冷卻到0℃，加入N-溴代琥珀酰亞胺(4.5g)。將該混合物攪拌2小時。然后用5％偏亞硫酸氫鈉(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫經(jīng)快速層析純化，得到白色固體狀的標題化合物(1.0g)。TLC Rf0.29(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體18 4-溴-7-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-2-三氟甲基苯并咪唑將氫化鈉(0.16g；60％油分散體)加到4-溴-7-甲氧基-2-三氟甲基苯并咪唑(1.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。該混合物在室溫攪拌10分鐘后，加入4-甲氧基芐基氯(0.56ml)和催化量的四丁基碘化銨。該反應物于90℃加熱6小時后，傾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機相用水(100ml)和鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，和用33％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫經(jīng)快速層析純化，得到白色固體狀的標題化合物(0.52g)。TLC Rf0.31(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體19 7-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-2-三氟甲基苯并咪唑-4-羧酸將4-溴-7-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-2-三氟甲基苯并咪唑(520mg)、二(三苯膦)氯化鈀(Ⅱ)(90mg)、三苯膦(110mg)和三乙胺(1.8ml)在四氫呋喃(50ml)和水(15ml)中的混合物在帕爾瓶中在一氧化碳氣氛下于1240kPa(180psi)壓力下于80℃加熱。5天后，使該混合物冷卻到室溫并真空濃縮。用1M氫氧化鈉溶液堿化，乙酸乙酯萃取(2×50ml)。水相用冰醋酸調至pH6，用乙酸乙酯萃取(2×75ml)。合并的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)，得到乳狀固體的標題化合物(310mg)。TLC Rf0.12(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體20 2-乙基-4-羥基苯并噁唑將2-氨基間苯二酚鹽酸鹽(5.0g)和原丙酸三乙酯(13.7ml)的混合物于150℃加熱2小時后，傾入水(140ml)和乙醇(35ml)的混合液中。將該混合物在室溫劇烈攪拌30分鐘。濾出所得沉淀并干燥，得到米色固體的標題化合物(4.11g)。TLC Rf0.40(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體21 4-羥基苯并噁唑將2-氨基間苯二酚鹽酸鹽(2g)和原甲酸三乙酯(4.5ml)在氮氣氛中加熱回流3小時。冷卻到室溫后，將該反應混合物傾入水(70ml)和乙醇(20ml)的混合液中。將該混合物劇烈攪拌30分鐘，然后在室溫放置過夜。過濾收集形成的米色沉淀并經(jīng)與甲苯共沸干燥，得到米色固體的標題化合物(1.2g)。中間體22 2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑在室溫下，將2-乙基-4-羥基苯并噁唑(4.17g)溶于四氫呋喃(73ml)。加入四丁基碘化銨(0.4g)后，然后加入氫氧化鈉(3.89g)的水(40ml)溶液。將該混合物攪拌10分鐘后，加入碘甲烷(3.13ml)。然后繼續(xù)攪拌過夜。該粗品混合物于硅膠上蒸發(fā)，用25％，然后用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫經(jīng)快速層析純化，得到草本色液體的標題化合物(3.05g)。TLC Rf0.50(50％乙酸乙酯的己烷溶液)采用類似方法制備了下列化合物。中間體23 4-甲氧基苯并噁唑由4-羥基苯并噁唑制備，得到棕色的該標題化合物(90mg)。TLC Rf0.41(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體24 2-(1-羥乙基)-4-甲氧基苯并噁唑將4-甲氧基苯并噁唑(6.0g)溶于四氫呋喃(225ml)并在氮氣氛下冷卻到-78℃。加入正丁基鋰(26.5ml 1.6M己烷溶液)，該混合物在-78℃攪拌30分鐘后，加入溴化鎂的乙醚化物(11.5g)。所得非均相混合物于-45℃攪拌15分鐘，然后冷卻到-78℃。用預冷的注射器加入乙醛溶液(2.3ml)。該混合物于-78℃攪拌3小時，然后溫熱到室溫并攪拌過夜。用碳酸氫鈉水溶液(50ml，逐漸加入)使反應停止，真空蒸發(fā)四氫呋喃。殘余物用二氯甲烷萃取(3×150ml)。合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，并用30％-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫經(jīng)快速層析純化，得到棕色固體狀的標題化合物(6.25g)。TLC Rf0.14(30％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體25 2-乙酰基-4-甲氧基苯并噁唑在氮氣氛下，將草酰氯(0.25ml)的二氯甲烷(6.5ml)溶液冷卻到-55℃。滴加二甲亞砜(0.44ml)的二氯甲烷(1.3ml)溶液，該混合物在-55℃下攪拌5分鐘后，加入2-(1-羥乙基)-4-甲氧基苯并噁唑(0.5g)的二氯甲烷(2.5ml)溶液。繼續(xù)在-55℃攪拌15分鐘，然后加入三乙胺(1.8ml)。該混合物在-55℃攪拌5分鐘后，使之溫熱到室溫。傾入水(25ml)中分層。水相用二氯甲烷(20ml)萃取。合并的有機相用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)并用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫經(jīng)快速層析純化，得到白色固體狀的標題化合物(350mg)。TLC Rf0.45(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體26 4-甲氧基-2-(2-甲基-[1,3]-二氧戊環(huán)-2-基)苯并噁唑將2-乙?；?4-甲氧基苯并噁唑(200mg)、對甲苯磺酸(239mg)、乙二醇(0.29ml)和甲苯(10ml)在Dean-Stark條件下回流2小時。冷卻到室溫后，蒸發(fā)甲苯，將殘余物分配到水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)中。水相用乙酸乙酯萃取(20ml)。合并的有機相用水(40ml)、碳酸氫鈉水溶液(2×40ml)和水(40ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)和用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫快速層析純化，得到白色固體狀的標題化合物(129mg)。TLC Rf0.32(30％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體27 7-溴-2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑在氮氣氛下，將2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑(2.81g)溶于甲醇(80ml)并將該溶液冷卻到-78℃。滴加溴液(0.73ml)。使該混合物逐漸溫熱到室溫并攪拌3.5小時。真空蒸發(fā)甲醇，殘余物分配到乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液中。合并的有機層用5％偏亞硫酸氫鈉水溶液洗滌，在硅膠上蒸發(fā)，用25％-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫經(jīng)快速層析純化，得到淺黃色液體狀的標題化合物和2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑的混合物(2.28g)。TLC Rf0.50(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體28 2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-羧酸將7-溴-2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑(0.7g)、三苯膦(0.273)、二(三苯膦)氯化鈀(0.125g)和三乙胺(3.9ml)在四氫呋喃(19ml)和水(6.2ml)中的混合物在帕爾瓶中在一氧化碳氣氛下于140psi下在80℃加熱3天。然后使該混合物冷卻到室溫并真空濃縮。用1M氫氧化鈉溶液堿化到pH14，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。水相用冰醋酸酸化到pH5，用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取液用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)，得到米色的標題化合物(0.40g)。TLC Rf0.30(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體29 7-溴-4-甲氧基-2-(2-甲基-[1,3]-二氧戊環(huán)-2-基)苯并噁唑將4-甲氧基-2-(2-甲基-[1,3]-二氧戊環(huán)-2-基)苯并噁唑(129mg)、N-溴代琥珀酰亞胺(107mmg)和乙腈(5ml)混合并在室溫在氮氣氛下攪拌4小時。將該化合物分配到水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)中。水相用乙酸乙酯萃取(20ml)。合并的有機相用水洗滌(2×50ml)，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫經(jīng)快速層析純化，得到白色固體狀的標題化合物(95mg)。TLC Rf0.41(30％乙酸乙酯的己烷溶液)
采用類似方法制備了下列化合物。中間體30 7-溴-4-甲氧基苯并噁唑由4-甲氧基苯并噁唑制備，得到標題化合物(635mg)。TLC Rf0.51(30％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體31 4-甲氧基-2-(2-甲基-[1,3]-二氧戊環(huán)-2-基)苯并噁唑-7-羧酸將7-溴-4-甲氧基-2-(2-甲基-[1,3]-二氧戊環(huán)-2-基)苯并噁唑(480mg)、乙酸鈀(34mg)、1,3-二(二苯基膦基)丙烷(126mg)、三乙胺(0.21ml)、水(15ml)和四氫呋喃(30ml)混合并在帕爾瓶中在1035kPa(150psi)的一氧化碳壓力下于90℃加熱3天。冷卻到室溫后，真空蒸發(fā)四氫呋喃。殘余物分配到乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)中。水層用乙酸乙酯萃取(50ml)。合并的有機萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，用乙酸乙酯洗脫經(jīng)快速層析純化，得到白色固體狀的標題化合物(190mg)。TLC Rf0.51(乙酸乙酯)中間體32 4-甲氧基苯并噁唑-7-羧酸將7-溴-4-甲氧基苯并噁唑(630mg)、三乙胺(3.85ml)、三苯膦(290mg)、二(三苯基膦)氯化鈀(88mg)、水(20ml)和四氫呋喃(40ml)混合并在帕爾瓶中在1035kPa(150psi)的一氧化碳壓力下于90℃加熱3天。冷卻到室溫后，真空蒸發(fā)四氫呋喃。殘余物分配到乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)中。水相用乙酸酸化到pH4，分層。水相用乙酸乙酯萃取(2×30ml)，然后用二氯甲烷萃取(2×30ml)。合并的有機萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，用乙酸乙酯洗脫經(jīng)快速層析并用乙醚研制純化，得到白色固體狀的標題化合物(125mg)。放置后，過濾出水層中的白色固體沉淀，于45℃真空干燥1小時，得到另一部分標題化合物(49mg)。TLC Rf0.50(乙酸乙酯)實施例1 8-甲氧基喹喔啉-5-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺在氮氣氛下，將溶于二氯甲烷(16ml)的8-甲氧基喹喔啉-5-羧酸(0.19g)用草酰氯(0.3ml)處理，然后加入2滴N,N-二甲基甲酰胺并在室溫攪拌過夜。將該反應混合物真空蒸發(fā)并與無水甲苯(2×15ml))共沸，得到棕色固體的酰氯二鹽酸鹽(0.3g)。將該固體的無水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液于60℃下加到已在室溫攪拌了1小時的4-氨基-3,5-二氯吡啶(0.16g)、氫化鈉(0.15g；60％油分散體)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中。2小時后，使該混合物冷卻過夜并真空蒸發(fā)。將殘余物用熱乙酸乙酯濾過硅藻土濾墊，將濾液蒸發(fā)，得到另一種殘余物。該殘余物用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫經(jīng)柱層析純化，得到灰白色固體的標題化合物(0.09g)。TLC Rf0.65(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)熔點205-208℃采用類似方法制備了下列化合物。實施例2 2-乙?；?7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-[N-(吡啶-4-基)]甲酰胺由2-乙酰基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-羧酸(0.50g)和4-氨基吡啶(0.18g)制備。經(jīng)快速硅膠層析，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫純化，得到灰白色固體狀的標題化合物(0.10g)。TLC Rf0.31(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)熔點274-275℃實施例3 7-甲氧基-3-甲基-2-三氟甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺在氮氣氛下，將溶于二氯甲烷(20ml)的7-甲氧基-3-甲基-2-三氟甲基苯并咪唑-4-羧酸(0.40g)用草酰氯(0.25ml)處理，然后加入2滴N,N-二甲基甲酰胺并在室溫攪拌過夜。將該反應混合物真空蒸發(fā)得到棕色固體的酰氯鹽酸鹽。將該固體在無水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液在室溫下加到已在室溫攪拌了1小時的4-氨基-3,5-二氯吡啶(0.29g)、氫化鈉(0.30g；60％油分散體)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中。2小時后，使該混合物冷卻過夜并真空蒸發(fā)。該殘余物用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫經(jīng)柱層析純化，得到白色固體的標題化合物(0.16g)。TLC Rf0.34(50％乙酸乙酯的己烷溶液)熔點228-229℃采用類似方法制備了下列化合物。實施例4 7-甲氧基-3-丙基-2-三氟甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺由7-甲氧基-3-丙基-2-三氟甲基苯并咪唑-4-羧酸(0.28g)和4-氨基-3,5-二氯吡啶(0.18g)制備。經(jīng)快速硅膠層析，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫純化，得到白色固體狀的標題化合物(0.006g)。TLC Rf0.21(40％乙酸乙酯的己烷溶液)熔點246-247℃實施例5 2-乙酰基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺由2-乙?；?7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-羧酸(1.38g)制備。經(jīng)快速層析，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫純化，得到米色固體狀的標題化合物(0.75g)。TLC Rf0.5(10％甲醇的二氯甲烷溶液)熔點290-291℃實施例6 2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(4-吡啶基)]甲酰胺在室溫和氮氣氛下，將草酰氯(0.32ml)加到2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-甲酸(0.40g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。攪拌10分鐘后，加入2滴無水N,N-二甲基甲酰胺。繼續(xù)攪拌過夜，得到黃色溶液，將其真空蒸發(fā)至干。殘余物溶于二氯甲烷(20ml)。加入三乙胺(0.53ml)，然后加入4-氨基吡啶(0.20g)，將該混合物在室溫攪拌過夜。在硅膠上蒸發(fā)，用二氯甲烷洗脫，然后用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫經(jīng)快速層析純化，得到褐色固體狀的標題混合物(0.08g)。TLC Rf0.45(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)熔點140-142℃實施例7 2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺將2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-甲酸(1.24g)、4-二甲氨基吡啶(催化量的)、4-硝基苯酚(1.17g)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.6g)在二氯甲烷(60ml)中在室溫攪拌48小時。該混合物在硅膠上蒸發(fā)并進行層析，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-甲酸4-硝基苯基酯。在室溫和氮氣氛下，將4-氨基-3,5-二氯吡啶(0.57g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)。加入氫化鈉(0.20g；60％分散體)，該混合物攪拌5小時后，加入4-硝基苯酯(1.2g)并再攪拌18小時。該反應混合物在硅膠上蒸發(fā)并經(jīng)快速層析用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫純化，得到白色固體狀的標題化合物(0.44g)。TLC Rf0.20(50％乙酸乙酯的己烷溶液)觀察到質譜(CI)[M+H]+實施例8 2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基-N-氧化物)]甲酰胺將2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(0.05g)的氯仿(10ml)溶液用36-40％過乙酸的乙酸溶液(0.03ml)處理并在室溫攪拌14天。將該反應混合物分配到二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中。分離有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫經(jīng)快速硅膠層析純化，得到白色固體狀的目的化合物(0.018g)。TLC Rf0.38(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)熔點201-203℃實施例9 4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺將4-甲氧基苯并噁唑-7-羧酸(0.16g)、二甲氨基吡啶(催化量的)、4-硝基苯酚(0.17g)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.17g)的二氯甲烷(30ml)中的混合物在室溫和氮氣氛下攪拌過夜。該混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋并用水洗滌(2×50ml)。合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)，得到4-甲氧基苯并噁唑-7-甲酸4-硝基苯基酯。在室溫和氮氣氛下，將4-氨基-3,5-二氯吡啶(0.15g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)。加入氫化鈉(40mg；60％油分散體)，將該混合物攪拌1小時后，加入4-硝基苯酯(0.26g)的N, N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液。攪拌60小時后，真空蒸發(fā)N,N-二甲基甲酰胺，殘余物分配到乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)中。合并的有機相用水洗滌(2×40ml)，經(jīng)硫酸鎂干燥，在硅膠上蒸發(fā)并經(jīng)快速層析用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫純化，得到白色固體狀的標題化合物(51mg)。TLC Rf0.19(50％乙酸乙酯的己烷溶液)熔點193-194.5℃采用類似方法制備了下列化合物。實施例10 7-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-2-三氟甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺由7-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-2-三氟甲基苯并咪唑-4-羧酸制備，得到白色固體狀的標題化合物(140mg)。TLC Rf0.35(50％乙酸乙酯的己烷溶液)熔點184.5-186℃實施例11 2-(2-甲基-[1,3]-二氧戊環(huán)-2-基)-4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酸酯由2-(2-甲基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基)-4-甲氧基苯并噁唑-7-羧酸制備，得到白色固體狀的標題化合物(58mg)。TLC Rf0.61(乙酸乙酯)熔點155-157℃實施例12 N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-7-甲氧基-2-三氟甲基苯并咪唑-4-甲酰胺在室溫下，將7-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-2-三氟甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(50mg)在三氟乙酸(3ml)中攪拌2小時。真空除去過量的三氟乙酸，殘余物分配到乙酸乙酯(25ml)和碳酸氫鈉水溶液(25ml)中。水相用乙酸乙酯(25ml)萃取。合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)，得到固體，用乙醚研制，得到乳狀固體的標題化合物(19mg)。TLC Rf0.30(50％乙酸乙酯的己烷溶液)熔點300-301℃實施例13 2-(1-羥基亞氨基)乙基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶基)]甲酰胺將2-乙?；?7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺(0.60g)、羥胺鹽酸鹽(1.05g)和吡啶(1.22ml)在甲苯(40ml)中在Dean-Stark條件下加熱回流21小時。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用水研制并過濾。真空干燥沉淀，得到米色固體狀的標題化合物(0.57g)。熔點272-273℃觀測到質譜[M+H]+實施例14 3-甲基-2-(1-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)亞氨基乙基)-7-甲氧基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺在室溫和氮氣氛下，將氫化鈉(60％,43mg)加到2-(1-羥基亞氨基)乙基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶基)]甲酰胺(200mg)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。1小時后，加入4-氯甲基-2-甲基噻唑(217mg)和二甲基甲酰胺(5ml)并在室溫繼續(xù)攪拌18小時。加入水(25ml)使該反應停止，用乙酸乙酯萃取(3×25ml)。合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在硅膠上蒸發(fā)。用乙酸乙酯洗脫經(jīng)快速層析純化，得到白色固體狀的標題化合物(28mg)。熔點220-221℃觀測到質譜[M+H]+采用類似方法制備了下列化合物。實施例15 3-甲基-2-[1-(3-二甲氨基丙氧基)亞氨基乙基]-7-甲氧基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺用2-(1-羥基亞氨基)乙基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶基)]甲酰胺(330mg)和N,N-二甲基氨基丙基氯鹽酸鹽(383mg)制備。經(jīng)類似層析用20％甲醇的二氯甲烷洗脫經(jīng)快速層析純化，得到灰白色固體狀的標題化合物(96mg)。TLC Rf0.25(20％甲醇的二氯甲烷溶液)熔點186-187℃分析方法用于證實本發(fā)明式(ⅰ)化合物的磷酸二酯酶Ⅳ抑制活性的分析方法是Schilling等在《分析生物化學》(Ahal. Biochem.)216:154(1994),Thompson和Strada在Adv.Cycl.Nucl.Res.8:119(1979)以及Gristwood和Owen在《英國藥理學雜志》(Br.J.Pharmacol.)87:91p(1986)中公開的標準分析方法。
與在那些分析中據(jù)信可用于治療磷酸二酯酶Ⅳ相關的疾病的那些物質相同水平的式(ⅰ)化合物表現(xiàn)出活性。
如下測定式(ⅰ)化合物抑制人的單核細胞中TNF生產(chǎn)的能力。采用標準方法從新鮮采集的血液中制備外周血單核細胞。將細胞平鋪在有或沒有抑制劑存在下的RPMI11640+1％胎牛血清中。加入LPS(100ng/ml)并將培養(yǎng)物在95％空氣/5％二氧化碳氣氛中于37℃保溫22小時。用市售試劑盒通過ELISA測試上清液中的TNFα。
采用Hellewell等，《英國藥理學雜志》(Br.J.Pharmacol.)111:811(1994)和《英國藥理學雜志》(Br.J.Pharmacol.)110:416(1993)描述的方法在嗜曙紅細胞增多性皮膚模型中測定體內活性。用Kallos和Kallos,Int.Archs.Allergy Appl.Immunol.73:77(1984)和Sanjar等，《英國藥理學雜志》(Br.J.Pharmacol.)99:679(1990)描述的方法測定在肺模型中的活性。
另一種Broadley等在《肺藥理學》(Pulmonary Pharmacol.)7:311(1994)，《免疫學方法雜志》(J.Imminological Methods)190:51(1996)和《英國藥理學雜志》(Br.J.Pharmacol.)116:2351(1995)描述的肺模型，它可測定對早期和晚期哮喘反應的抑制作用，還可測定對呼吸道過度反應性的抑制作用。在該模型中，本發(fā)明的化合物也表現(xiàn)出了活性。
權利要求
1.通式(ⅰ)的化合物及其可藥用鹽
其中(1)X是N并且(a)Z是=CR1-CR2=以及Y是N,(b)Z=CR1-以及Y是O、S或NR4，或者(c)Z是=CR1-N=以及Y是CR2，或者(2)X是NR4，Z是-CR1=以及Y是N；Q是O或S；R1和R2相同或不同，各自是COR6、C(=NOR6)R13、烷基-C(=NOR6)R13、NR8R9、CON(R6)2、鹵素、CF3、CN、CO2H、CO2R10、R6、CO-het，其中het是通過環(huán)上N原子相連的雜環(huán)(如嗎啉或哌啶)并可任意地被一個或多個R14取代，或者
R3是OH、硫烷基，或者C1-6烷氧基或環(huán)烷氧基，它們各自可任意地被一個或多個鹵原子取代；R4是H或烷基；R5是芳基或雜芳基，它們各自可任意地被一個或多個選自下述的取代基取代鹵素、任意被鹵素取代的烷基、羥基、任意被鹵素取代的烷氧基、CO2H、CO2R10、CONR11R12、COR10、SO2R10、SO2NR11R12、NR8R9和CN；R6各自獨立地是H或選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基的基團，這些基團可在任何位置被R7取代；R7是烷基、羥基、OR10、NR8R9、CN、CO2H、CO2R10、CONR11R12或COR10；R8是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；螂s環(huán)磺?；籖9是H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基；或者NR8R9是任意被R14取代的雜環(huán)(如嗎啉或哌啶)；R10是烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基；R11和R12相同或不同，各自是H或R10；R13是任意被一個或多個R7取代的R10；R14是烷基、芳烷基或雜芳烷基；并且R15是烷基，V是O或S，以及n是2-4。
2.權利要求1的化合物，其中R3是甲氧基。
3.權利要求1或2的化合物，其中R4是H。
4.前述任一權利要求的化合物，其中R5是任意被取代的4-吡啶基或任意被取代的4-吡啶基-N-氧化物。
5.前述任一權利要求的化合物，其中X是N。
6.前述任一權利要求的化合物，其中R1和R2獨立地是COR6、C(=NOR6)R13、CF3、CN、R6或所述的環(huán)形基團。
7.前述任一權利要求的化合物，其中R1和R2相同或不同，各自是COR6、C(=NOR6)R13、烷基-C(=NOR6)R13、NR8R9、CON(R13)2、鹵素、CF3、CN、CO2H、CO2R10或R6；R3是OH、硫烷基，或者任意被取代的烷氧基；R5是芳基或雜芳基，它們各自可任意地被一個或多個選自下述的取代基取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、CO2H、CO2R10、CONR11R12、COR10、SO2R10、SO2NR11R12、NR8R9和CN；R7不是烷基；并且R8和R9彼此獨立。
8.權利要求7的化合物，其中Q是O；R1和R2相同或不同，各自是COR13、C(=NOR10)R13、CN、CO2H、CO2R10、CONR11R12或R6；R3是可任意地被一個或多個鹵原子取代的C1-6烷氧基；R6是H或選自烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基的基團，這些基團可在任意位置被R7取代；R10是烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基；并且R11和R12相同或不同，各自是H或R10。
9.權利要求1的化合物，它是8-甲氧基喹喔啉-5-[N-(2,6-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺。
10.權利要求1的化合物，其選自2-三氟甲基-3-甲基-7-甲氧基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺；2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(4-吡啶基)]甲酰胺；和2-乙基-7-甲氧基苯并噁唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺。
11.權利要求1的化合物，其選自2-乙?；?7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-[N-(吡啶-4-基)]甲酰胺，7-甲氧基-3-丙基-2-三氟甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，2-乙?；?7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，2-乙基-4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，2-乙基-7-甲氧基苯并噁唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基-N-氧化物)]甲酰胺4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，7-甲氧基-3-(4-甲氧基芐基)-2-三氟甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，2-(2-甲基-[1,3]-二氧戊環(huán)-2-基)-4-甲氧基苯并噁唑-7-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酸酯，N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-7-甲氧基-2-三氟甲基苯并咪唑-4-甲酰胺，2-(1-羥基亞氨基)乙基-7-甲氧基-3-甲基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶基)]甲酰胺，3-甲基-2-(1-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)亞氨基乙基)-7-甲氧基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺，和3-甲基-2-[1-(3-二甲氨基丙氧基)亞氨基乙基]-7-甲氧基苯并咪唑-4-[N-(3,5-二氯吡啶-4-基)]甲酰胺。
12.前述任一權利要求的化合物，它是對映異構體形式的。
13.治療用的藥物組合物，其含有前述任一權利要求的化合物和可藥用載體或賦形劑。
14.權利要求1-12任一項的化合物用于制備用于治療可通過抑制磷酸二酯酶Ⅳ或腫瘤壞死因子得到調節(jié)的疾病，或者與磷酸二酯酶Ⅳ的功能、嗜曙紅細胞的累積或嗜曙紅細胞的功能有關的疾病的藥物的用途。
15.權利要求14的用途，其中的疾病是炎性疾病或自身免疫性疾病。
16.權利要求14的用途，其中的疾病選自哮喘、慢性支氣管炎、慢性肺部炎癥、慢性阻塞性呼吸道疾病、變應性皮炎、變態(tài)反應性鼻炎、牛皮癬、關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎、關節(jié)炎癥、潰瘍性結腸炎、節(jié)段性回腸炎、變應性濕疹、中風、骨吸收性疾病、多發(fā)性硬化癥和炎性腸疾病。
17.權利要求14的用途，其中的疾病選自蕁麻疹、變態(tài)反應性結膜炎、青春期結膜炎、眼部炎癥、眼部變態(tài)反應、嗜酸性肉芽腫、痛風性關節(jié)炎和其它關節(jié)炎適應癥，成年人呼吸窘迫綜合癥、糖尿病、角化病、腦衰老、多發(fā)性梗塞性癡呆、老年性癡呆、與帕金森氏病有關的記憶損傷、抑郁、心搏停止、間歇性跛行、類風濕脊椎炎、骨關節(jié)炎、膿毒癥、膿毒性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性菌膿毒癥、中毒性休克綜合癥、腦瘧疾、矽肺、肺肉樣瘤病、再灌注損傷、移植物對受體的反應、同種移植物排斥反應、與感染有關的發(fā)熱或肌痛、瘧疾、HIV、AIDS、ARC、惡病質、瘢痕瘤形成、癡樣組織形成、發(fā)熱(pyresis)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Ⅰ型糖尿病、別赫捷列夫氏病、變態(tài)反應性紫癜性腎炎、慢性腎小球性腎炎、白血病、遲發(fā)性運動障礙、酵母或真菌感染、需胃保護的適應癥和與刺激和疼痛有關的神經(jīng)原的炎性疾病。
18.權利要求14的用途，其中的疾病是哮喘。
19.權利要求14的用途，其中的疾病是慢性阻塞性呼吸道疾病、慢性支氣管炎或慢性肺部炎性疾病。
全文摘要
通過抑制腫瘤壞死因子或磷酸二酯酶具有治療活性的式(i)化合物,其中(1)X是N并且(a)Z是=CR
文檔編號A61K31/535GK1237168SQ97199650
公開日1999年12月1日 申請日期1997年11月17日 優(yōu)先權日1996年11月15日
發(fā)明者H·J·戴克, J·G·蒙塔那 申請人:達爾文發(fā)現(xiàn)有限公司